临床药师参与1例帕利哌酮导致肝移植患者急性药物性肝损伤（ALT 1 733 U·L^-1，AST 940 U·L^-1，AKP 703 U·L^-1）的护肝治疗过程，通过用药分析，并结合RUCAM量表评估，判断可能由于帕利哌酮与氟康唑发生药物相互作用导致其血药浓度过高，继发了急性药物性肝损伤。药师查阅文献资料并结合患者实验室检查特点，对帕利哌酮引起肝损伤的可能机制进行分析，建议停药并给予护肝治疗，最终患者肝功能明显好转。临床药师结合帕利哌酮药动学相关知识和血药浓度监测结果，为临床提供个体化给药建议，充分体现了临床药师的价值。本病例可为帕利哌酮所致药物性肝损伤的判断提供一定的参考依据。

精神分裂症属于一种严重的精神障碍类疾病，临床表现主要包括阳性症状 （幻觉、妄想、谗忘等）、阴性症状（情感淡漠、兴趣缺失等）、认知功能和社会功能障碍[1]，在重症监护室的患者发生情况并不多见。帕利哌酮属于苯异噁唑类抗精神病药物，是利培酮经细胞色素P450（CYP）同工酶代谢后的活性产物，有研究[2]证实其可经 CYP3A4或CYP2D6代谢且为外排转运体P糖蛋白的底物。帕利哌酮在中枢神经系统中的不良反应较为常见，但引起急性肝损伤在国内外鲜有报道，临床治疗经验也较少。本文报道临床药师参与 1 例帕利哌酮血药浓度过高引起急性药物性肝损伤病例的分析和救治过程，提示临床应用该药时予以重视，并为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，42岁因“皮肤巩膜黄染2年余”之主诉于2022年11月5日入西安交通大学第一附属医院肝胆外科就诊。2年前患者无明显诱因出现脸面部皮肤黄染，于当地医院查乙肝表面抗原阳性，血红蛋白30 g·L^-1，影像学提示肝硬化。同年饱食后出现黑便，胃镜提示食管胃底静脉曲张破裂出血。行经颈静脉肝内门静脉内支架分流术（TIPS）治疗，术后长期口服富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗，病情基本稳定。4个月前患者无明显诱因出现眼黄、尿黄，伴腹胀、双下肢水肿，外院检查示凝血酶原活动度（PTA）88.8%，总胆红素（TBil）301 μmol·L^-1，直接胆红素159 μmol·L^-1；CT示肝硬化、脾大、腹水。诊断为“慢加急性肝衰竭、乙肝肝硬化失代偿期、自发性细菌性腹膜炎”，予口服富马酸丙酚替诺福韦抗病毒、熊去氧胆酸保肝、呋塞米、螺内酯利尿治疗。现为求进一步诊治来院就诊。入院诊断：肝炎后肝硬化、高胆红素血症、肝功能异常、门静脉高压、慢性乙型病毒性肝炎血小板减少、低蛋白血症、电解质紊乱、TIPS术后。  

入院后积极完善各项相关检查。于11月15日行“经典原位肝移植术”，患者15日完成肝移植术后第1天，监测肝功能与凝血功能指标，结果见图1和图2。患者术后发生早期移植肝功能不全，表现为TBil明显升高，AST＞2 000 U·L^-1；凝血酶原时间（PT）延长，缺血再灌注损伤严重。术后转入外科重症监护病房（ICU），立即给予血浆、白蛋白、人凝血酶原复合物及纤维蛋白原输注，促进移植肝功能恢复，暂不启动免疫抑制剂治疗。术后患者高热，白细胞计数及降钙素原明显升高，存在脓毒性休克表现，留取相关培养，同时根据宿主因素和医院流行病学特征，经验性给予万古霉素1 g，q12h，美罗培南1 g，q8h及氟康唑氯化钠注射液0.4 g，qd等抗感染治疗。患者白细胞计数、降钙素原等炎性指标持续下降。于11月21日降阶梯为哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q8h联合氟康唑氯化钠注射液0.4 g，qd。

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  图1 患者住院期间肝功能指标的变化

  Figure 1.Changes of liver function indicators of the patient during hospitalization

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  图2 患者住院期间总胆红素和PT水平变化

  Figure 2.Changes of TBil and PT of the patient during hospitalization

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11月23日，患者凝血功能较前明显改善，TBil水平较11月15日已有明显降低，移植肝功能逐渐恢复，加用免疫抑制剂他克莫司。同时，患者体温峰值持续下降，但依然有间断发热表现。腹腔引流液宏基因二代测序（mNGS）结果连续2次回报为巨细胞病毒（CMV）感染，加用更昔洛韦抗病毒治疗。用药方案调整为：他克莫司0.5 mg，鼻饲，bid + 更昔洛韦750 mg，qd+哌拉西林他唑巴坦 4.5 g，q8h+氟康唑氯化钠注射液0.4 g，qd。11月23日晨查房时，患者出现违拗行为，并故意将大小便解于床上，将医务人员误认为他人，考虑为谵妄状态。下午精神科会诊，急查血清微量元素和血氨水平，血氨28 μmol·L-1无异常。建议待病情稳定后完善1.5T头颅磁共振成像（MRI）检查，明确颅内情况。同时，因更昔洛韦可透过血脑屏障，药物过量情况下可能引起神经毒性。建议及时监测更昔洛韦血药浓度。暂给予帕利哌酮3 mg，鼻饲，qn。

11月24日患者精神状态好转，体温峰值下降并基本恢复正常，白细胞计数、中性粒细胞计数以及降钙素原等炎性指标基本恢复正常，但肝酶指标、TBil、PT轻度升高。考虑患者肝功能急速恶化，暂不行1.5T头颅MRI平扫。11月26日开始，患者肝酶指标进行性急剧升高，29日ALT 1 733 U·L-1，AST 940 U·L-1，AKP 703 U·L-1。11月27日抽取静脉血，28日监测结果回报：全血他克莫司浓度4.0 ng·mL-1，血药浓度达标。11月28日请临床药师会诊，临床药师考虑患者症状、体温、炎性指标等基本正常，认为抗感染方案有效，无需调整方案。但鉴于帕利哌酮有一定的肝损伤风险，建议停用帕利哌酮，监测更昔洛韦血药浓度，并给予异甘草酸镁注射液保护肝脏，医师采纳药师建议。11月28日抽取静脉血，29日回报：血清更昔洛韦药物峰浓度9.57 μg·mL-1，谷浓度1.02 μg·mL-1，均在治疗窗内。11月29日停用帕利哌酮，加用异甘草酸镁注射液抗炎护肝。11月30日抽取静脉血，12月1日药物浓度测定回报：血浆帕利哌酮药物浓度74.75（20~60）ng·mL-1，高于参考值上限[3-5]。11月30日后患者肝功指标进行性快速下降，肝功能逐步恢复，生命体征平稳，12月7日转回肝胆外科普通病房。患者住院期间肝功能指标和PT水平变化情况见图1和图2，主要治疗药物见表1。

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  表格1 住院期间主要治疗药物

  Table 1.The main medication of the patient during hospitalization

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2 讨论

2.1 药物性肝损伤的诊断

患者完成肝移植术后缺血再灌注损伤严重，给予液体复苏、抗感染等治疗措施后，凝血功能较前逐步改善，胆红素水平缓慢下降，AST和ALT水平缓慢下降，移植肝功能逐步恢复，至11月20日后基本恢复至正常水平。但在11月25日，即肝移植术后第10天后，肝功能指标出现上升。

排查移植肝术后可能引起肝功能异常的各项因素：

感染导致的移植肝功能恢复延迟（PGD）：患者移植术后使用抗感染药物，白细胞计数、中性粒细胞计数等炎性指标和体温峰值持续下降，但期间患者依然存在间断发热情况。因此，11月23日患者再次留取腹腔引流液送mNGS，结果提示CMV感染，且序列数较肝移植术中腹水mNGS明显升高，考虑较为罕见的CMV腹膜炎感染。及时加用更昔洛韦抗病毒治疗，且更昔洛韦血药浓度持续监测均在治疗窗范围内。患者间断发热情况得到及时控制，体温恢复正常，证明抗感染及时有效。此后，患者一直保持哌拉西林他唑巴坦、氟康唑氯化钠注射液、更昔洛韦联合治疗至出院。PGD也可能导致肝功能异常。引起PGD的病理生理机制比较复杂，主要因素如供肝保存不良、缺血再灌注损伤等[6]，就目前患者移植肝超声血流动力学结果判断，PGD对肝功能异常有一定的作用。而药物性肝损伤主要表现在损伤肝细胞、胆管上皮细胞等，导致转氨酶，包括ALT或AST（反映肝细胞破坏程度）的升高[7]，符合目前患者转氨酶急剧升高的情况。

排斥反应：患者淋巴细胞亚群计数提示机体处于免疫抑制状态，目前维持低剂量他克莫司治疗，暂未给予霉酚酸类免疫抑制剂。考虑患者术后间断发热，存在 CMV腹膜炎可能，暂维持目前免疫抑制状态，无需加量免疫抑制剂，因此暂不考虑由排斥反应导致移植肝功能损伤。

移植肝血流异常导致的肝功能异常：患者移植术后每日监测移植肝超声，肝脏血流尚可，肝动脉血流阻力偏高，但三维血流及二维频谱正常可见。

药物引起的肝功能异常：患者抗感染方案为氟康唑氯化钠注射液+哌拉西林他唑巴坦+更昔洛韦，抗精神分裂药物为帕利哌酮，抗排斥药物为他克莫司。氟康唑氯化钠注射液血药浓度未监测，但鉴于患者入住ICU后面临的多种细菌感染风险，临床医师坚持使用其预防真菌感染，且患者肝移植术后第8天一直到出院都在使用该药物，并未出现肝损伤的表现，因此基本可以排除其导致肝损伤的可能性。更昔洛韦主要经肾脏排泄，肝损伤预期不会影响更昔洛韦的药动学，且其血药浓度持续监测在治疗窗范围内。他克莫司血药浓度达标，未超出指南推荐的治疗窗。哌拉西林他唑巴坦11月21日使用后并未出现肝损伤表现，可以排除。帕利哌酮血浆药物浓度在停药2 d后依然超过治疗窗上限。因此，根据《药物性肝损伤诊治指南（2015 版）》[7]，临床药师在排除了感染、排斥反应、血流异常等情况后，推测该患者急性肝损伤是由药物引起的。

2.2 帕利哌酮与肝损伤的关联性分析评价

患者于肝移植术后，经验性使用万古霉素、氟康唑氯化钠注射液、美罗培南联合抗感染治疗，后因CMV感染加用更昔洛韦抗病毒治疗，患者体温基本恢复正常，炎性指标逐步下降，移植肝功能逐步恢复。术后第10天因精神问题使用帕利哌酮后，肝功能指标出现异常，以 ALT、AST、AKP 升高为主，肝损伤与帕利哌酮使用有明确的时间相关性。临床予以停药、护肝治疗后，患者肝功能指标快速好转。Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM）是《药物性肝损伤诊治指南》[7]推荐的评估量表，具有设计合理、要素全面、操作方便和准确率较高等优势，是当前较为主流的药物性肝损伤因果关系判定工具[8]。采用RUCAM 量表对帕利哌酮与该患者急性肝损伤的因果关系进行评估，结果评分为 8分（很可能）。R 值≥ 5，临床分型为肝细胞损伤型；严重程度分级为3 级（重度肝损伤）。综合判断，认为帕利哌酮是引起此次急性药物性肝损伤的主要原因。

2.3 可能的机制分析

药物的结构和性质以及药物相互作用是临床上药物性肝损伤风险增加的关键因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药等药物同时使用时，药物性肝损伤的发生率将显著增加[7]。帕利哌酮对于肝损伤属于低风险药物，没有肝功能衰竭的报道[9]。帕利哌酮可能导致血清ALT升高或肝损伤的机制尚不清楚。帕利哌酮在一定程度上由细胞色素P450系统（CYP 2D6和3A4）代谢，其与抑制或诱导这些微粒体酶的药物发生显著药物相互作用的情况偶有发生[10]。当单独服用帕利哌酮时，大约25%的药物由CYP3A4代谢，其余75%以原形从尿液中排出，肝药酶对其代谢的影响并不大。但是有研究指出，在肝药酶CYP3A4诱导剂卡马西平存在下，口服帕利哌酮的代谢会发生显著改变，约75%的帕利哌酮由CYP3A4代谢，只有25%在尿液中被清除[4]。

临床药师排查发现，氟康唑是肝药酶CYP3A4和CYP2C9的中效抑制剂，通过抑制细胞色素P450的代谢活性，使得其底物代谢变慢，导致血药浓度上升和体内蓄积[11]。药品说明书也指出，在使用氟康唑治疗的患者中，如同时使用经CYP3A4和CYP2C9代谢且治疗窗较窄的药物时应密切监测[12]。该患者在停药2 d后回报血浆帕利哌酮药物浓度74.75（20~60）ng·mL^-1，依然高于参考范围上限，说明帕利哌酮的代谢受氟康唑影响显著减慢，导致血药浓度过高。提示临床医师在使用抗精神类药物帕利哌酮时，当联合三唑类抗真菌药物如氟康唑、伏立康唑等显著影响CYP酶系的药物时，应充分考虑帕利哌酮在体内的药物代谢动力学的变化，避免血药浓度过高导致非预期的肝损伤。治疗中应及时监测帕利哌酮血药浓度，根据结果及时调整剂量。德国神经精神药理学与精神病药理学会推荐在使用利培酮、帕利哌酮等药物治疗时应进行药物浓度监测，制订个体化给药方案，以期提高药物治疗疗效和安全性[13]。同时，当确定发生药物性肝损伤后，应及时根据指南推荐，进行RUCAM评分，确定肝损伤类型，进而选择适宜的护肝药物，促进患者肝功能的恢复。另一方面，供体肝的肝药酶基因多态性是否影响帕利哌酮的代谢尚未可知；帕利哌酮血药浓度升高到何种程度即可以引起急性肝损伤也有待进一步的研究。

2.4 小结

本例患者为帕利哌酮与氟康唑氯化钠相互作用下导致急性药物性肝损伤的病例，临床治疗经验也相对较少。临床药师通过分析患者用药方案，结合血药浓度测定结果，综合判断帕利哌酮引起药物性肝损伤可能性较大，并且根据护肝药物的药理作用和指南推荐，提出个体化护肝治疗方案，同时为患者提供合理的药学监护，得到医师的认可并采纳，经过治疗后，患者肝功能指标好转。通过对该病例的学习和文献分析，为判断帕利哌酮导致急性药物性肝损伤提供一定的经验借鉴，促进临床合理用药，减少药品不良反应的发生。

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