目的  观察阳和通脉丸联合前列地尔对糖尿病下肢动脉硬化闭塞症（DLASO）的疗效及对患者相关指标的影响。

方法  140例DLASO患者随机分为对照组（70例）和试验组（70例）。两组均给予常规对症治疗，对照组在此基础上加用前列地尔，试验组在对照组基础上再加用阳和通脉丸。检测治疗前后两组患者的中医证侯评分以及血流动力学、血液流变学与微循环等指标变化，比较两组临床疗效及不良反应。

结果  治疗后两组患者的中医证候评分、管襻积分、流态积分、襻周积分、血浆黏度、全血低切黏度、全血高切黏度、血清血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平等均较前明显降低，两组足背动脉血流量、ABI、TBI及襻顶血管直径等指标则较前明显升高（P＜0.05） ；且试验组各项指标均明显优于对照组（P＜0.05）。试验组临床总有效率为90.00%，明显高于对照组的74.29%（P＜0.05），两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  DLASO患者采用阳和通脉丸联合前列地尔治疗可提高疗效，减轻患者临床症状，改善下肢血流微循环及血液流变学，减轻炎性反应，且不良反应少。

随着人口老龄化加剧，糖尿病发病率也逐渐升高。下肢动脉硬化闭塞症（lower extremity arteriosclerosis occlusive disease，LEAOD）是糖尿病患者常见的严重并发症之一，糖尿病患者的下肢微血管及外周大血管在体内高糖环境的影响下，更易增加动脉粥样硬化发生风险[1-2]。随着病情加重，继而导致肢体供血不足，出现静息痛、间歇性跛行等症状[3-4]，若不及时干预，随着病情加重，患者可能出现下肢溃疡、坏疽，严重者甚至需要截肢[5-6]。临床上多采用降糖、调脂、控血压等治疗措施，结合使用血管活性药物如前列地尔等，治疗糖尿病下肢动脉硬化闭塞症（diabetes lower extremity arteriosclerosis obliterans，DLASO），但前列地尔停药后复发率较高，且部分特殊患者不宜用药[7]。中医认为，DLASO属于“脉痹”“脱疽”等范畴，多属寒凝血瘀证，应以温补脾肾精气、散寒活血通脉为治疗原则。阳和通脉丸为沧州中西医结合医院院内制剂（冀药制备字：Z20210001000），具有温经通脉、活血散寒、温补脾肾的作用，可用于治疗动脉硬化性闭塞症。本文观察阳和通脉丸联合前列地尔治疗寒凝血瘀型DLASO的临床疗效，及其对患者血流动力学、血液流变学与微循环等指标的影响，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究通过沧州中西医结合医院伦理委员会审批（批件号：20201210）。选取2020年2月—2021年10月在沧州中西医结合医院内分泌科接收治疗的140例DLASO患者为研究对象，采用随机数字表法将患者分为试验组（n=70）和对照组（n=70）。纳入标准：（1）西医诊断：①符合2型糖尿病诊断标准[8]：烦渴多饮、多尿、体重下降；随机血糖≥11.1 mol·L-1或空腹血糖≥7.0 mol·L-1或餐后2 h血糖≥11.1 mol·L-1或（标化）糖化血红蛋白≥6.5%；②符合LEAOD诊断标准[9]：出现间歇性跛行及静息痛；踝肱指数（ABI）≤0.90，趾肱指数（TBI）＜0.60，运动后下降20%；影像检查存在下肢动脉病变（硬化狭窄或闭塞）。（2）中医诊断：符合寒凝血瘀证标准[10]：畏寒，面色无华，喜暖，患肢麻木酸痛，有针刺、沉重感，伴间歇性跛行，行走一段距离后突然出现腿部疼痛，肌肉抽搐紧张，迫使患者停止行走，休息后疼痛可有减轻并消失，继续行走后，会反复发作，胫骨后部、足部的脉搏减少或消失，局部皮肤苍白，触之无弹性、干燥、发凉，舌苔白腻，舌质黯淡，脉迟、沉细。（3）病历资料完善。（4）除LEAOD外无其他严重糖尿病并发症。（5）年龄30~65岁。（6）受试者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）伴有心肝肾严重障碍、恶性肿瘤或免疫系统等疾病；（2）精神异常不能配合治疗；（3）有下肢静脉血栓史或肺栓塞史；（4）妊娠期或哺乳期；（5）近期使用同类药物；（6）伴有其他下肢血管病变。

1.2 治疗方法

两组患者均给予口服降糖药（盐酸二甲双胍片0.25~0.5 g，po，bid）维持血糖稳定。合并高血压患者给予硝苯地平片10~20 mg，po，tid，高血脂患者给予阿托伐他汀钙片10~20 mg，po，qd。

在上述常规治疗基础上，对照组加用前列地尔（北京泰德制药公司，规格：1 mL ∶ 5 μg，批号：20200624）10 μg+0.9%氯化钠注射液100 mL，ivd，qd。试验组在对照组基础上再加用阳和通脉丸（本院自制，每60丸重4 g，批号：20201105）20丸，po，bid。两组均治疗2周。治疗过程中每日监测血压及空腹血糖。

1.3 观察指标

1.3.1 中医证候评分  

参考《中药新药临床研究指导原则》[11]，对两组患者治疗前后肢体疼痛、怕冷及麻木、间歇性跛行等方面进行评估，按照无、轻度、中度、重度依次记0，1，2，3分。

1.3.2 血流动力指标  

治疗前后，采用TC-2021型经颅多普勒超声诊断仪检测两组患者患肢足背动脉血流量、ABI及TBI。

1.3.3 微循环指标  

治疗前后，采用BRM-A型微循环检测仪（合肥金脑人科技发展有限责任公司）获取患者患肢襻周、管襻及流态积分，并测量襻顶血管直径。

1.3.4 血液流变学指标  

治疗前后，抽取患者5 mL空腹静脉血，采用众驰ZL-9100型全自动血流变测试仪检测全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度。

1.3.5 血清指标  

治疗前后，取两组肘正中静脉血4 mL，离心后保存血清，采用免疫比浊法检测C反应蛋白（CRP）水平，试剂盒购自浙江世纪康大医疗科技有限公司；ELISA法检测白细胞介素-6（IL-6）、血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，试剂盒均购自默沙克生物科技有限公司。

1.3.6 临床疗效评估

治疗后进行疗效评估。临床疗效评估标准[9,11]：临床症状完全消失，显著缓解肢体末梢血液循环障碍，且中医证候评分减少超过90%则为治愈；大部分临床症状消失，较大程度缓解循环障碍，减少70%~90%评分则为显效；临床症状有所减轻，一定程度缓解患者的循环障碍，减少30%~70%评分则为有效；临床症状及循环障碍均未改善，且评分减少不足30%则为无效。以有效及以上患者占比计算总有效率。

1.3.7 药品不良反应  

观察并记录治疗过程中出现的肝肾异常、胃肠道反应、头晕、头痛等药品不良反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据处理，符合正态分布且方差齐性的计量资料，以x̅±s表示，组间及组内比较分别用独立样本t或配对样本t检验。计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

试验组中男46例，女24例；年龄34~65岁，平均年龄（47.10±7.51）岁；Rutherford分级1级16例，2级20例，3级14例，4级10例，5级10例；合并高血压23例，合并高血脂27例。对照组中男41例，女29例；年龄35~63岁，平均年龄（46.80±7.27）岁；Rutherford分级[9]1级17例，2级19例，3级14例，4级12例，5级8例；合并高血压20例，合并高血脂26例。两组患者各项基线指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者治疗前后中医证候评分变化比较

治疗前，两组患者各项中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的各项评分均明显低于治疗前（P＜0.05），且试验组明显低于对照组（P＜0.05）。见表1。

• 
  表格1 两组患者治疗前后中医证候评分变化比较（x̅±s，分）

  Table 1.Comparison of the scores of TCM syndromes between two groups before and after treatment (x̅±s, points)

  注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

  

2.3 两组患者治疗前后血流动力指标变化比较

治疗前，两组患者的足背动脉血流量、ABI及TBI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的上述指标均明显高于治疗前（P＜0.05），且试验组明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

• 
  表格2 两组患者治疗前后血流动力指标变化比较（x̅±s）

  Table 2.Comparison of hemodynamic changes between two groups

  before and after treatment (x̅±s)

  

2.4 两组微循环指标比较

治疗前，两组患者的管襻积分、流态积分、襻周积分、襻顶血管直径等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的管襻积分、流态积分、襻周积分均明显低于治疗前，襻顶血管直径则明显高于治疗前（P＜0.05）；且试验组上述指标均明显优于对照组（P＜0.05）。见表3。

• 
  表格3 两组患者治疗前后微循环指标变化比较（x̅±s）

  Table 3.Comparison of microcirculation indexes between two groups

  before and after treatment (x̅±s)

  

2.5 两组患者治疗前后血液流变学指标变化比较

治疗前，两组患者的各项血液流变学指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血液流变学指标明显低于治疗前（P＜0.05），且试验组明显低于对照组（P＜0.05）。见表4。

• 
  表格4 两组患者治疗前后血液流变学指标变化比较（x̅±s，mPa·s）

  Table 4.Comparison of hemorheology indexes between two groups before and after treat-ment

  (x̅±s, mPa·s)

  

2.6 两组患者治疗前后血清指标变化比较

治疗前，两组患者血清LOX-1、CRP、TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清LOX-1、CRP、TNF-α、IL-6水平均明显低于治疗前（P＜0.05），且试验组明显低于对照组（P＜0.05）。见表5。

• 
  表格5 两组患者治疗前后血清指标变化比较（x̅±s）

  Table 5.Comparison of serum indexes between two groups before

  and after treatment (x̅±s)

  

2.7 两组临床疗效比较

试验组总有效率为90.00%，明显优于对照组的74.29%（P＜0.05）。见表6。

• 
  表格6 两组临床疗效比较[n（%）]

  Table 6.Comparison of clinical efficacy between two groups [n(%)]

  注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

  

2.8 两组不良反应比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

• 
  表格7 两组不良反应比较[n（%）]

  Table 7.Comparison of adverse reactions between two groups [n(%)]

  

3 讨论

与非糖尿病患者相比，糖尿病患者LEAOD风险要高出2倍，高糖状态是影响其发生的高危因素[12]，血糖代谢异常对下肢外周神经和外周血管造成损伤[13]，同时患者由于微循环紊乱，血管内皮细胞受损，基膜增厚，血黏度增高，血小板发生异常黏附和聚集[14]，最终导致血管闭塞[15]。控制疾病进展，改善患者下肢缺血症状是主要干预手段[16]。前列地尔的药物有效成分被脂微球所包裹，静脉滴注后可迅速靶向定位至受损血管，促进血管扩张，抑制血小板聚集[17]，从而改善患肢血流，有助于减轻患者的静息痛和间歇性跛行[18]。同时国外研究发现，前列地尔能够从基因水平上发挥保护血管内皮细胞的作用，且对炎性细胞具有抑制作用[19]。研究发现，采用复荣通脉组方联合前列地尔治疗糖尿病LEAOD疗效确切，患者下肢动脉血流加快，炎性指标降低[2]。杨沙丽等[20]学者采用活血通络丸联合前列地尔在糖尿病LEAOD患者的治疗中也取得不错的疗效。

LEAOD的临床表现与中医学中“脉痹”“脱疽”相对应，糖尿病即是中医中的消渴症，患者由于热灼津亏血瘀，致使脾肾阴阳两虚，化生湿、痰、瘀等阴邪，蕴积血脉阻塞经络，形成“脉痹”，严重者“脱疽”。阳和通脉丸是本院自制制剂，处方由当归、干姜、鹿角霜、党参、麻黄、黑顺片、细辛、桂枝、红花、川牛膝、炙甘草组成。其中黑顺片走行十二经脉，《珍珠囊》记载其“温暖脾胃，除脾湿肾寒，补下焦之阳虚”，与干姜、鹿角霜合用温阳活血之力强劲，血得温则行，可祛除寒湿之邪；桂枝助阳化气、温通经脉，祛除寒湿之邪通达一身之阳气；党参、当归、红花合用活血补血，血行通畅则瘀血留滞减轻，濡养经脉促进新生；细辛、麻黄芳香走窜，缓急镇静止痛；川牛膝活血祛瘀、利关节；炙甘草解除毒性调和诸药。全方以温补脾肾精气，散寒活血通脉为主要治疗原则。

本研究的结果显示，治疗后，试验组的中医证候评分及临床疗效均优于对照组，且未增加不良反应的发生，表明阳和通脉丸联合前列地尔，较单用前列地尔能显著改善患者症状，且组方合理，药性和缓。临床上，ABI、TBI等血流动力学指标多用来评估下肢缺血程度，管襻及襻周积分等微循环指标能够直接反映肢体末梢血管的供血状态，血液流变学通过检测血液黏稠度了解血液流动是否通畅，本研究结果显示，治疗后试验组的血流动力学指标、微循环指标、血液流变学指标均较前明显改善，且明显优于对照组。前列地尔主要通过扩张血管，抑制血小板凝集[17]进而改善患者血流情况，加用阳和通脉丸能够活血通脉，改善患者下肢动脉硬化闭塞处的瘀积情况，加速血液运行，进而改善患者下肢血流及末梢供血状态。动脉硬化闭塞与血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖密切相关，正常情况下，VSMC的增殖和凋亡处于平衡状态，当机体受到外界刺激时，动脉血管内壁的生长因子能够激活细胞外信号调节蛋白激酶1（ERK1）和ERK2，ERK1/ERK2信号链传导细胞信号转入核内，核内启动基因转录，VSMC出现增殖失控的现象，血管壁发生病变[21]。推测阳和通脉丸联合前列地尔能够有效抑制ERK1/ERK2信号传导，进而减轻患者血管内壁损伤情况，但需要通过动物实验或细胞实验证实。

LOX-1是血管壁细胞损伤的介质和标志物，其能够通过介导氧化低密度脂蛋白的摄取和诱导促动脉硬化信号传导来促进血管内皮活化及功能障碍[22]，机体高糖环境促进LOX-1在动脉内皮细胞的表达[23]，因而糖尿病LEAOD患者LOX-1表达水平升高。糖尿病LEAOD患者多数伴有慢性炎症，中医认为，慢性炎症属于瘕集聚，血瘀是其表现之一[24]，与文中的寒凝血瘀症具有一致性。IL-6在动脉硬化小鼠模型的主动脉组织、血液及粥样斑块中大量表达，通过激活IL-6/STAT3通路介导组织炎症[25]。阳和通脉丸能够助阳化气，濡养经脉，促进血管再生，减轻患者血瘀情况，故而阳和通脉丸联合前列地尔治疗后，患者血清LOX-1、CRP、TNF-α、IL-6水平明显低于单用前列地尔治疗，可能与其抑制IL-6/STAT3信号通路有关。

综上所述，阳和通脉丸联合前列地尔治疗DLASO疗效明确，能够减轻患者临床症状，改善下肢血流微循环及血液流变学，减轻炎性反应，且不良反应少，为DLASO患者提供了一种疗效确切的治疗方案。本研究存在不足之处：未对合并其他糖尿病并发症的患者进行研究，纳入对象单一，存在研究对象不全面的现象，进一步研究可扩大病例纳入范围，以更好地研究阳和通脉丸联合前列地尔的效果。同时阳和通脉丸联合前列地尔在DLASO中的具体作用机制尚不清楚，下一步可结合细胞实验、动物实验，从分子通路、信号通路传导等各个方面进行深入研究。

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