1例50岁男性高血压患者，排除相关高危因素，行肠镜检查前服用磷酸钠盐口服溶液90 mL用于肠道清洁，服药后出现多次严重腹泄、呕吐，伴血压下降、24 h无尿等症状，血肌酐从87 µmol·L^-1上升至398 µmol·L^-1，肾脏病理表现为蓝紫色磷酸钙结晶在肾小管中沉积，小管刷状缘脱落、上皮细胞坏死或脱落，诊断为急性肾损伤。采用Naranjo's评估量表进行评价，考虑口服磷酸钠盐溶液致急性肾损伤的关联性为“很可能有关”。予以醋酸泼尼松片治疗，2个月后血肌酐下降至158 µmol·L^-1。本病例提示，高血压人群应谨慎使用磷酸钠盐制剂，避免急性肾损伤的发生。

口服磷酸钠盐（oral sodium phosphate，OSP）为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的复方制剂，是目前临床常用的肠镜检查前肠道清洁方案之一。美国食品药品管理局早在2006年已发布常规剂量OSP导致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的风险警示[1]。近年来，国内外已有多篇OSP致AKI的相关报道[1-4]，病例经肾活检诊断为急性磷酸盐肾病（acute phosphate nephropathy，APN），病理表现为磷酸钙盐在肾小管中沉积和急性肾小管损伤。我国国家药品监督管理局批准的OSP药品说明书也增加了黑框警示，提示该药可引起AKI或永久性肾损伤等不良反应（adverse drug reactions，ADR），部分患者甚至需要长期透析。OSP药品说明书中记载的导致AKI高危因素包括：年龄＞55岁，血容量不足，肠蠕动异常，活动性结肠炎，肾病，使用影响肾供血/肾功能的药物，如利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻断剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB）、非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），但某些病例无明确的高危因素[5]。对于OSP所致AKI，目前尚无特异的治疗方法，一旦发生将会给患者和社会增加经济负担。对于未合并上述危险因素的患者使用OSP发生的AKI，目前国内文献报道较少。本文报道1例无说明书记载的致AKI高危因素患者服用OSP所致AKI的案例，并对OSP与AKI的关联性、疾病特征、防治措施等进行分析，为OSP相关AKI的临床防治提供参考。本研究已取得患者知情同意。

1 病例资料

患者，男，50岁，体重78 kg，因血压升高2年，血肌酐（serum creatinine，SCr）升高6 d，2023年12月3日收入南方医科大学南方医院（以下简称“我院”）治疗。患者2年前发现血压偏高（140+/90+ mmHg），未规律监测及治疗。2023年10月20日体检，血压154/81 mmHg，SCr 87 µmol·L^-1，予以氨氯地平5 mg，po，qd降压，血压控制在约130/80 mmHg。11月27日，患者在外院行胃肠镜检查，排除说明书提示的相关危险因素后，服用OSP 90 mL（共摄入磷酸盐59.4 g，含磷约11.5 g），服药后出现多次严重腹泻、呕吐，伴头晕、乏力、血压下降、24 h无尿等症状，SCr升高至154 µmol·L^-1，尿酸（uric acid，UA）588 µmol·L^-1，尿蛋白（-）、尿隐血（-）。11月30日SCr升至 398 µmol·L^-1，12月1日患者自行停用降压药，12月3日来我院就诊，以“AKI”收入院。患者既往高血压病史2年；无食物、药物过敏史；无传染病及遗传病等病史。体检：BP 147/81 mmHg，HR 78次/分，颜面及双下肢无浮肿，尿量约2  000  mL·d^-1。肾脏超声示：肾脏大小正常，双肾实质回声增强，锥体略显露。实验室检查：WBC 6.45×10⁹·L^-1，Hb 131 g·L- 1，Plt 223×10⁹·L^-1；SCr 371 µmol·L^-1，肾小球滤过率（eGFR）15.43 mL·min^-1，UA 496 µmol·L^-1，尿素（UREA）15.3 mmol·L^-1，二氧化碳结合力（TCO₂）19 mmol·L^-1；电解质：钾 3.91 mmol·L^-1，钙 2.29 mmol·L^-1，磷 1.4 mmol·L^-1；尿蛋白定量0.18 g·（24 h）-1，尿β2微球蛋白3.2 mg·L- 1；尿液分析：pH 5.0，尿蛋白（-）、尿隐血（-）；肾小管四项：pH 5.31，尿碳酸氮盐1.5 mEg·L^-1，尿渗量 312 mOsm·kg^-1；肝功能、体液免疫及自身免疫等指标无明显异常。入院诊断：AKI，高血压，高尿酸血症。

12月4日，患者无特殊不适，BP 129/ 83 mmHg，予非布司他片 20 mg，po，qd降尿酸治疗。12月7日，查BP 128/81 mmHg，SCr 339 µmol·L^-1，eGFR 17.20 mL·min^-1，UA 558 µmol·L^-1，TCO₂ 22.5 mmol·L^-1，钾4.1 mmol·L^-1，钙2.27 mmol·L^-1，磷1.5 mmol·L^-1。为进一步明确病因，行肾穿刺活检。12月12日肾脏病理结果回报，免疫荧光见C3（++）沿小动脉管壁团块状沉积。光镜下见3个小球荒废；系膜区节段性轻度增宽、系膜细胞及基质稍有增生；毛细血管袢部分缺血、皱缩；肾小管中可见蓝紫色磷酸钙结晶、蛋白管型，多处肾小管轻度萎缩伴有部分刷状缘消失，部分小管上皮细胞坏死、脱落、空泡样变性；肾实质可见小灶状纤维化、水肿伴炎细胞浸润（主要为单核细胞，伴少量中性粒细胞及嗜酸性粒细胞），见图1；小动脉管壁中度增厚，多见玻离样变性。病理诊断提示“急性肾小管间质性肾病”，不除外合并“高血压肾损伤”。当天予氨氯地平片5 mg，po，qd控制血压，加用醋酸泼尼松片40 mg，po，qd缓解肾脏炎症反应。患者一般情况良好，予以带药出院。

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  图1 患者使用OSP后所致AKI的肾脏病理（HE染色，400×）

  Figure 1.Renal pathological of AKI in patient induced by OSP (HE stain, 400×)

  注：A.肾小管内紫色磷酸钙盐结晶沉积；B.肾实质炎细胞浸润；如黄色箭头所示。

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2024月1月11日随访，复查肾功能明显好转（图2），SCr下降至 203 µmol·L^-1，eGFR 31.98 mL·min^-1，UA 427 mol·L^-1，钾 4.4 mmol·L^-1，钙2.4 mmol·L^-1，磷 1.3 mmol·L^-1。醋酸泼尼松片剂量于1周后减半，随后每周逐渐减量1 mg直至停用，继续使用氨氯地平控制血压，非布司他降尿酸。2月14日，患者SCr持续下降至158 µmol·L^-1，eGFR 43.30 mL·min^-1，UA 334 µmol·L^-1，血电解质等无明显异常。

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  图2 患者使用OSP前后SCr水平变化

  Figure 2.Changes in SCr level before and after the use of OSP in patients

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2 讨论

2.1 AKI与APN的诊断依据

AKI是一组临床综合征，表现为短时间内肾功能急剧下降，体内代谢废物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱[6]。2012改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）急性肾脏损伤临床实践指南[7]将AKI定义为在48 h内SCr升高≥ 26.5 µmol·L^-1，或在7 d内升高超过基础值1.5倍及以上，或尿量减少（＜0.5 mL·kg^-1·h^-1）且持续时间6 h以上；符合以上任意一条，即可诊断 AKI。该患者10月20日SCr 87 µmol·L^-1，11月27日服用OSP后出现24 h无尿等症状，7 d内SCr上升至398 µmol·L^-1，大于基线值的3倍，可诊断为AKI 3期。

APN是AKI的病因之一，使用OSP后发生AKI，病理提示磷酸钙盐沉积，可诊断为APN[8-9]。该患者病理提示“急性肾小管间质性肾病”，肾小管中蓝紫色的磷酸钙盐沉积，提示患者发生APN。

2.2 OSP与AKI的关联性分析

分析OSP与AKI的关联性：①患者服用OSP后24 h内发生AKI，予以短期糖皮质激素治疗后，SCr从398 µmol·L^-1下降至158 µmol·L^-1，存在合理的时间相关性；②患者肾脏病理提示“急性肾小管间质性肾病”，病理检查发现肾脏有蓝紫色磷酸钙盐沉积，该特征为APN的典型特征；③国内外已有OSP致AKI的相关研究报道[1-4, 10]，Hurst等[1]的回顾性研究发现6 349 例患者接受结肠镜检查服用OSP后，有81例发生AKI。韩翠等[2]分析该院2010—2022年因服用OSP导致的9例AKI，经肾活检病理表现为APN。Markowitz等[3]的研究显示，7 349例肾活检中发现21例AKI诊断为APN；④该患者既往高血压2年，该病引起的肾脏病一般呈慢性化改变，较少快速进展，但可能会增加AKI的发生风险；此外该患者规律服用氨氯地平片控制血压，该药可导致AKI，但是比较罕见，且与发生AKI的时间关联性不强，基本可排除原发疾病与合并用药导致的AKI。综上，采用Naranjo's评估量表进行不良反应关联性评价，评分为5分（表1），可判定OSP与AKI的关联性为“很可能有关”。

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  表格1 病例的Naranjo's评估量表评分

  Table 1.The Naranjo's Assessment Scale score of the case

  注：总分值≥9分，表明可疑药物与不良反应的关联性为肯定有关；5～8分，为很可能有关；1～4分，为可能有关；≤0分，为可疑或基本无关。

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2.3 OSP所致AKI的机制及其特征

APN的发生与24 h内大量摄入OSP相关，标准剂量OSP含磷约11.5 g，产生的渗透压约为16 622 mOsm·L^-1，远超日常磷的摄入量（1 g·d^-1）和血液的渗透压[11]。其次，近端小管钠-磷协同转运蛋白对大剂量磷重吸收有限，以及低血容量加重近端小管对水的重吸收，导致高浓度磷酸盐在远端肾小管和集合管中沉积，引起肾小管损伤[12]。同时，磷酸钙沉积可能会激活免疫系统促发肾脏炎症反应[11]。该疾病的临床表现为SCr升高，可伴有少量蛋白尿（＜1 g·d^-1）、电解质紊乱、容量减少、代谢性酸中毒等；早期病理改变与急性肾小管坏死相似，表现为磷酸钙结晶在肾小管中沉积，使用OSP超过3周的肾活检显示慢性改变，包括小管萎缩和间质纤维化[2-4, 10-12]。

本例患者的SCr在短时间内从87 µmol·L^-1上升至398 µmol·L^-1，少量尿蛋白，尿蛋白成分表现为肾小管损伤型蛋白（β2微球蛋白）显著升高；尿碳酸氮盐1.5 mEg·L^-1（+），尿渗量为312 mOsm·kg^-1，提示肾小管重吸收功能下降，存在肾小管损伤[13]；肾脏病理可见蓝紫色磷酸钙沉积，提示“急性肾小管间质性肾病”，以上临床表现、检验及肾脏病理符合APN特征。本例患者的发病原因可能包括以下几点：①在短时间内使用大剂量的OSP（90 mL，约含磷11.5 g）；②在用药期间患者出现严重呕吐、腹泻伴血压降低，导致肾脏灌注不足，从而使肾小管对水分的重吸收增加，小管中磷酸盐浓度增加导致晶体析出，损伤肾小管，引起肾脏炎症反应；③该患者有高血压病史，高血压引起肾损伤一般呈慢性化改变，较少快速进展，患者肾脏病理提示不除外高血压慢性肾损伤，增加了APN的易感性。虽然OSP说明书中的危险因素未提及高血压，但已有文献[2, 12]报道高血压是发生APN的危险因素之一。此外，高尿酸是肾损伤的独立危险因素[14]，患者既往无高尿酸血症病史，服用OSP后出现AKI的同时，尿酸升高至558 µmol·L^-1，可能与AKI引起的肾小球滤过减少或肾小管损伤后的分泌障碍有关。

2.4 OSP所致AKI的治疗

对于确诊的APN，目前尚无特异性治疗。对于早期OSP引起的大量体液丢失从而导致低血容量、电解质紊乱等，维持正常血压、血容量、电解质水平可能会减小肾脏的损伤。另外，也有研究[11]表明，免疫系统可能参与了晶体沉积的促炎作用。该患者在本次入院时已无电解质紊乱、低血容量等表现，肾脏病理提示“急性肾小管间质性肾病”，肾实质炎细胞浸润主要以单核细胞为主，伴少量中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。其病理类似于药物诱导的急性肾小管间质性肾病，该病肾实质炎症主要以淋巴细胞及单核细胞浸润为主，伴有不同程度的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞，对于此类患者，目前已有研究[15]报道，糖皮质激素治疗可能是有效的。我国的一项单中心前瞻性研究 [16]中，77例药物诱导的急性肾小管间质性肾病患者接受糖皮质激素治疗，6个月后有66例得到了缓解。此外，韩翠等[2]研究发现，6例APN患者接受泼尼松治疗后SCr有所改善，但均未恢复至使用OSP前水平。上述研究表明，早期予以糖皮质激素30~40 mg或0.5~1 mg·kg^-1治疗有利于肾脏恢复，1~2周内获得改善者，可在4~6周内逐渐减量至停用[8, 15]。但目前APN使用糖皮质激素的指征、剂量、疗程对临床获益尚缺乏充足的循证证据，需根据肾脏病理、患者的治疗反应进行综合评估，制定个体化治疗计划。本例患者结合其病理特征初始予以醋酸泼尼松40 mg，po，qd治疗，1周后逐渐减量至停用，2个月后SCr从398.4 µmol·L^-1下降到158 µmol·L^-1，肾功能得到改善。

2.5 预防OSP所致AKI的措施

APN的治疗目前尚无有效的方法，预防显得更为重要。OSP国内说明书中提示的危险因素包括：年龄＞55岁、血容量不足、肠蠕动异常、活动性结肠炎、肾病、使用影响肾供血/肾功能的药物（如利尿剂、ACEI/ARB、NSAIDs）。然而国内文献报道10例APN中，有3例患者并无说明书提示的危险因素，其中2例为高血压，1例为高尿酸血症，其余存在高危因素的病例中，7例有高血压病史（其中4例同时使用ARB），1例合并高尿酸血症，1例合并糖尿病和痛风[2, 10]。此外，国外文献报道关于APN的危险因素包括：高龄、女性、高血压、糖尿病、慢性肾脏病、使用影响肾脏血流药物（如利尿剂、ACEI/ARB和NSAIDs）、磷酸盐过量、低容量、水化不足、OSP 给药间隔较短（＜12 h）[9, 12]。国外一项回顾性研究[3]发现，在21例APN中，17例为女性，18例年龄＞51岁，16例高血压（其中14例同时使用ACEI/ARB，4例合并有糖尿病），4例患者接受利尿剂治疗，3例接受NSAIDs治疗。本例患者也有高血压病史，提示高血压患者可能是发生APN的高危人群，使用OSP应慎重，必要时应采取相应的预防措施。

降低OSP所致APN发生的措施主要包括[2, 11, 17]：①进行肠道准备期间，延长两次服药时间间隔（间隔时长＞12 h）；②第2剂给予低剂量的磷酸钠盐，一般减少总标准剂量的20%~30%，同样具有良好的肠道清洁效果；③肠道准备全过程中足量的水化，建议补充容量0.7~2.2 L；④考虑使用具有更高安全性的肠道清洁剂，聚乙二醇电解质散剂造成的电解质紊乱和肾脏损伤风险低于OSP；⑤对服用利尿剂、ACEI/ARB、NSAIDs等药物的患者，可在检查前后停药。

本例提示OSP可导致AKI，虽然患者无说明书提示的高危因素，但其高血压病史符合国内外文献报道的高危因素，可增加APN的发生风险，高血压患者应尽量避免使用OSP。此外，该患者在使用OSP后，出现严重的呕吐、腹泻伴有短暂的低血压、低血容量的表现，这进一步升高肾小管中磷酸盐的浓度，导致其晶体析出。因此，低血压的预防、充足的水化、血容量的维持也至关重要。总而言之，在使用OSP前应结合说明书及文献报道，充分评估患者的用药风险，是否存在禁忌及发生APN的危险因素，对于存在危险因素的患者尽量避免使用含OSP的高渗性肠道清洁药，采取有效的预防措施，严密进行药学监护，警惕APN发生的可能性。

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