目的  通过美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库挖掘仑卡奈单抗相关不良事件（ADE）的风险信号，为该药临床安全使用提供参考依据。

方法  检索FAERS中2010年第4季度至2024年第2季度仑卡奈单抗相关ADE报告，采用报告比值比法、综合标准法、贝叶斯置信区间递进神经网络法与多项式伽马泊松分布缩减法进行信号挖掘，对报告频数和信号强度排名前30位以及各系统/器官分类的ADE进行统计分析。

结果  共收集到仑卡奈单抗相关ADE报告868份，涉及ADE 1 986例次，挖掘到相关ADE信号38个，严重ADE占比为23.39%，87.15%的ADE发生在用药后的前3个月。报告例次排名前30位的PT信号主要为头痛、畏寒、疲劳、渗出型淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA-E）、出血型淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA-H）等，信号强度排名前30位的主要包括ARIA-E、ARIA-H、脑雾、输液相关反应等，神经系统疾病相关ADE最为常见。挖掘出15种未被药品说明书记载的ADE，如脑雾、蚁行感、癫痫持续状态等。

结论  临床使用仑卡奈单抗前应做好患者用药风险评估，用药期间尤其是前3 个月，应重点监测ARIA-E、ARIA-H、输液相关反应等常见ADE，同时也需要关注新发现可疑的ADE，保证患者用药安全。

流行病学调查显示，在我国，年龄60岁以上的痴呆患者约有1 507万人，其中983万人为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者，此外，轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者约3 877万人，AD已成为我国第五大致死疾病，每年导致高达1 677亿美元的疾病支出，造成了沉重的经济和社会负担[1]。

仑卡奈单抗（lecanemab）是一种人源化单克隆IgG1抗体，通过靶向结合脑内致病性的β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ），减少Aβ斑块的积聚与形成，用于治疗由AD引起的MCI和轻度痴呆[2-3]。2023年1月，仑卡奈单抗获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的加速批准，同年7月获得完全批准上市[4]，2024年1月该药在我国获批上市。一项为期18个月的Ⅲ期临床试验[5]证实，仑卡奈单抗在主要终点及多个关键次要终点上均显示出积极疗效，与安慰剂组相比，AD患者认知能力下降速度减缓了25%，对延缓AD早期进展发挥了重要作用。尽管仑卡奈单抗在临床研究中表现出减缓AD患者认知衰退、改善生活质量的潜力，但其引发的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）不容忽视。目前，临床安全性研究中观察到仑卡奈单抗可引起输液相关反应和淀粉样蛋白相关成像异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）等ADR[5-6]。但由于临床研究中受试者纳入标准严格、治疗周期和监测时间相对较短，使得一些迟发或罕见的药品不良事件（adverse drug event，ADE）难以被发现[7-8]。此外，仑卡奈单抗在我国上市时间较短，国内暂无大规模的安全性研究数据[9]，因此，及时、准确地识别出该药上市后潜在的ADE风险至关重要。本研究利用美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库，深入挖掘仑卡奈单抗的ADE风险信号，旨在为临床安全用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

为体现真实世界研究相较于临床试验观测周期更长的优势，以仑卡奈单抗在临床试验（NCT01230853）[10]中报道的最早时间作为本研究数据采样的起始时间。在FAERS数据库官方网站下载从2010年第4季度至2024年第2季度共计55个季度的数据包，使用SAS 9.4软件进行数据整理和分析。利用仑卡奈单抗的通用名“lecanemab”、商品名“leqembi”和其他名称“lecanemab-irmb”“BAN-2401”进行数据筛选。

1.2 数据处理

根据FDA的指导原则对ADE报告进行筛选清洗，从患者人口统计和管理信息（DEMO）表中提取报告唯一编号（PRIMARYID）、案件编号（CASEID）和收到案件日期（FDA_DT）字段，当多个报告具有相同的CASEID时，只保留FDA_DT最新的记录，如果两个或多个报告的CASEID和FDA_DT完全相同，那么优先保留最高PRIMARYID值的记录。去重操作完成后，基于每一季度数据包中的删除报告列表的CASEID字段排除相关报告，提取DRUG表中“ROLE_COD”列为“首要怀疑（primary suspect，PS）药物”的所有报告。应用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary For Drug Regulatory Activities，MedDRA）第27版中的系统/器官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred term，PT），对获得的ADE数据进行分类整理[11-12]。

1.3 信号挖掘

本研究中采用4种不良事件信号挖掘方法，分别为比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法[13]、英国药品和保健产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）[14]、贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法[15]与多项式伽马泊松分布缩减（multi-item gamma Poisson shrinker，MGPS）法[16-17]对ADE信号进行检测，确定药物与ADE之间的统计学关联。当ROR法满足目标药物的目标ADE报告数（a）≥3、ROR值的95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1时，提示检出1个信号；当MHRA法满足a≥3，比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）≥2且χ²≥4，提示生成1个信号；当BCPNN法满足信息成分（information component，IC）值的95%CI下限（IC₀₂₅）＞0，提示生成1个信号；MGPS法满足贝叶斯几何平均数（empirical Bayesian geometric mean，EBGM）的95%CI下限（EBGM₀₅）＞2，提示生成1个信号。本研究要求同时满足4种算法的阳性信号标准，确认为生成1个信号[13-17]。

1.4 统计学处理

使用SAS 9.4和Microsoft Excel 2021软件进行数据处理和统计分析，按“PT项”分类汇总，计算“PT项”的ROR值的95%CI下限、PRR值、IC₀₂₅值和EBGM₀₅值，数值越大表示该“PT项”信号强度越高，即该ADE与仑卡奈单抗间的统计学相关性越强。

2 结果

2.1 仑卡奈单抗相关ADE报告基本信息

共收集到与仑卡奈单抗相关的ADE报告868份，发生ADE共1 986例次，基本信息见表1。2024年报告数较2023年急剧上升，严重ADE报告占比为23.39%。报告国家以美国为主，国家分布如图1所示。

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  表格1 仑卡奈单抗相关ADE报告的基础信息

  Table 1.Basic information on ADE of lecanemab

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  图1 仑卡奈单抗相关ADE报告国家分布图

  Figure 1.Distribution of countries reporting ADE related to lecanemab

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2.2 仑卡奈单抗相关ADE发生时间分布

868份ADE报告中，明确ADE发生时间的报告有467份（53.80%），具体分布见图2，其余401份（46.20%）为缺失、未知或有异常值的报告。由图2可知，大部分仑卡奈单抗的ADE发生在开始用药后的第1个月（340例，72.81%），而用药后3个月内发生ADE的占比高达87.15%（407例），约8.14%（38例）的ADE发生在用药1年后。提示在仑卡奈单抗用药后3个月内，应重点预防和监控患者ADE的发生。

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  图2 仑卡奈单抗相关ADE发生时间

  Figure 2.Time of onset of lecanemab-associated ADE

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2.3 仑卡奈单抗相关ADE的SOC分布

表2为ADE信号所在的SOC的分布情况，“各类神经系统疾病 ”“ 全身性疾病及给药部位各种反应”的报告频数和阳性信号数排在前2位，说明涉及这两类系统的ADE在仑卡奈单抗使用过程中最为常见。排除阳性信号数为0的SOC，仑卡奈单抗相关ADE共累及9个SOC，各SOC具体ADE类型见表3。

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  表格2 仑卡奈单抗相关ADE报告例数和阳性信号数在不同SOC的分布情况

  Table 2.Distribution of the number of reported cases of lecanemab-associated ADE and the number of positive signals in different SOCs

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  表格3 仑卡奈单抗相关ADE信号在SOC中的分布情况

  Table 3.SOC distribution of lecanemab-related ADE signals

  注：a药品说明书未记载。

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2.4 仑卡奈单抗相关ADE例次排名前30位PT

挖掘出仑卡奈单抗相关ADE涉及的PT 349 个，其中报告例次较多的下限PT包括头痛、畏寒、疲劳、渗出型ARIA（effusion type ARIA，ARIA-E）、出血型ARIA（hemorrhage type ARIA，ARIA-H）、输液相关反应等，表4为例次排名前30位的PT。

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  表格4 仑卡奈单抗相关ADE报告例次排名前30位PT（按例次排序）

  Table 4.Top 30 ranked PT instances in ADE reports related to lecanemab (sorted by instances)

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2.5 仑卡奈单抗相关ADE信号强度排名前30位PT

由图3可知，同时满足ROR、MHRA、BCPNN与MGPS法的PT信号总数为38个。表5列出了信号强度排名前30位的ADE信号，4种方法检测出的信号，排名前列的基本一致，PT为ARIA、ARIA-E、ARIA-H、中枢神经系统表面铁沉积症、大脑微出血、脑雾。

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  图3 四种信号检测方法检测出阳性信号的韦恩图

  Figure 3.The Venn diagram of positive signals detected by four signal detection methods

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  表格5 仑卡奈单抗相关ADE信号强度排名前30位PT（按ROR值进行排序）

  Table 5.Top 30 ADE signal intensity related to lecanemab (ordered by ROR value)

  注：a药品说明书未记载。

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3 讨论

3.1 仑卡奈单抗相关ADE报告的基本情况分析

本研究从FAERS数据库中共提取到仑卡奈单抗相关ADE报告868份，报告数呈逐年上升趋势，性别构成上，男性（37.44%）少于女性（55.07%），年龄主要集中在≥65岁（69.59%），老年人群占比较高，可能与老年人群AD发病率逐年升高有关[1]。上报人员主要为消费者（50.69%），其次为专业医务工作者（47.92%），包括医师和药师。

3.2 仑卡奈单抗累及SOC的特点分析

仑卡奈单抗ADE累及的SOC主要集中在各类神经系统疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、精神病类，推测是由于长期抑制淀粉样蛋白可能会对大脑的正常免疫功能产生影响，增加中枢神经系统感染或其他神经系统疾病的风险[18-19]。结合表2分析可知，尽管胃肠系统疾病和各种肌肉骨骼结缔组织疾病的报告例数较多，但其阳性信号数为0，表明仑卡奈单抗与这两类系统ADE的统计学相关性不足。

3.3 ARIA相关风险

ARIA是与仑卡奈单抗相关性最强的ADE信号，包括ARIA-E和ARIA-H。美国FDA已在仑卡奈单抗说明书中增加黑框警告，警示ARIA相关ADR。一项纳入3 108例AD患者的Meta分析研究[18]表明，ARIA发生率在仑卡奈单抗治疗组中较高，但大多数病例为轻度至中度且可逆。尽管仑卡奈单抗的ARIA发生率低于同类药物（如aducanumab和gantenerumab）[7]，欧洲药品管理局基于安全性考量仍拒绝其用于早期AD[20]。

临床试验[21-23]数据显示，ARIA-H发生率和仑卡奈单抗剂量增加无相关性，而ARIA-E发生率与剂量呈正相关，且在ApoEε4纯合子患者中风险显著升高[2, 18, 23]。机制研究[3, 23-24]提示，ARIA-E可能与淀粉样蛋白清除引发的血管周围炎症及脑血管淀粉样病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相关，建议治疗前进行ApoEε4基因检测，并通过定期磁共振检查监测心血管疾病患者的影像学改变[25-26]。

3.4 输液相关反应

除神经系统ADE外，本研究还发现输注相关反应与仑卡奈单抗的相关性也较强，在Ⅲ期的Clarity AD试验[22-23]中，输注相关反应发生率高达24.5%，该反应具有首剂特异性，即通常发生在首次输注时（占73%），主要表现为发热、流感样症状及胃肠道反应等。尽管症状多呈自限性且复发率低，仍建议临床在首次给药时加强监护，建立标准化的预处理方案和输注后观察流程。

3.5 新发现的可疑ADE

除已知ADE外，本研究还挖掘到现行药品说明书中未记载且尚无文献报道的ADE（表3、表5）。值得注意的是，认知障碍呈现矛盾性特征，尽管仑卡奈单抗可以减缓认知功能下降，但长期使用可能会导致认知功能的波动[6]；神经系统症状（震颤、癫痫等）可能与谷氨酸受体调节异常相关[27]；自主神经相关症状（失禁、呃逆等）及精神症状（愤怒、异常做梦等）则提示仑卡奈单抗对中枢神经递质系统的广泛影响[28-30]。其中脑炎风险需特别关注，可能与免疫调节引发的局部或全身性炎症炎症相关[31]。这些新发现的ADE在临床使用中需要特别关注。

3.6 研究局限性

本研究也存在以下局限性：①FAERS数据库作为FDA的自愿报告系统，其数据的完整性受到报告者对ADE认知程度和上报意愿的影响，这可能导致某些ADE未被充分记录；②仑卡奈单抗上市时间较短，收集到的数据相对有限，可能影响分析结果准确性；③由于报告人群主要来自美国，数据是否适用于中国人群尚不确定，仍然需要通过在中国人群中进行的大规模随机对照试验来进一步验证。

综上所述，本研究依托FAERS数据库开展仑卡奈单抗ADE信号的挖掘研究，发现仑卡奈单抗在真实世界中发生的常见ADE与说明书有一致性，主要包括ARIA-E、ARIA-H和输液相关反应等，也存在部分新发现可疑的ADE。建议临床使用仑卡奈单抗前应做好患者用药风险评估，包括影像学检查和必要的遗传学检测等，充分告知和预防ADE的发生风险。虽然仑卡奈单抗在已有研究中展现出可接受的安全性特征，但仍需要更长期的随访和更广泛的人群数据来全面评估其安全性[32-33]。此外，如何优化给药策略，如何与其他治疗方法结合以达到最佳效果，如何在不同阶段的患者中进行个体化应用[34-35]，以及仑卡奈单抗相关的经济学研究[36]，都是未来需要关注的方向。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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