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目的 系统评价羟氯喹（HCQ）用于产科抗磷脂综合征（OAPS）的疗效及安全性。
方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science、SinoMed、WanFang Data、CNKI和VIP数据库，搜集关于HCQ治疗OAPS的临床研究，检索时限均为从建库至2023年1月31日。由2名研究员筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.4和GRADE profiler 3.6软件进行Meta分析及GRADE评价。
结果 最终纳入5项队列研究，3项RCT，共644例OAPS患者（732例次妊娠）。Meta分析结果显示，与常规治疗相比，加用HCQ能显著提高OAPS患者的活产率[RR=1.29，95%CI（1.10，1.51），P=0.001]及狼疮抗凝物转阴率[RR=1.29，95%CI（1.13，1.47），P＜0.001]、抗心磷脂抗体转阴率[RR=1.27，95%CI（1.12，1.45），P＜0.001]、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体转阴率[RR=1.31，95%CI（1.12，1.52），P＜0.001]，显著降低早期（＜10周）流产率[RR=0.31，95%CI（0.10，0.93），P=0.04]。但在降低早产率、晚期（＞10周）流产率及先兆子痫发生率方面，2组差异无统计学意义（P＞0.05）。安全性分析，2项研究描述了HCQ不良反应包括皮肤反应和眼睛干涩，症状均轻微；3项RCT比较2组患者不良反应发生率，HCQ组低于对照组[RR=0.40，95%CI（0.25，0.66），P＜0.001]，2组均无严重不良反应发生。敏感性分析显示，结果稳健可靠。GRADE评价结果显示，本研究纳入指标的证据质量为低或极低级，弱推荐。
结论 HCQ能显著提高OAPS活产率及抗磷脂抗体转阴率，降低10周前胎儿流产率，不良反应较少，但对降低早产、10周后胎儿流产及先兆子痫发生率证据不足。由于受纳入研究的数量和质量的限制，上述结论尚需更多高质量研究予以验证。
抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）是一种以血栓形成和（或）病理妊娠为主要临床特征，持续性抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies, aPLs）阳性的系统性自身免疫疾病 [1]。妊娠合并APS可导致各种病理妊娠，包括不明原因反复流产、胎儿宫内生长受限、先兆子痫、胎盘早剥、溶血肝酶升高血小板减少综合征等，且再次妊娠不良结局风险显著增加，严重威胁孕妇和胎儿健康[1-2]。临床实际工作中，APS孕妇分为典型产科抗磷脂综合征（obstetric antiphospholipid syndrome, OAPS）和非典型OAPS，由于OAPS的诊断和治疗存在诸多争议，认识不足与过度诊疗现象共存[1]。欧洲抗风湿病联盟（European Alliance of Association for Rheumatology, EULAR）、美国风湿病学会指南等针对OAPS给出的标准治疗方案包括小剂量阿司匹林（low-dose aspirin, LDA）、普通肝素（unfractionated heparin, UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin, LMWH）等，但仍有约20%~30%的APS孕妇妊娠失败[3-6],这些患者通常需要二线治疗药物。
OAPS传统治疗方案重在抗血栓，随着相关研究不断深入拓展，新兴二线治疗方案并未局限在抗血栓[7]。羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）最初被用作抗疟疾药物，具有抗炎、抗血栓和免疫调节等多效性，近年来被开发用于治疗OAPS可改善妊娠结局[8-14]。但由于妊娠特殊性，目前HCQ治疗OAPS各研究样本量较少，得出结论参考价值有限，且缺乏高级别循证医学证据支持。因此，本研究采用Meta方法评价HCQ治疗OAPS的疗效与安全性，旨在为临床合理用药提供循证参考。本研究已在PROSPERO平台（https://www.crd.york.ac.uk/prospero/）完成注册，注册号为CRD42022378032。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究、随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。
1.1.2 研究对象
诊断符合2006年悉尼修订分类标准[15]的典型OAPS和非典型OAPS患者[1]，孕周、年龄、民族不限。未合并视网膜病变、感染性疾病（如结核、梅毒）、心血管疾病、肾功能衰竭、严重呼吸系统疾病者等。
1.1.3 干预措施
对照组采用LDA和（或）LMWH或UFH等常规治疗方案；治疗组在常规治疗基础上加用HCQ。HCQ的起始用药时间、剂量、疗程不限。
1.1.4 结局指标
主要结局指标：①活产率；②药品不良反应发生率，主要收集治疗及随访期间监测的HCQ常见不良反应，包括眼底视网膜损害、视力模糊或畏光、胃肠道反应（如恶心、腹泻）等，及随访期间是否发现出生婴儿存在先天性缺陷。次要结局指标：①早产（妊娠时间＜37周）率；②流产率（妊娠时间＜10周早期流产，＞10周晚期流产）；③胎盘介导的并发症（先兆子痫）发生率；④aPLs转阴率，包括狼疮抗凝物（lupus anticoagulant, LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody, aCL）、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（anti-β2 glycoprotein Ⅰ antibody, anti- β2GPⅠAb）等转阴率。
1.1.5 排除标准
研究涉及以下任一项即可排除：①无相关产科结局的研究；②重复发表或雷同的文献；③无法获取全文、诊断与疗效评价标准不规范等的研究；④会议论文。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、SinoMed、WanFang Data、CNKI和VIP数据库，搜集关于HCQ治疗OAPS的临床研究，检索时限均为从建库至2023年1月31日。检索方式采取主题词结合自由词，中文检索词包括：羟氯喹、抗磷脂抗体、产科抗磷脂综合征、难治性产科抗磷脂综合征；英文检索词包括：Hydroxychloroquine、Antiphospholipid antibodies、Obstetric antiphospholipid syndrome、OAPS、obstetric APS。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。若出现分歧，与第3名研究者协商解决。文献初步检索结果先采用EndNote X软件删除重复文献，再阅读标题和摘要排除明显不相关文献，其余文献通过进一步阅读全文，以确定是否纳入。资料提取内容包括：第一作者、发表时间、研究设计、患者基本信息、干预措施、结局指标等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价RCT的偏倚风险，每个条目分为高风险、低风险和不清楚[16]。采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评价纳入队列研究的偏倚风险，包括研究人群选择（4分）、组间可比性（2分）、结果测量（3分）[17]。
1.5 统计学分析
采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%的置信区间（CI）作为效应指标。采用Q检验和I2分析各研究结果间的异质性。若P＞0.1且I2＜50%，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。按照纳入研究的类型、APS孕妇流产孕周（＜10周早期流产，＞10周晚期流产）进行亚组分析。Mate分析的检验水准为α=0.05。运用逐一剔除法进行敏感性分析。
1.6 GRADE证据质量评价
采用GRADE证据分级系统对结局指标进行证据质量评价。RCT研究默认为高级证据，可能降低其证据质量的5个因素为偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚；队列研究被定为低级证据，可能升高其证据质量的3个因素为效应量大、剂量-效应关系、负偏倚[18]。GRADE将证据质量分为高、中、低和极低4个级别。
2 结果
2.1 文献筛选流程与结果
初检索共获得相关文献405篇，经逐层筛选后，最终纳入8项研究[19-26]，其中5项回顾性队列研究 [19-23]，3项RCT[24-26]。文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究的基本信息与偏倚风险评价结果
8项研究包括644例患者，732例次妊娠（其中1项研究[21]分析了96例患者的170例次妊娠，1项研究[22]纳入87例患者101例次妊娠），纳入研究的基本特征见表1。
5项回顾性队列研究中，3项[19,21,23]的NOS评分均≥7分，2项[20,22]的NOS评分为6分，见表2。纳入的RCT研究中，2项研究[24-25]采用随机分组，对应的选择偏倚评为低风险，1项研究[26]分组方式未报告，对应的选择偏倚评为不清楚；3项研究均未报告分配隐藏、对数据分析者盲法，对应的选择偏倚、测量偏倚均评为不清楚；3项研究中均未对受试者施盲，实施偏倚评为高风险；3项研究无脱落、失访，失访偏倚均评为低风险；3项研究均列出3种aPLs转阴率、不良反应具体类型，报告偏倚均评为低风险；因3项研究中对照组均联用了糖皮质激素，其他偏倚风险评为高风险，见表3。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 活产率
共纳入7项研究[20-26]，其中HCQ组334例次妊娠，活产292例；对照组妊娠356例次，活产226例。随机效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗相比，加用HCQ能显著提高OAPS患者的活产率[RR=1.29，95%CI（1.10，1.51），P=0.001]。按照研究类型不同进行亚组分析，结果显示队列研究中HCQ组活产率[RR=1.21，95%（1.01，1.45），P=0.04]、RCT研究中HCQ组活产率[RR=1.44，95%（1.20，1.73），P＜0.001]均显著高于对照组，见图2。
2.3.2 早产率
共纳入2项队列研究[20-21]。随机效应模型Meta分析显示，两组的早产发生率差异无统计学意义[RR=0.72，95%CI（0.14，3.72），P=0.70]，见图3。
2.3.3 流产率
共纳入4项队列研究[20-23]。随机效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗相比，加用HCQ能显著降低流产率[RR=0.32，95%CI（0.13，0.77），P=0.01]。按流产孕周不同进行亚组分析，结果显示加用HCQ能显著降低早期（孕周＜10周）流产率[RR=0.31，95%CI（0.10，0.93），P=0.04]，但在晚期（＞10周）流产率方面，2组差异无统计学意义[RR=0.29，95%CI（0.07，1.31），P=0.11]，见图4。
2.3.4 先兆子痫发生率
共纳入4项队列研究[19-22]。固定效应模型Meta分析结果显示，两组的先兆子痫发生率差异无统计学意义[RR=0.51，95%CI（0.24，1.08），P=0.08]，见图5。
2.3.5 aPLs转阴率
3项RCT[24-26]报告了LA、aCL和anti-β2GPⅠAb等aPLs转阴率。固定效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗相比，加用HCQ可显著增加LA转阴率[RR=1.29，95%CI（1.13，1.47），P＜0.001]、aCL转阴率[RR=1.27，95%CI（1.12，1.45），P＜0.001]、anti-β2GPⅠAb转阴率[RR=1.31，95%CI（1.12，1.52），P＜0.001]，见图6~8。
2.3.6 安全性分析
1项队列研究[22]描述了2例患者在接受HCQ治疗的第1个月，出现了轻微的皮肤反应后停止治疗，其余患者治疗期间整体耐受性良好。1项队列研究[23]描述了3例患者出现眼睛干涩，发生率6.3%（3/48）；并对治疗组43例出生婴儿随访1年，未发现任何先天性缺陷。3项RCT[24-26]报告了不良反应发生率，固定效应模型Meta分析结果显示，与常规治疗相比HCQ组不良反应发生率更低，差异有统计学意义[RR=0.40，95%CI（0.25，0.66），P＜0.001]，见图9。
2.4 敏感性分析
以主要结局指标活产率（纳入文献数最多）为例，通过逐一删除纳入研究，发现Meta分析结果未发生方向性变化，表明研究结果稳健可靠。
2.5 GRADE证据质量评价结果
GARDE证据质量评价结果显示，5项队列研究[19-23]共纳入5个结局指标，无升级条件，均为低质量。3项RCT研究[24-26]共纳入5个结局指标，均为极低质量。结果见表4、表5。
3 讨论
APS是一种在妊娠的任何阶段均有较高发病率的疾病，妊娠合并APS可导致不明原因的复发性流产、早产、严重先兆子痫、宫内生长受限、胎盘早剥等妊娠并发症，且再次妊娠不良结局风险显著增加，妥善管理APS可有效改善妊娠结局 [10,27]。虽APS孕妇采用LDA、LMWH或UFH治疗约70%~80%患者妊娠结局良好，但仍有部分患者妊娠失败。如何改善这些患者妊娠结局，寻求有效二线治疗方案迫在眉睫。
随着对OAPS发病机制的研究不断深入，对OAPS的认识和诊治理念也发生改变。传统治疗策略侧重于抗血栓，但抗栓药物通常对aPLs诱导的微血管和非血栓临床事件无效，新的干预措施也不断被挖掘[28-29]。近年来，有研究[8-14]发现加用HCQ对常规治疗失败的OAPS患者可改善妊娠结局。EULAR建议OAPS伴复发性妊娠并发症的妇女在采用LDA联合预防剂量肝素基础上，可考虑在妊娠早期加用HCQ[3]。Takaki等[30]报道了阿司匹林/肝素耐药的APS孕妇使用常规治疗联合HCQ可改善不良妊娠结局。Khizroeva等[31]观察了41例OAPS患者在先前抗凝治疗失败后接受HCQ治疗，其中32例活产。齐莉等[32]回顾性分析采用HCQ治疗的12例OAPS患者，均顺利产下活婴，且婴儿Apgar评分良好，随访2~15个月发育正常。现法国等多国已启动了多中心RCT，但结果尚未公布[33-34]。由于妊娠特殊性，已发表的关于HCQ治疗OAPS的研究样本量较少，使其结论的参考价值有限，且缺乏高级别的循证医学证据。
本研究对HCQ用于OAPS的疗效及安全性进行Meta分析，结果显示，与常规治疗相比，加用HCQ能显著提高OAPS患者活产率及aPLs（LA、aCL、anti-β2GPⅠAb）转阴率，显著降低10周前自然流产率，但在降低早产（＜37周）、晚期（＞10周）流产率、先兆子痫发生率方面2组无显著差异。在安全性方面，本文纳入的研究结果显示HCQ不良反应主要在皮肤、眼部反应，症状均轻微，总体耐受性良好。HCQ在妊娠期使用的安全性一直是临床关注的焦点，其常见不良反应包括视网膜病变、胃肠道反应和皮肤过敏等，偶见血液系统异常如贫血、粒细胞缺乏、血小板减少等，但不良反应多呈剂量依赖性，停药后可恢复正常。在美国食品药品管理局妊娠药物分级中，HCQ为C级，可少量通过胎盘和乳汁进入胎儿/婴儿体内，其作为系统性红斑狼疮（SLE）妊娠期患者主要治疗药物已使用多年，有大量临床证据表明其对妊娠期妇女和胎儿的安全性[35-36]。查阅《马丁代尔药物大典》、《临床用药须知》、《新编药物学》及药品说明书发现，HCQ适应证主要为类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、SLE等，用于OAPS在国内仍属于超说明书用药。建议对OAPS患者进行个体化风险评估，对于标准治疗失败的患者，在患者及家属知情同意下可采用二线治疗方案HCQ，在开始使用前进行眼科检查，包括视敏度、色觉和眼底检查等，此后每年至少检查一次，用药期间避免联用已知可诱导视网膜毒性的药物（如他莫昔芬），密切监测胃肠道、皮肤反应，定期复查血常规并做好随访。
本研究的局限性：①OAPS患者的临床异质性较高。高风险的aPLs谱、合并SLE或其他自身免疫性疾病、既往血栓形成史和病理妊娠史的APS女性更易出现不良妊娠结局，且研究发现复发性流产、先兆子痫具有不同的危险因素 [1,27]。aPLs具有多样性，部分患者体内可能合并标准外aPLs，已知标准外aPLs包括aCL IgA型、anti-β2GPⅠAb IgA型等，这些新型aPLs与病理妊娠又有一定相关性[37]。此外，LA、aCL、anti-β2GPⅠAb三重磷脂抗体阳性导致产科不良结局风险更高，且与aCL、anti-β2GPⅠAb相比，LA与病理妊娠间存在更强的相关性[1,27,38]，故患者aPLs阳性种类、滴度水平及HCQ治疗起始时间、治疗量、用药疗程等是异质性来源，未来有待进一步排除这些混杂因素影响；②国内外相关研究较少，纳入的队列研究并非报告所有结局指标导致部分结局指标纳入的研究样本量不足，检验效能有限。多项多中心大样本的RCT结果尚未公布，纳入的RCT均为国内研究，可能存在地域局限性；③GRADE证据质量评价为低或极低等级，弱推荐。
综上所述，OAPS治疗应个体化，根据不同患者对治疗药物反应制定恰当的治疗方案，二线治疗方案HCQ可改善OAPS妊娠结局，母亲和胎儿安全性整体耐受性良好。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
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