目的  挖掘并分析重组人生长激素在未成年人群体中出现的不良事件（ADE）信号，为临床安全用药提供依据。

方法  从美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库中检索2014年第3季度至2024年第2季度与重组人生长激素相关的ADE报告，采用《国际医学用语词典》对ADE报告进行标准化处理与分类，通过报告比值比法和贝叶斯置信区间递进神经网络法挖掘重组人生长激素与18岁以下未成年人之间的ADE信号。

结果  共检索到未成年人使用重组人生长激素的ADE报告33 642份，剔除与ADE无关的信号（产品问题、社会问题等）后，最终得到358个ADE信号，涉及21个系统/器官分类。全身性疾病及给药部位各种反应和各类检查报告数最多，分别为3 621个和3 259个，其中心血管疾病相关的各类检查、精神病类、生殖系统及乳腺疾病等相关ADE信号未被药品说明书记载，包括血肌酐降低、血碱性磷酸酶升高、血红蛋白分布宽度减少、哭泣、攻击、性生殖腺发育不全等。

结论  未成年人使用重组人生长激素时，除了需注意血糖变化、脊柱侧凸等常见的ADE，还应关注患儿血常规指标变化、精神相关问题、生殖系统及乳腺疾病等潜在的ADE，以确保用药安全。

生长激素（growth hormone，GH）是一种肽类激素，由191个氨基酸组成，对骨骼、内脏和全身生长具有促进作用，并影响蛋白质合成及脂肪和矿物质代谢。重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）通过基因重组技术生产，与天然GH在氨基酸序列和结构上完全一致，可明显促进儿童的身高增长，并改善其全身各器官组织的生长发育，是目前治疗儿童生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）最有效的药物之一。同时，rhGH在生殖领域、烧伤领域及抗衰老领域也有着重要的作用，已广泛应用于临床[1]。目前，rhGH的剂型主要有短效粉针剂、短效注射液和长效注射液等，根据《中国儿童生长激素缺乏症诊治指南》[2]指出，长效和短效rhGH的疗效和安全性相当，均是GHD患儿可选择的治疗方案，其中长效rhGH可降低注射频率，有助于减轻患儿的心理负担，提高依从性，但价格更高。在rhGH使用的30余年中，其安全性和有效性一直受到严格审查，其药品不良事件（adverse drug event，ADE）主要与诱导生长过程本身或效果有关，包括脊柱侧凸、良性颅内高压、胰岛素敏感性降低等，均在药品说明书中有详细说明。然而，长期使用rhGH的安全性评价尚无定论，目前关注的热点仍是心血管疾病、精神疾病、生殖系统及乳腺疾病等方面的ADE[3- 4]，需要依据真实世界数据对药品的安全性进行更全面、更准确的评估。美国食品药品管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库包含全球范围内提交的ADE报告，有助于识别国内外未成年人使用rhGH相关ADE的共性和潜在差异，全面了解其安全性[5]，该数据库包含多维度数据和分析工具，支持深入挖掘和分析ADE信号。本研究基于FAERS数据库近10年（2014—2024年）的数据，对rhGH在未成年人中的ADE报告进行信号挖掘与分析，为临床安全使用rhGH提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源与处理

通过FAERS数据库提取2014年第3季度至2024年第2季度的原始数据，包括人口统计信息（DEMO）表、不良事件记录（REAC）表、药物使用记录（DRUG）表、治疗结果记录（OUTC）表、报告来源（RPSR）表、治疗时间（THER）表和诊断（INDI）表，获取与rhGH相关的ADE报告信息。依据FDA推荐的变量匹配方法进行去重，选择患者人口统计和管理信息（DEMO）表中的唯一编号（PRIMARYID）、FAERS案件的编号（CASEID）和FDA 收到案件的日期（FDA_DT 字段）进行排序，对具有相同 CASEID 的报告，保留 FDA_DT值最大的，并根据该PRIMARYID建立数据间的映射关系，对年龄、体重等异常值进行处理。

1.2 数据筛选与标准化

通过Navicat Premium 16.3软件管理数据，以rhGH的通用名“recombinant human growth hormone”和商品名“genotropin”“omnitrope”“saizen”“norditropin”“nutropin”等为检索词，在“drug name”字段进行模糊匹配，得到rhGH相关的所有ADE报告，排除用药错误、格式错误等，以“PS”（primary suspect drug，主要怀疑药物）和“age”为条件进行筛选，年龄的筛选范围为＜18岁，对筛选后的数据使用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary For Drug Regulatory Activities，MedDRA）25.1版中的首选术语（preferred term，PT）和系统/器官分类（system organ class，SOC）进行汉化处理、匹配及分类。

1.3 统计学分析

1.3.1 信号挖掘与分析

采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法进行ADE信号检测，确定药物与ADE之间的统计学关联。当ROR法中报告数（a）≥3、且ROR值的95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1时，提示检出1个信号；当BCPNN法中信息成分（information component，IC）值的95%CI下限（IC₀₂₅）＞0时，则提示检出1个信号，ROR值与IC₀₂₅值越大，说明关联性越强[6-8]。同时符合2种检测方法的检出标准，提示生成1个阳性信号，选择同时满足算法标准的信号作为可疑信号进行进一步研究。数据分析采用Microsoft Excel 2010软件和R语言4.1版本。

1.3.2 数据可视化方法

使用R语言软件的“ggplot2”包等绘图工具，绘制ADE诱发时间图和说明书中未记载ADE的火山图，使结果更加清晰易懂，直观展示与分析rhGH在未成年人中的ADE信号。

2 结果

2.1 ADE报告的基本信息

共提取出rhGH的ADE报告81 700份，按上述数据筛选后得到33 642份未成年人使用rhGH相关的ADE报告，其中男性患者多于女性患者，患者年龄多集中于7~15岁（74.11%），美国上报例数最多；自2016年以来，年度上报例数总体呈上升趋势，2018—2019年上报例数最多；在上报的不良转归中，其他严重事件和住院时间延长的构成比最高，分别达到18.78%和8.14%，在适应证中，GH缺乏的构成比最高（16.02%），见表1。多数报告（72.60%）由消费者上报，医生、药师2类卫生专业人员的构成比仅15.06%；在报告数排名前20位的PT层级ADE中，消费者上报的注射部位反应（19.28%）、注射恐惧（0.35%）、哭泣（0.39%）等方面的ADE比例较高，而卫生专业人员上报比例较高的ADE为胰岛素样生长因子升高（5.51%）、低血糖（0.83%）、骨密度升高（1.47%）和维生素D缺乏（1.68%）等。

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  表格1 未成年人rhGH相关ADE报告的基本信息

  Table 1.Basic information on the rhGH ADE reports in minors

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2.2 rhGH相关ADE的的SOC分布

剔除与ADE无关的信号（产品问题、社会问题等）后，共获得ADE信号358个，涉及21个SOC。其中各类检查对应信号数最多（117个），全身性疾病及给药部位各种反应对应的报告数最多（3 621份），见表2。

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  表格2 rhGH相关 ADE 风险信号的SOC分布（按报告数排序）

  Table 2.SOC distribution of risk signals of rhGH ADE (ranked by frequency)

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2.3 ADE报告数及信号强度排名前20位的PT

ADE报告数排名前5位的PT分别是注射部位反应、头痛、胰岛素样生长因子升高、生长迟缓、胰岛素样生长因子降低，与药品说明书的描述一致，新的ADE信号中报告数排名前5位的PT依次为血肌酐降低、哭泣、血碱性磷酸酶升高、攻击、注射恐惧，见表3。

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  表格3 rhGH在未成年人中ADE报告数排名前20位的PT

  Table 3.The top 20 PT with the highest frequency in ADE report of rhGH in minors

  注：a为药品说明书未记载的ADE。

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ADE信号强度排名前5位的PT分别是血红蛋白分布宽度减少、淋巴增生、性生殖腺发育不全、透明质酸升高、中枢神经系统胚组织瘤，见表4。

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  表格4 rhGH在未成年人中ADE信号强度排名前20位的PT（按ROR排序）

  Table 4.The top 20 PT ranked by ADEs signal strength of rhGH in minors (ranked by ROR)

  注：a为药品说明书未记载的ADE。

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2.4 ADE诱导时间分布情况

排除不准确、缺失或未知的诱导时间报告后，共5 399份ADE报告记录了ADE的诱导时间。开始使用rhGH的1个月内出现ADE的比例最高，达到35.34%（n=1 908），提示应特别关注患者使用rhGH后1个月内的ADE，早期识别rhGH引起的ADE，可减轻患儿可能发生的ADE，见图1-A。

2.5 高频未记载ADE的结果分析情况

药品说明书未记载部分高频出现的生殖系统及乳腺疾病、精神病类、心脏器官疾病（心血管病相关PT）、各类检查（心血管病相关PT）等SOC层级的ADE，对同时满足两种方法的阳性信号按PT分类汇总，通过火山图进行可视化分析，结果显示，在生殖系统及乳腺疾病SOC层级中，报告数最多、显著性最高的是性早熟[n=30，ROR=32.96，95%CI（22.76，47.75）]，见图1-B。在心血管病相关方面，报告数前3位的是血碱性磷酸酶升高[n=130，ROR=3.98，95%CI（3.35，4.73）]、睡眠呼吸暂停综合征[n=106，ROR=2.71，95%CI（2.24，3.28）]、血三酰甘油升高[n=95，ROR=4.38，95%CI（3.58，5.36）]，显著性最高的是血25-羟胆钙化醇降低[n=60，ROR=99.81，95%CI（75.50，131.94）]，见图1-C。在精神疾病相关方面，尖叫[n=36，ROR=4.44，95%CI（3.19，6.16）]的报告数、信号强度和显著性均为最高，见图1-D。

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  图1 rhGH相关 ADE 发生的时间分布情况以及药品说明书未记载的部分PT

  Figure 1.Time distribution of rhGH-related ADE occurrence and undocumented part of the drug insert PT

  注：A. ADE 发生的时间分布情况；B. 生殖系统及乳腺疾病相关PT；C. 心血管疾病相关PT；D. 精神病类PT。

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3 讨论

2014年第3季度至2024年第2季度，FAERS数据库共收集到33 642份未成年人使用rhGH相关的ADE报告。其中，男性患者多于女性患者，这可能与真实世界中使用rhGH的人群比例有关；患者年龄多集中于7~15岁（74.11%），这一分布与《儿童生长激素缺乏症诊治指南》中推荐的使用年龄段基本一致。报告来源以消费者为主（72.60%），且消费者倾向于报告主观症状（如注射部位反应、异常行为）或直接可感知的ADE，而卫生专业人员更关注需要客观检测或专业知识判断的ADE（如胰岛素样生长因子升高、低血糖等）。目前，rhGH在临床应用广泛，且被认为安全性较好，但转归方面，死亡的构成比为0.78% ，与现有临床证据存在一定差异。结合使用该药的适应证进行分析，垂体功能减退的构成比为7.86%，其死亡率高于一般人群[9]，说明rhGH所致死亡的构成比较高可能与其相关。

本次挖掘共获得ADE信号358个，涉及21 个SOC。这些信号与rhGH说明书记载的ADE 所累及的SOC基本吻合，说明本研究结果较为可信。本研究发现，在心血管疾病相关方面出现频次或强度较高的ADE分别是血碱性磷酸酶升高、睡眠呼吸暂停综合征、血三酰甘油升高、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征等，尽管这些ADE的报告数量相对较少，但其与rhGH的相关性较强，仍需引起重视。在rhGH的临床使用中，一些血象指标变化、精神相关问题等也值得关注。出现这些ADE的原因可能与骨骼代谢、胆固醇升高或者直接作用于脂肪组织等相关，涉及多种生物学机制和个体差异[10]，需要进一步进行机制研究和探讨。一项长期随访研究[11]显示，高剂量[＞50 mg·（kg·d）-1] rhGH治疗可能增加儿童患者蛛网膜下腔出血或脑内出血的风险，尤其在低出生体重患儿中。然而，荷兰、比利时和瑞典的多中心SAGhE队列研究[12]提出异议，指出在接受rhGH治疗的患者中，大多数的死亡由自杀和事故导致，而非心血管疾病。另一项纳入24  232例患者的SAGhE研究[13]表明，在25年的随访中，患有GHD或特发性矮小症低风险患者的全因死亡率未增加，而被诊断为小于胎龄儿的中风险患者全因死亡率显著增加，高风险患者（如肿瘤相关疾病）的死亡率进一步升高，对于任何风险组，死亡率与rhGH的平均日剂量或累积剂量无关。此外，Tidblad等[14]对rhGH治疗的患者心血管疾病发病率进行研究，共纳入53 444例（包括3 408例患者和50 036例年龄及性别匹配的普通人群对照组），随访25年，结果显示，在记录的1 809例次心血管事件中，患者心血管疾病发病率为25.6/10 000，对照组为22.6/10 000，与对照组相比，患者所有心血管事件的校正风险比更高，表明长时间的rhGH治疗、总累积剂量与更高的心血管疾病风险相关。综上所述，关于使用rhGH是否会导致心血管疾病尚无明确结论。现有的研究证据表明，短期使用rhGH引起心血管ADE的风险较低，但其影响因素较多，包括患者是否有潜在合并症、产品质量，甚至受到国家或地区地方人群健康差异的影响，需要结合患者自身情况权衡利弊使用[3, 15]。

本研究在生殖系统及乳腺疾病SOC层级中检出新的ADE信号主要是性早熟、性生殖腺发育不全和乳房硬块，目前药品说明书中尚未记载rhGH在该SOC层级中的导致ADE信息。现有的证据表明，rhGH可以用作辅助生殖中的促性腺激素，特别是在卵巢反应不佳的患者中[16]。此外，rhGH能通过上调促性腺激素受体的表达来增强颗粒细胞对促性腺激素的反应性，提示其可能与内分泌信号系统之间存在一定的调节关系[17]。虽然rhGH在改善GHD和小于胎龄儿等方面取得了显著疗效，但其在生殖系统及乳腺疾病SOC层级的潜在ADE仍需要高度重视。在一项小样本的研究中，健康男性连续3周皮下注射rhGH，剂量按0.01、0.02、0.03 mg·（kg·d）^-1递增，观察到rhGH及其主要的下游调控因子-胰岛素生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）会影响血清促性腺激素浓度，也有研究表明rhGH治疗可以减小睾丸体积和诱发高促性腺激素功能减退症[18-19]，与本研究发现新的ADE类似。Albrecht等[20]对188例青春期GHD的男童进行GH激发试验（前7 d接受庚酸睾酮治疗），结果发现5 例男童出现ADE，包括2例严重低流量阴茎异常勃起并需要干预，1例自限性阴茎异常勃起，2 例睾丸疼痛，ADE发生率为2.7%，且有无ADE男童之间的血清睾酮水平没有明显差异。另一项纳入8例先天性发育迟缓或特发性矮小男童的回顾性研究[21]中，患儿均使用rhGH治疗，根据治疗前后及至青春期发育完成后的资料结果显示，除1例患儿出现精液异常外，其余患儿表现出正常的睾丸体积和激素水平。因此，需要更多大样本、多中心的临床试验，以验证rhGH与生殖系统ADE的相关性，并及时更新药品说明书。

rhGH在精神病类SOC层级导致的ADE也备受关注，药品说明书中已记载焦虑、抑郁甚至自残想法等常见ADE，但未记载本研究检出的哭泣、攻击、注射恐惧、尖叫等ADE信号。这些ADE可能会影响患者及家庭的生活质量，必要时需要进行一定的临床干预，目前尚无确切证据明确rhGH导致精神病类ADE的机制。rhGH可显著改变患者体内激素水平，尤其是GH/IGF-1。这些激素不仅影响身体的生长和代谢，还会通过血脑屏障进入中枢神经系统，影响神经元的功能和行为表现。研究[22-23]表明，IGF-1在大脑中具有神经保护作用，并参与神经元的生长和突触可塑性，然而，激素水平的急剧变化可能导致神经回路失调，从而引发情绪和行为的异常。另外，不同个体对rhGH的反应存在显著差异，这可能与基因、年龄、性别和既往精神疾病史等因素有关。儿童和青少年的大脑仍处于发育阶段，可能对激素水平的变化更敏感，而女性由于激素周期的波动，可能更易出现情绪波动和精神病类ADE。通过早期识别、个体化治疗、多学科合作和心理支持等综合管理策略，可有效减少精神病类ADE的发生，提高治疗效果。

本研究仍具有多种局限性：①FAERS 数据库为ADE的自发性报告系统，本研究收集的ADE报告数据中70%以上由消费者上报，其数据质量无法保证，可能会造成统计结果的偏倚[24]；②报告主要来自美国，国内上报的ADR报告数据较少，本研究结果可能不完全适用于我国人群；③该数据库中存在漏报、重复报告和信息不准确的情况；④部分受媒体关注点和文献报道的ADE可能会影响报告行为。

综上，本研究基于真实世界对未成年人使用rhGH的ADE数据进行挖掘并分析，发现其ADE主要集中在全身性疾病及给药部位各种反应、各类检查、各类神经系统疾病等方面，与说明书记载的基本一致。另外，本研究还补充了未被药品说明书记载的ADE，涉及精神病类、各类检查、生殖系统及乳腺疾病、心脏器官疾病等，提示用药过程中应加强对行为变化、血象异常等的监测，卫生专业人员应指导患者如何早期识别 ADE 症状，及时采取对应措施，提高rhGH在临床使用的安全性。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

1.Ranke MB, Wit JM. Growth hormone - past, present and future[J]. Nat Rev Endocrinol, 2018, 14(5): 285-300. DOI: 10.1038/nrendo.2018.22.

2.中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 中国儿童生长激素缺乏症诊治指南[J]. 中华儿科杂志, 2024, 62(1): 5-11. [The Subspecialty Group of Endocrinology, Hereditary and Metabolic Diseases, the Society of Pediatrics, Chinese Medical Association. Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of pediatric growth hormone deficiency[J]. Chinese Journal of Pediatrics, 2024, 62(1): 5-11.] DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20230914-00183.

3.Bamba V, Kanakatti Shankar R. Approach to the patient: safety of growth hormone replacement in children and adolescents[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2022, 107(3): 847-861. DOI: 10.1210/clinem/dgab746.

4.Huh K, Nah WH, Xu Y, et al. Effects of recombinant human growth hormone on the onset of puberty, leydig cell differentiation, spermatogenesis and hypothalamic KISS1 expression in immature male rats[J]. World J Mens Health, 2021, 39(2): 381-388. DOI: 10.5534/wjmh.200152.

5.Patel NM, Stottlemyer BA, Gray MP, et al. A pharmacovigilance study of adverse drug reactions reported for cardiovascular disease medications approved between 2012 and 2017 in the United States Food and Drug Administration adverse event reporting system (FAERS) database[J]. Cardiovasc Drugs Ther, 2022, 36(2): 309-322. DOI: 10.1007/s10557-021-07157-3.

6.魏安华, 曾露, 王璐, 等. 基于FAERS数据库的替诺福韦二吡呋酯和丙酚替诺福韦不良事件分析及肾脏安全性比较[J]. 药物流行病学杂志, 2023, 32(12): 1362-1370. [Wei AH, Zeng L, Wang L, et al. Comparison of adverse events and renal safety between tenofovir disoproxil and tenofovir propofol based on FAERS database[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2023, 32(12): 1362-1370.] DOI: 10.19960/j.issn.1005-0698.202312006.

7.Shu YM, He XC, Liu YX, et al. A real-world disproportionality analysis of olaparib: data mining of the public version of FDA adverse event reporting system[J]. Clin Epidemiol, 2022, 14: 789-802. DOI: 10.2147/CLEP.S365513.

8.陈欢, 文朋. 基于 BCPNN 法对来迪派韦/索磷布韦药物警戒信号的挖掘[J]. 中国医院药学杂志, 2021, 41(16): 1631-1636. [Chen H, Wen P. Pharmacovigilance signal detection of ledipasvir/sofosbuvir based upon Bayesian confidence propagation neural network[J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2021, 41(16): 1631-1636.] DOI: 10.13286/j.1001-5213.2021.16.07.

9.Fleseriu M, Christ-Crain M, Langlois F, et al. Hypopituitarism[J]. Lancet, 2024, 403(10444): 2632-2648. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00342-8.

10.Boguszewski MCS. Growth hormone deficiency and replacement in children[J]. Rev Endocr Metab Disord, 2021, 22(1): 101-108. DOI: 10.1007/s11154-020-09604-2.

11.Sävendahl L, Maes M, Albertsson-Wikland K, et al. Long-term mortality and causes of death in isolated GHD, ISS, and SGA patients treated with recombinant growth hormone during childhood in Belgium, the Netherlands, and Sweden: preliminary report of 3 countries participating in the EU SAGhE study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(2): E213-E217. DOI: 10.1210/jc.2011-2882.

12.Carel JC, Ecosse E, Landier F, et al. Long-term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short stature: preliminary report of the French SAGhE study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(2): 416-425. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1995.

13.Sävendahl L, Cooke R, Tidblad A, et al. Long-term mortality after childhood growth hormone treatment: the SAGhE cohort study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020, 8(8): 683-692. DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30163-7.

14.Tidblad A, Bottai M, Kieler H, et al. Association of childhood growth hormone treatment with long-term cardiovascular morbidity[J]. JAMA Pediatr, 2021, 175(2): e205199. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2020.5199.

15.Rogol AD. Safety of rhGH, early vs late: the hare seems fine, but what about the tortoise?[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2021, 106(6): e2450-e2451. DOI: 10.1210/clinem/dgab116.

16.Chang CW, Sung YW, Hsueh YW, et al. Growth hormone in fertility and infertility: mechanisms of action and clinical applications[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2022, 13: 1040503.DOI: 10.3389/fendo.2022.1040503.

17.Pan P, Huang X. The clinical application of growth hormone and its biological and molecular mechanisms in assisted reproduction[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(18): 10768. DOI: 10.3390/ijms231810768.

18.Andreassen M, Frystyk J, Faber J, et al. Growth hormone (GH) activity is associated with increased serum oestradiol and reduced anti-Müllerian hormone in healthy male volunteers treated with GH and a GH antagonist[J]. Andrology, 2013, 1(4): 595-601. DOI: 10.1111/j.2047-2927.2013.00096.x.

19.Bertelloni S, Baroncelli GI, Viacava P, et al. Can growth hormone treatment in boys without growth hormone deficiency impair testicular function?[J]. J Pediatr, 1999, 135(3): 367-370. DOI: 10.1016/s0022-3476(99)70136-8.

20.Albrecht A, Penger T, Marx M, et al. Short-term adverse effects of testosterone used for priming in prepubertal boys before growth hormone stimulation test[J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2018, 31: 21-24. DOI: 10.1515/jpem-2017-0280.

21.Radicioni AF, Paris E, De Marco E, et al. Testicular function in boys previously treated with recombinant-human growth hormone for non-growth hormone-deficient short stature[J]. J Endocrinol Invest, 2007, 30(11): 931-936. DOI: 10.1007/BF03349240.

22.Christiansen LI, Holmqvist B, Pan X, et al. Insulin-like growth factor-1 supplementation promotes brain maturation in preterm pigs[J]. eNeuro, 2023, 10(4): ENEURO.0430-22.2023. DOI: 10.1523/ENEURO.0430-22.2023.

23.Merino E, Raya-Salom D, Teruel-Martí V, et al. Effects of acute stress on the oscillatory activity of the hippocampus-amygdala-prefrontal cortex network[J]. Neuroscience, 2021, 476: 72-89. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2021.09.009.

24.章萌, 聂晓璐, 刘佐相, 等. 中美两国2009—2020年不同人群ADR/ADE报告分析及对中国药物警戒工作的启示[J]. 药物流行病学杂志, 2022, 31(12): 808-814. [Zhang M, Nie XL, Liu ZX, et al. Analysis of adverse drug reactions or adverse drug events of different populations in China and the United States from 2009 to 2020 and implications for pharmacovigilance in China[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2022, 31(12): 808-814.] DOI: 10.19960/j.cnki.issn1005-0698.2022.12.005.