本研究报道临床药师对1例高危神经母细胞瘤患儿使用达妥昔单抗β进行药学监护，探讨临床药师在新的靶向药物治疗中发挥的作用。患儿在使用达妥昔单抗β过程中先后出现了疼痛、反复高热（热峰40℃）、毛细血管渗漏综合征（眼睑浮肿、血压降低）、腹泻、低血钾（2.74 mmol·L^-1）、呕吐等不良反应，临床医师给予止痛、退热、抗感染、利尿、止泻、补钾、止吐等对症治疗，临床药师对达妥昔单抗β、止痛药（吗啡、加巴喷丁）、抗菌药（头孢哌酮舒巴坦、伏立康唑）、止吐药（帕洛诺司琼）等药物的用法用量及剂量调整提出建议并被临床采纳，提高了患儿用药的有效性和安全性。

神经母细胞瘤（neuroblastoma, NB）是一种起源于胚胎神经系统的儿童癌症，中国儿童NB发病率约为10.1/100万[1]。国际NB危险度分级协作组根据发病年龄、组织学类型、染色体倍性等多个预后影响因素，将NB分为极低危、低危、中危和高危4组[2]。低危NB患者5年总体生存率可达到85%以上[3]，但高危患者长期存活率仍不足50%[4]。（欧洲）国际儿童肿瘤神经母细胞瘤协作组提出了针对高危NB患者的新治疗方案，即在诱导治疗+巩固治疗后，加用针对双唾液酸神经节苷脂（double sialic acid ganglioside 2, GD2）的免疫治疗，以提高高危NB的治愈率[5]。达妥昔单抗β（dinutuximab beta）是一种抗GD2免疫治疗药物，于2021年8月在我国获得上市许可，可与NB细胞膜表面过表达的GD2特定靶点结合，触发抗体依赖性细胞细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒性效应，通过双重免疫机制而发挥抗肿瘤作用[6]。但是达妥昔单抗β较高的不良反应发生率（发热 88%，疼痛 77%，超敏反应 63%，呕吐 57%，腹泻 51%，毛细血管渗漏综合征40%，低血压 39%）[5]限制了其临床应用。本文报道1例高危NB患儿使用达妥昔单抗β的过程，系该药在中国上市后（除保税区外）的首例使用，通过分析病例的用药过程与药学监护，回顾相关文献进行用药分析，以提高临床对高危NB及其治疗药物的认识，探讨临床药师在新的靶向药物治疗中发挥的作用。本研究已取得了患儿家长的知情同意。

1 病例资料

患儿，女，3岁，体重15 kg，体表面积0.66 m²；2021年5月因“反复发热、腰背部疼痛1月余”，就诊于四川省某三甲医院，腹部影像学提示左侧肾上腺占位，遂就诊于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心普外科。2021年5月31日全麻下行腹膜后病损切除术，术后病理确诊NB。因患儿年龄＞18个月，有骨髓受累，N-myc 基因1倍，属于Ⅳ期高危组。2021年6月3日—11月16日分别给予环磷酰胺+托泊替康、顺铂+依托泊苷、环磷酰胺+托泊替康+长春新碱等方案化疗，7月15日行干细胞采集，11月15日正电子发射计算机断层显像（PET-CT）提示阴性。2022年1月13日骨髓微小残留病（MRD）阴性。1月16日为入院行GD2单抗（达妥昔单抗β）靶向治疗收入血液肿瘤科。入院体检：T 37 ℃，P 100次/min，R 22次/min，BP 88/50 mmHg；辅助检查：WBC 4.93×10⁹·L^-1，N 2.50×10⁹·L^-1，Hb 10⁹ g·L^-1，Plt 240×10⁹·L^-1，白蛋白38.7 g·L^-1，电解质、肝肾功能均正常。

为预防达妥昔单抗β的严重不良反应，1月18日给予孟鲁司特钠颗粒4 mg，qn 预防支气管痉挛，2%布洛芬混悬液4.5 mL，q6h预防发热、疼痛，吗啡注射液30 μg·kg^-1·min^-1微泵维持预防疼痛，加巴喷丁胶囊150 mg，qd预防疼痛，0.2%苯海拉明口服溶液3.9 mL，tid预防过敏，人粒细胞刺激因子注射液（GM-CSF ）150 μg预防粒细胞减少。

1月19日患儿排除禁忌后开始行达妥昔单抗β（Rentschler Biopharma SE，批号：1057048A）66 mg（分10 d输注，每天输注6.6 mg，输液速度5~8 mL·h^-1）免疫治疗。治疗开始后患儿出现下肢疼痛，上调吗啡剂量至40 μg·kg^-1·min^-1后好转；患儿反复高热，峰值40℃，无咳嗽，无呕吐、腹泻，胃纳稍差，尿量减少，加用对乙酰氨基酚（3.2%泰诺林溶液）3 mL，必要时给予（prn）退热处理，加用呋塞米10 mg，st利尿。

1月20日患儿无疼痛，眼睑稍浮肿，考虑毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS），监测血压偏低，予暂停达妥昔单抗β注射液，补充人血白蛋白及呋塞米利尿，患儿浮肿好转后继续输注达妥昔单抗β。患儿反复发热，考虑与达妥昔单抗β注射液相关，但不排除感染。血常规：WBC 9.48×10⁹·L-1，N 7.73×10⁹·L-1，L 0.94×10⁹·L-1，Plt 172×10⁹·L-1，C-反应蛋白（CRP）64.8 mg·L-1。予头孢他啶0.75 g，q8h抗感染。治疗期间每天监测患儿的血清白蛋白，1月21日降至34.7 g·L-1，予以静脉补充人血白蛋白。患儿出量小于入量，予呋塞米利尿。1月22日患儿未诉下肢疼痛，出现呕吐伴剑突下不适，体温好转，无咳嗽，无明显呼吸困难，无腹泻，尿量减少，BP 98/62 mmHg。予帕洛诺司琼320 μg，隔天1次（qod）止吐，奥美拉唑12 mg，qd护胃治疗。

1月23日患儿仍高热，CRP 83.9 mg·L-1，考虑感染控制不佳，调整为头孢哌酮舒巴坦1 g，q8h抗感染，加用伏立康唑预防真菌感染。患儿未诉下肢疼痛，下调吗啡剂量至30 μg·kg^-1·min^-1；白蛋白32.8 g·L-1，继续补充人血白蛋白。1月24日患儿复查白蛋白稍低，查体见眼睑、下肢稍浮肿，继续补充人血白蛋白；患儿无疼痛，下调吗啡剂量20 μg·kg^-1·min^-1；无发热，呼吸顺畅，精神好，上调达妥昔单抗β输注速度至12~15 mL·h^-1；血钾 2.74 mmol·L-1偏低，给予氯化钾片0.5 g，po，bid。患儿出现腹泻，给予消旋卡多曲+蒙脱石散+口服补液盐止泻治疗。

1月26日患儿体温较前好转，停头孢哌酮钠舒巴坦、伏立康唑；继续达妥昔单抗β治疗。白蛋白38 g·L-1较前好转，停用人血白蛋白。1月29日患儿一般情况可，停用布洛芬及苯海拉明，停心电监测，达妥昔单抗β单抗治疗结束。1月30日患儿一般情况良好，予出院，出院带药：卡多曲颗粒30 mg，po，tid；复方磺胺甲噁唑片240 mg，po，bid。

2 讨论

本病例为高危NB患儿，行达妥昔单抗β治疗后出现发热、过敏、疼痛、感染、腹泻、呕吐等不良反应。为预防不良反应发生，说明书要求达妥昔单抗β用药前及用药期间预防性使用镇痛药物、抗过敏药物、退热药物等。临床药师药学监护的重点是根据患儿的多种疾病和合并用药提出合理建议，监护药物的用法用量、疗程及用药过程中的注意事项等。

2.1 免疫治疗药物监护及剂量换算

患儿诊断为高危NB，属于复发难治患者经过适当治疗措施后达到完全缓解，符合达妥昔单抗β的适应证，按照说明书推荐剂量应为100 mg·m^-2，根据患儿的体表面积计算给药剂量正确。达妥昔单抗β有长期输注和短期输注两种方法，疗效相当，但是长期输注不良反应明显降低[5]，因此临床药师建议选择分10 d长期输注的方法。达妥昔单抗β的规格为20 mg/支，价格较为昂贵，临床药师建议将1支达妥昔单抗β平均分到3袋溶媒（溶媒配比：0.9%氯化钠注射液237.5 mL+20%人血白蛋白12.5 mL）中，每袋含达妥昔单抗β 6.6 mg，输注速率5~8 mL·h^-1，每天输注1袋。由于无法购买到能长期保存达妥昔单抗β的输液器，因此利用现有的0.9%氯化钠注射液输液袋，药物冲配好后除了1袋立即输注，另外2袋溶液暂时存放于药物专用的4℃冰箱中，需要时取出使用（根据说明书可冰箱保存 d）。用完1支达妥昔单抗β（3 d）后再继续冲配下1支，直至疗程结束。

2.2 止痛药物的治疗监护

达妥昔单抗β药品说明书要求使用前须提前2 d使用三联疗法进行疼痛预防（非阿片类镇痛剂+加巴喷丁+阿片类药物），根据我院实际情况，临床药师推荐使用布洛芬+加巴喷丁+吗啡3种药物。临床药师根据推荐剂量建议加巴喷丁给药方案为：达妥昔单抗β用药前2 d，10 mg·kg^-1，po，qd；用药前1 d，10 mg·kg^-1，po，bid，用药期间，10 mg·kg^-1，po，tid。布洛芬给药方案为：达妥昔单抗β用药期间4.5 mL，po，q6h。吗啡注射液给药方案为：达妥昔单抗β用药期间30 μg·kg^-1·min^-1微泵维持，根据患儿的疼痛缓解情况调整剂量。

2.3 GM-CSF治疗监护

为了预防患儿粒细胞减少，需要每天注射GM-CSF 150 μg，给药方案为达妥昔单抗β用药前2 d至用药结束后1 d，使用期间每天监测血常规，当中性粒细胞计数≥20×10⁹·L^-1时可停用GM-CSF。

2.4 药品不良反应监护

患儿用药期间，临床药师需要关注患儿所有的不良反应情况，监护患儿用药后各种指标的变化情况。根据达妥昔单抗β说明书，治疗过程中，如果不良反应为1~2级，需降低输注速度至50%，缓解后重新输注；不良反应为3~4级，需要中断输注并干预，缓解后重新开始输注。1月19—20日患儿出现下肢疼痛，临床药师建议提高吗啡输注速度，医生采纳。患儿于1月20—23日反复高热，加用对乙酰氨基酚退热，布洛芬和对乙酰氨基酚不能过量使用，因此需要保证对乙酰氨基酚的最小服药间隔为4 h，布洛芬为6 h，且两种药物24 h内均不能使用超过4次。1月20日患儿眼睑稍浮肿，血压偏低，考虑CLS，根据GD2单抗治疗神经母细胞瘤临床应用协作组《GD2抗体达妥昔单抗β治疗神经母细胞瘤的临床应用专家共识（2021年版）》[5]推荐，出现轻度CLS可补充白蛋白和呋塞米利尿[7]，为了保证安全，暂停输注达妥昔单抗β注射液，同时密切监测患者的血压、体重等指标，CLS消退后以50%的速率重新开始输注。此外，患儿反复发热，考虑与予达妥昔单抗β注射液相关，但不排除感染，且患儿CRP升高至64.8 mg·L^-1，由此予头孢他啶抗感染，1月23日患儿仍高热，CRP进一步升高至 83.9 mg·L^-1，考虑感染控制不佳，调整抗感染药物为头孢哌酮舒巴坦，并加伏立康唑预防性抗真菌。根据专家共识[5]及《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》[8]，CRP升高、中性粒细胞计数减少可经验性给予抗菌药物。使用达妥昔单抗β期间每8 h监护患儿出入量，如果入＞出300 mL·m^-2，给予患者呋塞米10 mg，st利尿治疗。1月24日患儿血钾偏低，给予氯化钾片0.5 g，po，bid。1月20—22日患者出现呕吐，根据专家共识[5]，临床药师推荐选择长效5羟色胺3（5-hydroxytryptamine 3，5-HT3）受体拮抗剂帕洛诺司琼320 μg，qod止吐，并予奥美拉唑护胃治疗。1月24—26日患儿出现严重腹泻，给予三联止泻治疗，腹泻好转。本例患儿治疗期间未出现超敏反应，CLS、疼痛、呕吐等反应都在治疗的第5天前后逐渐好转，用药后5 d除腹泻外，其他症状体征比较平稳，达妥昔单抗β的输注速率也由开始的5~8 mL·h^-1调整至12~15 mL·h^-1。

2.5 药物相互作用监护

达妥昔单抗β为刚上市不久的新药，对其药物相互作用的研究尚不充分。达妥昔单抗β是单克隆抗体，不经过细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此不会与这些酶代谢的药物发生相互作用，但是由于其较高的肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和白细胞介素6（interleukin 6, IL-6）水平，有间接下调CYP酶活性的风险，因此不能排除其对经CYP代谢的小分子药物的影响，所以使用达妥昔单抗β期间，除了说明书和专家共识[5]推荐的药物，其他辅助性药物不推荐合并使用。

2.6 小结

有研究[9-11]提示GD2在NB细胞中100%表达，成为高危NB最理想的治疗靶点，目前全世界GD2已经上市药物只有3种，即达妥昔单抗、达妥昔单抗β，以及那昔妥单抗。我国目前仅批准达妥昔单抗β上市。达妥昔单抗β现有长期输注（10 mg·m^-2×10 d，每天24 h持续滴注）和短期输注（20 mg·m^-2×5 d，每天滴注8 h）两种方案，研究[12]证明这两种输注方式的暴露量差异无统计学意义。目前我院采用了长期输注方案。达妥昔单抗β已被多项国外临床研究证明治疗高危和复发NB疗效确切。有研究[13]表明高危NB维持治疗中单用达妥昔单抗β的5年无事件生存（event free survival, EFS）率，较单用异维甲酸由42%升高至57%（P＜0.001）；一项单中心Ⅲ期临床试验[14]证实达妥昔单抗β治疗复发和难治性NB的总体生存率等方面也有良好的临床获益。然而达妥昔单抗β不良事件多且发生率高[15]，这对临床医生来说可能是一个挑战，如疼痛、发热、过敏反应和CLS综合征。虽然这些不良事件是可以控制的，但目前尚未见文献病例报道来支持临床医生对其进行管理。本研究讨论临床药师协助临床医生对达妥昔单抗β治疗期间不良事件的监护与管理，探索其在我国患儿中的最佳给药方法和不良反应类型与防治措施等，为临床最大限度减少达妥昔单抗β相关毒性提供参考。

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