目的  从我国卫生医疗系统视角出发，评估帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期恶性胸膜间皮瘤的经济性，为临床用药和卫生决议提供经济学参考。

方法  以IND227试验为基础，构建分区生存模型，周期为21 d，模拟至99%的患者死亡。模型产出指标为质量调整生命年（QALY），采用成本-效用分析法评价帕博利珠单抗联合化疗相对于单纯化疗治疗晚期恶性胸膜间皮瘤的经济性，并通过单因素敏感性分析和概率敏感性分析证明基础分析结果的稳健性。

结果  基础分析结果显示，与单纯化疗方案相比，帕博利珠单抗联合化疗方案的增量成本-效用比（ICUR）为1 447 296.58 元/QALY，大于以3倍我国2023年人均国内生产总值（GDP）（268 074元/QALY）作为的意愿支付（WTP）阈值，不具有经济性。患者在接受慈善赠药的情况下，ICUR为102  236.18元/QALY，低于WTP阈值。单因素敏感性分析结果显示，帕博利珠单抗成本、效用贴现率和单纯化疗组支持治疗费用对结果的影响更显著。概率敏感性分析结果显示，基础分析结果稳健性较好。

结论  在WTP阈值为3倍我国2023年人均GDP时，与单纯化疗方案相比，帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期恶性胸膜间皮瘤不具有经济性。但若患者接受慈善赠药，则帕博利珠单抗联合化疗方案更具有经济性。

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是一种恶性罕见肿瘤，出现于胸膜腔内间皮细胞，具有强裂侵袭性和高度致死性[1]。MPM患者发病率逐年升高，在国际医疗卫生系统中成为难题[2]。大多数患者确诊时已处于晚期，确诊后5年死亡率高达93%[3]。石棉暴露是引发MPM的主要因素，3/4以上的MPM患者与之相关[4]。中国是石棉生产和利用的主要国家，我国MPM的发病率和死亡率在40岁之后均呈快速增长趋势，在80岁之后达到高峰[5]。

未接受过治疗的晚期MPM患者的中位生存时间不超过14个月，5年生存率低于15%[6]。化疗被认为是MPM治疗的主要途径[7]。《恶性胸膜间皮瘤（MPM）诊治共识》[8]推荐采用培美曲塞联合铂类药物进行治疗。近年，免疫检查点抑制剂的出现为晚期MPM带来了新的治疗方案。帕博利珠单抗是一种抗程序性死亡蛋白1的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体[9]，一项多中心Ⅲ期随机对照试验（IND227试验）[10]比较了单独化疗或与帕博利珠单抗联合用于一线治疗晚期MPM的有效性和安全性，结果表明，帕博利珠单抗联合化疗显著延长了患者的总生存期 （overall survival，OS）（17.3个月vs. 16.1个月），提高了客观缓解率（52% vs. 29%），死亡风险降低了21%，无进展生存期（progression-free survival，PFS）无明显改善。

2024年9月17日，帕博利珠单抗获美国食品药品管理局批准MPM新适应证，在我国正处于申报上市阶段，目前尚未有针对中国人群注册在研的该适应证临床研究。帕博利珠单抗高昂的药价影响了药品可及性，国内外尚无公开发表的关于帕博利珠单抗治疗MPM的药物经济学研究，随着人们对医疗需求持续高涨，有必要开展帕博利珠单抗联合化疗对用于晚期MPM治疗的经济性评价。因此，本研究从我国卫生医疗系统视角出发，构建分区生存模型（partitioned survival model，PSM），采用成本-效用分析评估帕博利珠单抗联合化疗和单纯化疗方案的经济性，为临床用药和卫生决议提供药物经济学参考。

1 资料与方法

1.1 目标人群

目标人群纳入标准：①年龄≥18岁；②不适宜进行手术的晚期MPM患者；③既往未接受过针对晚期疾病的系统性治疗；④东部肿瘤协作组织（Eastern Cooperation Oncology Group，ECOG）体力状态评分为0或1分；⑤参考《实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.1修订版》（mRECIST）[11]明确MPM的可测量病灶。IND227试验[10]的研究对象符合本研究的目标人群标准，具有代表性，故本研究基于IND227试验数据进行经济学分析。

1.2 构建PSM

基于IND227研究的Kaplan-Mayer生存曲线，依据疾病进展情况并利用Microsoft Excel 2021软件构建PSM。与传统Markov模型相比，PSM能提高模拟疾病事件的准确性。疾病归转过程包括3 种健康状态：中位PFS、疾病进展（progressive disease，PD）、死亡（death）。根据IND227试验，本模型循环周期为21 d，模拟至99%患者死亡。本研究的患者进入模型时处于PFS状态。产出指标为质量调整生命年（quality adjusted life years，QALYs），并计算增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）。根据《中国药物经济学评价指南2020》[12]，本研究以3倍我国2023年人均国内生产总值（gross domestic product，GDP）作为意愿支付（willingness-to-pay，WTP）阈值，即268 074元/QALY[13]，对成本和健康产出用5%的贴现率进行贴现，并在0~8%的范围内进行敏感性分析[12]。

1.3 治疗方案

患者被随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组。所有患者均静脉注射顺铂75 mg·m^-2和培美曲塞500 mg·m^-2，每3周1次，最多6个周期，帕博利珠单抗联合化疗组患者接受帕博利珠单抗200 mg，ivd，每3周注射1次，持续2年。由于在IND227试验中未报道二线化疗的实施情况，根据《恶性胸膜间皮瘤（MPM）诊治共识》[8]推荐，本研究假设所有患者PD后使用培美曲塞，500 mg·m^-2，每3周1次。

1.4 生存分析

通过GetData Graph Digitizer软件对IND227试验中的原始OS曲线和PFS曲线进行挖掘并进行数据清理；再利用R 4.4.1软件对2组患者的数据进行重构，最终得到每例患者个体数据；后利用Stata 17.0软件重构拟合曲线[14]，见图1和图2，分别采用Gompertz、Exponential、Log-logistic、Gamma、Weibull、Log-normal、Gen-gamma等分布对重构后的生存曲线参数进行拟合和外推，参照赤池信息量准则（Akaike information criterion，AIC）和贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion，BIC）结合视觉检验选择AIC和BIC值最小的为最优拟合分布并得出其参数，见表1和表2。

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  图1 2组患者拟合前后OS曲线图

  Figure 1.OS curve of two groups before and after fitting

  注：A. 原始OS曲线[10]；B. 拟合OS曲线。

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  图2 2组患者拟合前后PFS曲线图

  Figure 2.PFS curve of two groups before and after fitting

  注：A. 原始PFS曲线[10]；B. 拟合PFS曲线。

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  表格1 OS和PFS曲线不同参数分布的拟合结果

  Table 1.Fitting results for different parameter distributions of OS and PFS curves

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  表格2 OS曲线和PFS曲线最优拟合分布及参数

  Table 2.Optimal fitting distribution and parameters of OS and PFS curves

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1.5 模型参数

本研究从我国卫生医疗系统视角出发，考虑直接医疗成本，包括药品成本、药品管理成本、疾病管理成本和不良反应处理成本。药品成本参考药智网（https：//www.yaozh.com/）2024年6月不同省市得到平均价格。药品和疾病管理成本参考江苏省价格和相关文献[15-16]。不良反应处理成本来源于相关文献[17-19]。根据IND227试验的公开信息显示，发生不良反应的患者多数将会面临停药、给药剂量减少的情况，本研究假设不良反应只发生1次，计算不良反应处理成本。

据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》[20]数据和IND227研究中的男女比例（男性75.6%，女性24.4%），本研究目标人群的平均体重为67 kg，体表面积为1.72 m²，并由此得出药品使用成本。模型中的成本与效用数据见表3。

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  表格3 模型中的成本与效用数据

  Table 3.Cost and utility data in the model

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1.6 敏感性分析

采用单因素敏感性分析对参数的不确定性进行研究。成本参数变化范围为基线值±30%，效用值参数变化范围为基线值±20%，结果以旋风图展示。为探究参数同步变动后的影响，假设成本参数采用Gamma分布，效用值及贴现率采用Beta分布，用Monte-Carlo模拟迭代1 000次，进行概率敏感性分析，以成本-效用可接受曲线和成本-效用散点图的方式呈现结果。

1.7 情境分析

为提高药品可及性，“生命之钥”援助项目为符合特定适应证的“双低”患者提供赠药方案。患者首次自费2个疗程，基金会为其援助2个疗程；后续患者继续使用2个疗程的帕博利珠单抗，基金会可为其持续提供援助直至PD，但患者累计使用最多不超过24个月。自项目开展以来，适应证范围不断扩大，未来有望将MPM纳入其中，因此本研究在情境分析中设定赠药方案适用于晚期MPM患者，由此进行分析讨论。

2 结果

2.1 基础分析结果

帕博利珠单抗联合化疗方案的总成本高于单纯化疗方案，同时效用也优于单纯化疗组，ICUR为1 447 296.58元/QALY，高于WTP阈值，因此帕博利珠单抗联合化疗方案相比于单纯化疗方案不具备经济性。见表4。

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  表格4 基础分析结果

  Table 4.Results of basic analysis

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2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析

单因素敏感性分析结果见图3。对ICUR影响最显著的3个参数为帕博利珠单抗成本、效用贴现率及单纯化疗组支持治疗费用；顺铂和培美曲塞得成本变动对ICUR的影响相较于上述因素的影响并不显著。另外，帕博利珠单抗联合化疗组不良反应处理成本、单纯化疗组不良反应处理费用及成本贴现率对ICUR的影响幅度较小。当帕博利珠单抗价格下降至12 542.60元时，ICUR值下降至约750 000元，但仍显著高于以3倍我国人均GDP（268 074元/QALY）作为的WTP阈值。

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  图3 单因素敏感性分析的旋风图

  Figure 3.Tornado diagrams for one-factor sensitivity analysis

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2.2.2 概率敏感性分析

成本-效用散点图（图4）显示，1 000次Monte-Carlo模拟的ICUR值均在WTP阈值线之上，表明帕博利珠单抗联合化疗方案可以使患者获得更多健康效用，但是成本更高。以3倍我国人均 GDP作为WTP阈值时，帕博利珠单抗联合化疗方案用于治疗晚期MPM完全不具有经济性。由成本-效用可接受曲线（图5）显示，当 WTP 阈值为350 000元/QALY 时，帕博利珠单抗联合化疗组仍不具有经济性，当WTP阈值逐渐上升时，帕博利珠单抗联合化疗方案方案具有经济性的概率更高。

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  图4 成本-效用散点图

  Figure 4.Cost-utility scatter plot

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  图5 成本-效用可接受曲线

  Figure 5.Figure 5. Cost-utility acceptability curve

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2.3 情境分析结果

当帕博利珠单抗在我国批准用于晚期MPM向“双低”患者慈善赠药时，帕博利珠单抗联合化疗组的治疗费用明显下降，ICUR为102 236.18元/QALY，低于3倍我国2023年人均GDP，结果发生翻转，见表5。说明接受慈善赠药后，帕博利珠单抗联合化疗方案更具有经济性。

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  表格5 情境分析结果

  Table 5.Results of situational analysis

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3 讨论

本研究通过构建PSM模拟了3个健康状态，与MPM患者疾病进程高度吻合，对帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期MPM的经济性进行评估。基础分析结果显示，帕博利珠单抗联合化疗方案的ICUR为1 447 296.50元/QALY，不具有经济性。单因素敏感性分析结果表明，除效用贴现率和单纯化疗组支持治疗费用外，帕博利珠单抗的价格显著影响帕博利珠单抗联合化疗方案的经济性。

概率敏感性分析结果显示，当WTP阈值为3倍我国人均GDP时，帕博利珠单抗联合化疗方案不具有经济性；当WTP阈值大于1 475 000元/QALY时，其具有经济性的概率才会超过单纯化疗方案。通过对帕博利珠单抗的慈善赠药计划进行情境分析发现，在援助24个月时，帕博利珠单抗联合化疗方案相对于单纯化疗方案的ICUR值低于本研究设定的WTP阈值，帕博利珠单抗联合化疗方案具有经济性。

我国尚未成为高收入国家，药品疗效显著但价格高昂的困境是当前面临的巨大挑战，昂贵的成本会导致患者治疗受阻。帕博利珠单抗在我国上市以来，价格并未有显著降低。对于价格昂贵的抗肿瘤药品，是否应该根据本国国情适当提高WTP阈值可进一步探讨，力图在多方博弈中实现平衡。

本研究尚存在一定的局限性：①IND227试验在加拿大、意大利、法国的51个医院进行，研究对象中79%为白种人，其他种族的比例未明确体现，种族之间效用状态、处理方法及治疗效果存在差异，无法获得准确的中国人群的健康效用值参数；②通过参数分布拟合并外推PFS和OS数据，虽然可以获得IND227试验期限以外的生存数据，但外推会增加模型结果本身的不确定性，同时传统模型也存在拟合不足的情况，后续应持续关注相关的临床证据，使用更加灵活的模型，及时更新经济性评价结果；③只考虑了与治疗有关的3级及以上且发生率≥1%的不良反应，未将所有不良反应考虑在内，其对应的成本升高和效用值下降未纳入计算中，会导致最终结果与现实情况存在偏差。本研究从基础分析出发，进一步通过单因素敏感分析和概率敏感性分析，降低了局限性对最终结果的影响。

综上，帕博利珠单抗联合方案治疗晚期MPM在中国现有的经济水平下不具有经济性。接下来需要我国政府相关部门加快完善癌症患者医疗保障制度，各地政府出台相应政策并进一步推进药品价格和医疗保险改革，提高药品可及性，病有所医，医有所保，为患者减轻经济负担。

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