本文报道临床药师参与1例肺癌合并间质性肺炎患者使用尼达尼布致急性肝损伤的治疗过程。临床药师通过梳理患者既往用药史，复习国内外相关文献，并对患者肝酶急速升高情况进行分析，根据RUCAM量表判定该病例发生的急性肝损伤与尼达尼布的关联性为“很可能有关”，建议停用尼达尼布，并积极给予保肝治疗。临床医师采纳建议，治疗20 d后患者肝功能好转。临床药师分析患者肝损伤的原因和特点，协助医师及时识别处理不良反应，参与临床实践，体现了自身价值。本文可为同类型急性肝损伤病例的诊疗提供参考。

间质性肺炎（interstitial pneumonia，IP）是多种原因引起的肺间质炎性和纤维化，是一种呼吸功能进行性恶化的疾病，也是肺癌发生的高危因素[1]，10%~20%的特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者常合并肺癌[2]。尼达尼布是一种多靶点的小分子络氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），能够拮抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF）、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）等，通过VEGF、bFGF、PDGF等介导的信号通路抑制新生血管的形成、减少肺胶原蛋白合成及纤维因子表达，有更好的抗纤维作用，临床常用于肺纤维化治疗[3]。本文报道1例使用尼达尼布致急性肝损伤的病例，分析不良反应发生原因和处理措施，为临床安全用药提供依据。本研究已获得患者知情同意。

1 病例资料

1.1 基本情况

患者，男，74岁，身高162 cm，体重60 kg；2023年11月23日因“发现右上肺肿块1月”来我院就诊，入院诊断为“右上肺占位（癌可能）、右肺小结节、两肺慢性炎症”。11月25日，我院胸部CT示：右肺上叶恶性肿瘤，右肺门肿大淋巴结，两肺见散在小结节，纵膈散在饱满淋巴结，转移待查，两肺肺气肿，两肺慢性间质性炎症。11月27日行Muscle-Sparing微创开胸右肺上叶切除+纵膈淋巴结清扫术。术后病理诊断为鳞癌，支气管旁淋巴结转移（3/8）。12月13日，因胸部不适，外院急诊CT示：右上肺大片高密度影，双肺肺炎；血红蛋白55 g·L^-1，未治疗。来我院就诊，PET-CT示：右肺上叶肿块，氟代脱氧葡萄糖代谢异常增高，恶性肿瘤可能性大，同侧淋巴结转移，另见两肺慢性炎症。患者既往有吸烟史20余年，每天10支，戒烟1月余。体格检查无异常，胸部X片示：右肺术后，右肺中上野新见包裹积液可能，双肺渗出性改变，右侧胸腔积液较前增多，左侧胸腔积液较前稍增多。以“右上肺癌术后；双肺炎症；重度贫血”收入我院重症监护室。

1.2 治疗经过

2023年12月13日入院后，胸部CT示：右肺术后，双肺散在渗出，双肺胸腔积液，右侧伴肺组织不张，两肺肺气肿，两肺慢性间质性炎症，两侧少量气胸，肺组织压缩小于5%。考虑肺癌术后胸腔活动性出血，于12月14日行急诊剖胸探查术，见右侧胸顶处大量凝固血块，吸引器及卵圆钳共取出血凝块约1 600 mL，术中输血红细胞悬浮液6 U+血浆600 mL，术后继续转入ICU监护，辅助呼吸机呼吸。给予头孢哌酮舒巴坦1.5 g，q8h抗感染；注射用水溶性维生素10 mL，qd，中长链脂肪乳剂注射液C8~24 250 mL，qd，脂溶性维生素注射液（Ⅱ）10 mL，qd，多种微量元素注射液40 mL，qd等静脉营养支持；吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.6 g，bid，吸入用布地奈德混悬液2 mg，bid，吸入用异丙托溴铵溶液1 mg，bid，注射用胰蛋白酶5万U，bid共同雾化吸入，盐酸氨溴索注射液0.3 g，ivd，bid扩张支气管、化痰止咳；注射用奥美拉唑钠40 mg，ivd护胃；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，qd抗炎等对症支持治疗。

12月16日，患者气管插管呼吸机辅助通气中，血红蛋白88 g·L^-1。胸片提示右肺术后，双肺渗出性改变较前减少，双侧胸腔积液较前相仿。丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）39.3 U·L^-1，天冬氨酸转氨酶（aspartic transaminase，AST）24.7 U·L^-1，总胆红素7.7 μmol·L^-1，直接胆红素4.9 μmol·L^-1，间接胆红素2.8 μmol·L^-1，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）90.2 U·L^-1，肝功能正常。12月18日，尝试脱机后患者出现不适，继续气管插管呼吸机辅助呼吸。血红蛋白95 g·L^-1；ALT 25.8 U·L^-1，AST 23.9 U·L^-1，总胆红素6.3 μmol·L^-1，直接胆红素3.5 μmol·L^-1，间接胆红素2.8 μmol·L^-1，ALP 91.1 U·L^-1。继续抗感染、化痰、静脉及肠内营养等对症支持治疗。

12月22日胸部CT示：双肺肺气肿同前，两肺慢性间质性炎症较前明显，双肺渗出较前明显。血红蛋白101 g·L^-1；ALT 36.9 U·L- 1，AST 25.2 U·L^-1，总胆红素6.1μmol·L^-1，直接胆红素3 μmol·L^-1，间接胆红素3.1 μmol·L^-1，ALP 90.5 U·L^-1；唾液酸化糖链抗原440.15 IU·mL^-1↑，提示肺纤维化严重。加用尼达尼布软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，批号：3182303022）150 mg，鼻饲，bid抗肺纤维化。12月25日，ALT 709.7 U·L^-1↑，AST 847.3 U·L^-1↑，总胆红素8.5 μmol·L^-1，直接胆红素5.1 μmol·L^-1，间接胆红素3.4 μmol·L^-1，ALP 357.5 U·L^-1↑，提示肝功能损伤。临床医师咨询临床药师，患者肝功能异常是否与药物相关。临床药师对患者治疗方案、用药前后各项肝脏生化指标变化进行梳理，并查阅文献资料，判定患者肝功能损伤与尼达尼布相关，建议停用尼达尼布，并积极采用保肝药物进行治疗。临床医师采纳该建议，12月26日停用尼达尼布，加用注射用谷胱甘肽1.8 g，ivd，qd，复方甘草酸苷注射液40 mL，ivd，qd保肝治疗，此后患者肝酶逐步下降。12月29日，ALT 177.6 U·L^-1↑，AST 54.5 U·L^-1↑，总胆红素5.1 μmol·L^-1，直接胆红素2.4 μmol·L^-1，间接胆红素2.7 μmol·L^-1，ALP 250.3 U·L^-1↑。2024年1月1日，ALT 82.3 U·L^-1↑，AST 33.2 U·L^-1，总胆红素4.4 μmol·L^-1，直接胆红素2.6 μmol·L^-1，间接胆红素1.8 μmol·L^-1，ALP 221.6 U·L^-1↑。2024年1月16日，ALT 17.6 U·L^-1，AST 21.5 U·L^-1，总胆红素3.6 μmol·L^-1，直接胆红素1.9 μmol·L^-1，间接胆红素1.7 μmol·L^-1，ALP 129.9 U·L^-1↑，肝功能指标基本恢复正常。

因患者家属要求转院至康复医院继续治疗，患者于2024年1月17日出院，出院时复查CT示：肺部炎症，纤维化较前加重，患者仍需呼吸机间断辅助通气。建议转入康复医院会后继续抗炎、化痰、抗感染、加强营养支持、保肝同时抗纤维化治疗，定期复查CT、肝功能和感染指标，肺功能好转后可拔除气管插管。

患者住院期间肝功能指标变化情况见图1，主要治疗药物见表1。

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  图1 患者住院期间肝功能指标变化

  Figure 1.Indicator changes in liver function of the patient during hospitalization

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  表格1 住院期间住院治疗药物

  Table 1.The medication during hospitalization

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2 讨论

2.1 患者急性肝损伤的诊断及与尼达尼布的关联性评价

根据《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》[4]，诊断急性肝损伤时肝脏生化阈值需达到以下标准之一：①ALT≥5倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）；②ALP≥2×ULN；③ALT≥3×ULN同时总胆红素≥2×ULN。该患者使用尼达尼布后ALT 709.7 U·L^-1，总胆红素8.5 μmol·L^-1，ALP 357.5 U·L^-1，可诊断为急性肝损伤。计算R值（ALT实测值/ALT的ULN）/（ALP实测值/ALP的ULN）为5.17，为急性肝细胞损伤型。

梳理患者用药史，结合各项实验室检查，患者贫血情况在入院后逐步好转，基本排除其他疾病或病情进展导致肝功能损伤情况。查阅药品说明书提示间质性肺炎患者使用尼达尼布引起的肝损伤较常见，当ALT增高大于5×ULN时应停用该药物。临床药师会诊考虑尼达尼布引起的急性肝细胞损伤可能性最大，停药并积极给予保肝治疗后患者肝功能逐渐恢复正常。

采用指南推荐的RUCAM量表[4]，对尼达尼布与患者急性肝损伤的因果关系进行评估：①患者服用尼达尼布3 d后出现肝功能损伤，评分+1；②停药5 d后ALT降低≥50%，评分+2；③患者年龄＞55岁，评分+1；④ 伴随应用其他肝损伤药物无，评分0；⑤患者既往无慢性肝炎病毒携带史，无饮酒嗜好，肝功能正常，评分+1；⑥尼达尼布说明书有提示可能引起肝损伤的不良反应，评分+2；⑦停药后未使用，评分0。综合得分为7分，判定尼达尼布与患者急性肝损伤的因果关系为“很可能有关”。

2.2 尼达尼布肝损伤的文献报道和机制分析

2014年美国食品药品管理局和欧洲药品管理局批准尼达尼布用于IPF的治疗，最近用于间质性肺病和其他具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病[5]。尼达尼布III期临床试验中，肝酶升高3×ULN的患者占比为5%[6]，国外报道1例86岁男性IPF患者在用药8个月后出现乏力、恶心、呼吸急促，ALT和ALT升高至11.8×ULN和5.5×ULN，停药后指标逐渐恢复正常[7]。有报道1例因新型冠状病毒感染后疑似肺纤维化患者，使用尼达尼布300 mg·d^-1约4个半月后，出现进行性黄疸、肝肿大以及肝酶指标升高的肝损伤[8]。

尼达尼布导致肝损伤的机制尚不清楚，该药口服吸收后具有较高的首过效应，主要在肝脏细胞色素P450系统代谢，肝损伤可能与其代谢成有毒或免疫原性的中间体有关[9]。1项6 758例使用尼达尼布患者的监测数据显示，85%的肝毒性发生在治疗前3个月，且亚洲人群、低体重（＜59 kg）、药物性肝炎病史、胆汁淤积以及合并使用肝毒性药物的患者发生药物性肝损伤更常见[10]。该例患者用药仅3 d，ALT已升高至14×ULN，药物性肝损伤发生早，因此，使用尼达尼布治疗前中后需要密切监视患者肝酶指标，及时鉴别处理，争取最优治疗。

2.3 保肝治疗的药物选择与评价

根据指南[4]，药物性肝损伤发生后首先应要停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；其次需要给予合理的保肝药物治疗。本例患者停用尼达尼布后，给予复方甘草酸苷和注射用谷胱甘肽进行积极保肝治疗。炎症反应和氧化应激损伤均被认为是药物性肝损伤发生的重要环节[11]，复方甘草酸苷能保护肝细胞膜，且能能够减轻氧化应激、脂质过氧化等导致的肝细胞损伤和炎性因子释放，进而改善肝功能[12]；还原型谷胱甘肽是谷氨酸、胱氨酸、甘氨酸构成的三肽物质，在机体各类细胞，尤其是肝细胞中分布最为广泛，具抗氧化和自由基功效，同时还可促进胆汁排泄，防止细胞膜巯基氧化，保护肝细胞，可用于中度肝细胞损伤型药物性肝损伤[13]。两药联合保肝治疗20 d后，复查肝酶指标基本恢复正常，考虑保肝治疗有效。患者后续康复医院治疗时，仍需复查肝功能，选择抗炎、抗感染、抗纤维化和营养支持时，尽量选择肝毒性小的药物，利于肝脏功能的恢复。

本例患者使用尼达尼布后出现急性肝损伤，临床药师通过对患者用药前后肝功能指标的对比，分析了患者急性肝损伤的发生原因，并判断了很可能是由尼达尼布引起的，及时建议医生停用可疑药物并对症处理，并对疗效和不良反应进行监护，充分发挥了临床药师的作用，给临床安全用药提供了有力保障。

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