目的  对细胞周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂一线治疗激素受体阳性（HR+）及人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的有效性、安全性和经济性进行快速卫生技术评估，为临床和决策者提供参考。

方法  计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP数据库和卫生技术评估（health technology assessment，HTA）机构官方网站，搜集CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的文献及报告，检索时限均从建库至2023年12月31日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的质量，对结果进行定性描述与分析。

结果  共纳入33篇文献，包括系统评价/Meta分析9篇、经济学研究15篇及HTA报告9篇。有效性方面，与单纯内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善患者的无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（P＜0.05），但哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利3种CDK4/6抑制剂间的疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。安全性方面，与单纯内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的患者不良反应发生率更高（P ＜0.05）；不同CDK4/6抑制剂间不良反应发生率有差异，哌柏西利血液学不良反应发生率更高（P ＜0.05），阿贝西利更易导致腹泻等胃肠道不良反应（P＜0.05）。药物经济学研究中，由于不同国家的医疗成本、分析角度、意愿支付阈值、研究时间等不同，研究结果差异性较大。

结论  CDK4/6抑制剂在一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中疗效类似，但安全性和经济性等方面存在一定差异。

2020年全世界乳腺癌在新增癌症病例中占11.7%，首次超越了肺癌（11.4%），成为新发病例数最多的癌症[1]。在乳腺癌患者中，激素受体阳性（hormone receptors positive，HR+）及人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2 negative，HER2-）乳腺癌占75%左右，内分泌治疗（endocrine therapy，ET）凭借其疗效肯定、用药方便成为该亚型乳腺癌有效的治疗方式之一[2-3]，但部分HR+乳腺癌患者会出现耐药，导致ET失败[4]。随着对药物的不断探索，细胞周期依赖性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）抑制剂的出现给国内晚期HR+乳腺癌患者带来了新的希望。CDK是一类在细胞周期调控中起作用的蛋白激酶，CDK4/6抑制剂可以高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，抑制肿瘤细胞增殖而发挥抗肿瘤作用[5]。

国内外最新权威指南一致推荐CDK4/6抑制剂联合ET用于HR+/HER2-晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）一线治疗[6-7]。目前，哌柏西利、阿贝西利、达尔西利和瑞波西利4种CDK4/6抑制剂已在国内获批上市。然而，尚缺少临床试验对CDK4/6抑制剂间的有效性和安全性进行比较，且国内相关卫生技术评估（health technology assessment，HTA）研究较少。

快速卫生技术评估（rapid health technology assessment，rHTA）是一种简化的HTA，通过迅速获取相关药品当前的最佳证据并合成、评估，以高效、有针对性地满足临床和决策者的快速决策需求[8]。鉴于当前临床应用的CDK4/6抑制剂种类众多，尚未明确选择哪种CDK4/6抑制剂能使患者获益更多。本研究基于rHTA方法，综合评价CDK4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-ABC患者的有效性、安全性和经济性，以期为卫生政策的制定和临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

系统评价（systematic review，SR）/Meta分析、经济学研究、HTA报告等。

1.1.2 研究对象

诊断为HR+/HER2-ABC的患者。

1.1.3 干预措施

试验组干预措施（以下简称“干预措施”）为单用哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利或达尔西利，或联合ET；对照组干预措施（以下简称“对照措施”）为单用不同的CDK4/6抑制剂或联用ET，或单用ET或联用安慰剂。

1.1.4 结局指标

有效性结局指标包括无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）；安全性指标为药品不良反应发生率，如中性粒细胞减少等血液学不良反应发生率、腹泻等胃肠道不良反应发生率及总体不良反应发生率；经济性指标包括质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、最小成本、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）或增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①数据缺失的文献；②重复发表的文献；③干预措施不符的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、Embase、SinoMed、CNKI、WanFang Data、VIP数据库，此外，在线检索英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、加拿大药物和卫生技术局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）等HTA机构官方网站。检索时限均从建库至2023年12月31日。英文检索词包括：breast neoplasms、abemaciclib、dalpiciclib、ribociclib、palbociclib、health technology assessment、cost、Meta-analysis等，中文检索词包括：乳腺癌、哌柏西利、阿贝西利、达尔西利、瑞波西利、卫生技术评估、成本、Meta分析等。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy of PubMed

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1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，则由第3名研究者协助裁决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关文献后，进一步阅读摘要和全文，确定是否纳入。资料提取内容包括研究人群、样本量、干预及对照措施、结局指标和结论等。由2位评价者采用系统评价质量评估工具2（a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR-2）[8]、2022版卫生经济评价报告标准（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）量表[9]和国际卫生技术评估组织协会制订的HTA清单[10]分别对SR/Meta分析、经济学研究和HTA报告进行质量评价。

1.4 统计学分析

对纳入的SR/Meta分析、药物经济学评价文献及HTA报告中提取关键信息进行梳理，综合考虑文献发表年限、文献质量及纳入的样本量等因素进行分类评估和描述性分析[11]。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献432篇，经逐层筛选后，最终纳入33篇文献，包括SR/Meta分析9篇、经济学研究15篇及HTA报告9篇。文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程与结果

  Figure 1.Literature screening process and results

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=136）、Embase（n=273)、the Cochrane Library（n=0）、CNKI（n=4）、VIP（n=0）、WanFang Data（n=7）、SinoMed（n=3）；b所检索的HTA机构网站及检出文献数具体如下：CADTH（n=5）和NICE（n=4）。

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2.2 纳入文献的基本特征及质量评价结果

纳入9篇SR/Meta分析对CDK4/6抑制剂进行有效性和安全性评价，见表1；9篇SR/Meta分析的整体质量偏低，见表2。纳入经济学研究共15篇，仅1篇为中国国内研究，14篇为国外研究，见表3；经济学研究的整体质量较高，见表4。纳入HTA报告共9篇，由加拿大CADTH、英国NICE开展（表5），整体质量较高（表6）。

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  表格1 纳入SR/Meta分析的基本特征

  Table 1.General characteristics of SR/Meta-analysis

  注：RCT. 随机对照试验（randomized controlled trial）；Meta. Meta分析；NMA. 网状Meta分析；MBC. 转移性乳腺癌（metastatic breast cancer）；AI. 芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor）；FUL. 氟维司群（fulvestrant）；ET. 内分泌治疗；①PFS；②OS；③严重中性粒细胞减少发生率；④严重白细胞减少发生率；⑤严重贫血发生率；⑥腹泻发生率；⑦总体不良反应发生率；⑧中性粒细胞减少发生率；⑨白细胞减少发生率；⑩贫血发生率；⑪严重腹泻发生率；⑫血小板减少发生率；⑬呕吐发生率；⑭恶心发生率；⑮食欲下降发生率；⑯严重恶心发生率；⑰严重呕吐发生率。

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  表格2 纳入SR/Meta 分析的质量评价

  Table 2.Quality evaluation results of systematic review/Meta-analysis

  注：①研究问题和纳入标准是否包括PICO？②是否在系统评价实施前确定系统评价的研究方法？对于与研究方案不一致处是否进行说明？③是否说明纳入研究的类型？④是否采用全面的检索策略？⑤是否采用双人重复式文献选择？⑥是否采用双人重复式数据提取？⑦是否提供排除文献清单并说明其原因？⑧是否详细描述纳入的研究？⑨是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险？⑩报告纳入各个研究的资助来源？⑪如进行Meta分析，是否使用适当的统计方法进行结果合并分析？⑫如进行Meta分析，是否考虑纳入研究的偏倚风险对Meta分析或其他证据整合的潜在影响？⑬讨论每个研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险？⑭是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论？⑮是否考虑并讨论发表偏倚对结果可能的影响？⑯是否报告所有潜在利益冲突的来源？

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  表格3 纳入药物经济学研究的基本特征

  Table 3.General characteristics of pharmacoeconomic researches

  注：CMA. 最小成本分析（cost minimization analysis）；CEA. 成本-效果分析（cost-effectiveness analysis）；CUA. 成本-效用分析（cost-utility analysis）；MBC. 转移性乳腺癌（metastatic breast cancer）；LTZ. 来曲唑（letrozole）；NSAI. 非甾体芳香化酶抑制剂（nonsteroidal aromatase inhibitor）；FUL.氟维司群（Fulvestrant）；GDP.国内生产总值（gross domestic product）；-.未提及。

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  表格4 纳入经济学研究的质量评价

  Table 4.Quality evaluation results of economic researches

  注：1.标题；2.摘要；3.背景和目标；4.卫生经济分析计划；5.研究人群；6.现场和地点；7.比较对象；8.角度；9.时间范围；10.贴现率；11.结果指标选择；12.结果指标测量；13.结果评估；14.资源和成本的测量与评价；15.币种、价格日期和兑换；16.模型的基本原理和描述；17.分析和假设；18.描述异质性；19.描述分布效应；20.描述不确定性；21.描述患者及其他受研究影响人群参与研究的方法；22.研究参数；23.主要结果总结；24.不确定性影响分析；25.患者和其他相关人群参与研究的影响；26.研究结果、局限性、普遍性和当前知识；27.资金来源；28.利益冲突。

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  表格5 纳入HTA报告的基本特征

  Table 5.General characterics of HTA report

  注：MBC. 转移性乳腺癌；LTZ. 来曲唑（letrozole）；FUL. 氟维司群（fulvestrant）；NSAI. 非甾体芳香酶抑制剂（nonsteroidal aromatase inhibitor）；①PFS；②OS；③中心粒细胞减少发生率；④贫血发生率；⑤白细胞减少发生率；⑥腹泻发生率；⑦恶心、呕吐发生率。

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  表格6 纳入HTA报告的质量评价

  Table 6.Quality evaluation results of HTA report

  注：①是否注明联系方式，以便索取更多信息；②参与人员的岗位信息；③相关利益声明；④本报告的外部同行评审声明；⑤是否提供了非专业人员能懂的摘要；⑥提供的参考是否能解决政策问题；⑦提供的参考是否能解决所涉及的研究问题；⑧具体评估范围；⑨卫生技术摘要；⑩使用哪些数据源；⑪是否有基于选择的数据和信息做出的评估和分析信息；⑫法律影响；⑬经济学分析；⑭伦理学影响；⑮社会影响；⑯ 是否能更深一层考虑（利益相关者、患者、消费者）；⑰评估结果讨论；⑱明确评估结论；⑲对未来的决策建议。

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2.3 有效性评价

7篇Meta分析[14-20]和6篇Meta分析[12,14-16,18-19]

分别对CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、瑞波西利及阿贝西利）治疗HR+/HER2-ABC的PFS和OS进行了研究。Xie等[14]的Meta分析结果显示，与单纯ET相比，CDK4/6抑制剂联合ET显著延长患者PFS[HR=0.55，95%CI（0.50，0.60），P ＜0.01]和OS[HR=0.75，95%CI（0.67，0.85），P＜0.01]。多篇Meta分析[12, 15-16]结果与Xie等 [14]一致，无论何种ET方案、患者绝经状态等，与单纯ET相比，CDK4/6抑制剂联合ET可显著延长HR+/HER2-ABC患者的PFS和（或）OS（P ＜0.05）。此外，加拿大CADTH和英国NICE公开的HTA报告[36-44]提示，与单纯ET相比，CDK4/6抑制剂联合ET可显著延长PFS和（或）OS（P＜0.05）。

Husnain等[17]的网状Meta分析间接比较了CDK4/6抑制剂间的有效性，结果显示，初始ET的患者中，哌柏西利与瑞波西利[HR=0.95，95%CI（0.67，1.35）]或阿贝西利[HR=1.00，95%CI（0.62，1.61）]的PFS相似，瑞波西利和阿贝西利之间PFS差异无统计学意义[HR=0.95，95%CI（0.62，1.45）]。Liu等[19]网状Meta分析结果显示，哌柏西利与瑞波西利、阿贝西利3 种CDK4/6抑制剂联合不同ET间的OS差异无统计学意义（P＞0.05）。Desnoyers等 [20]网状Meta分析结果表明，瑞波西利与哌柏西利相比，PFS[HR=0.98，95%CI（0.78，1.25），P=0.518  8]和OS[HR=0.89，95%CI（0.64，1.25），P=0.51]类似，同样，阿贝西利与哌柏西利相比，PFS[HR=1.02，95%CI（0.75，1.39），P=0.91]和OS[HR=0.93，95%CI（0.67，1.30），P=0.69]差异均无统计学意义。综上，在有效性方面，哌柏西利、瑞波西利及阿贝西利等3种CDK4/6抑制剂之间疗效类似。

2.4 安全性评价

2.4.1 血液学不良反应发生率

共纳入8篇SR/Meta分析[12-18, 20]均对CDK4/6抑制剂（哌柏西利、瑞波西利及阿贝西利）治疗HR+/HER2-ABC的血液学不良反应发生率进行了研究。Lin等[12]Meta分析结果显示，与单纯ET相比，接受联合CDK 4/6抑制剂治疗的患者所有级别不良反应发生率更高（P ＜ 0.05）；其中严重血液不良反应，如中性粒细胞减少[RR=37.15，95%CI（15.33，90.04）]、白细胞减少[RR=25.58，95%CI（13.23，49.46）]和贫血[RR=2.24，95%CI（1.38，3.85）]的发生率高于单纯ET；亚组分析中，接受瑞波西利方案[RR= 47.33，95%CI（9.67，231.61）]和哌柏西利方案[RR=68.15，95%CI（17.09，271.83）]治疗的患者3~4级中性粒细胞减少的发生率更高。3篇Meta分析[14-16]对常见的血液学不良反应发生率进行了研究，总体结果类似，与单纯ET相比，CDK4/6抑制剂联合ET组中性粒细胞减少症[RR=33.52，95%CI（17.27，65.05），P ＜0.01]、白细胞减少[RR=22.08，95%CI（12.12，40.21），P＜0.01]、血小板减少[RR=7.08，95%CI（1.95，25.73），P＜0.01]和贫血[RR=2.25，95%CI（1.39，3.64），P＜0.01]的发生率显著增加[14]。

4篇文献[13, 17-18, 20]的亚组分析比较了CDK4/6抑制剂间血液学不良反应发生率的差异，结果表明，与阿贝西利、瑞波西利相比，哌柏西利所致中性粒细胞减少的发生率更高（P＜0.05）。其中，Onesti等[13]研究表示，接受哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利治疗的患者发生所有等级中性粒细胞减少症的绝对危险度（absolute risk，AR）分别为0.854[95%CI（0.800，0.895），P＜0.001]、0.760[95%CI（0.702，0.810），P＜0.001]和0.605[95%CI（0.400，0.779），P=0.317]。

2.4.2 胃肠道不良反应发生率

5篇SR/Meta分析[12-15, 20]对CDK4/6抑制剂的胃肠道不良反应发生率进行了研究。Lin等[12]的Meta分析结果显示，与单纯ET相比，单用CDK4/6抑制剂导致各级别腹泻[RR=1.64，95%CI（1.08，2.48）]、呕吐[RR=1.74，95%CI（1.29，2.34）]的发生率更高。不同的是，Xu等 [15]的Meta分析结果认为，与单纯ET相比，联用CDK4/6抑制剂并未增加恶心[RR=1.51，95%CI（0.85，2.68）]和呕吐[RR=1.31，95%CI（0.74，2.32）]的发生率，但增加了腹泻的发生率[RR=2.85，95%CI（1.10，7.42）]。

4篇文献[12-14, 20]的亚组分析比较了CDK4/6抑制剂间胃肠道不良反应的差异。2篇Meta分析 [12, 14]中亚组分析显示，与哌柏西利和瑞波西利组相比，接受阿贝西利方案治疗的患者出现3~4级腹泻的发生率较高[RR=29.83，95%CI（4.16，213.92）][12]。Onesti等[13]研究结果类似，哌柏西利3~4级腹泻发生率的AR为0.011[95%CI（0.007，0.018），P＜0.001]，瑞波西利AR为0.015[95%CI（0.008，0.027），P ＜0.001]，阿贝西利AR为0.135[95%CI（0.092，0.192），P＜0.000 1]；此外，接受阿贝西利治疗的患者发生其他胃肠道不良反应风险也更高，主要为恶心（哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利的AR分别为0.195、0.382和0.420）、食欲下降（哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利的AR分别为0.140、0.137和0.265）。Desnoyers等[20]的网状Meta分析表明，与哌柏西利相比，瑞波西利导致3~4级恶心[OR=10.41，95%CI（1.49，72.53）]和呕吐[OR=6.22，95%CI（1.07，36.13）]发生率明显较高，而阿贝西利导致1~2级腹泻[OR=4.28，95%CI（2.41，7.59）]、3~4级腹泻[OR=755.97，95%CI（21.77，26 252.98）]、1~2级恶心[OR=2.27，95%CI（1.33，3.88）]和呕吐[OR=3.00，95%CI（1.47，6.14）]的发生率较高。

2.4.3 总体不良反应发生率

2篇文献[13, 19]结果表明哌柏西利、瑞波西利及阿贝西利等3种CDK4/6抑制剂之间的总体不良反应发生率相当。其中，哌柏西利的AR为0.981[95%CI（0.972，0.987），P＜0.001]，瑞波西利AR为0.984[95%CI（0.971，0.991），P ＜ 0.001]，阿贝西利AR为0.979[95%CI（0.966，0.987），P ＜0.001][13]。

2.5 经济学评价

2.5.1 哌柏西利 vs. 瑞波西利

8项研究[21-27, 33]对比了哌柏西利和瑞波西利治疗HR+/HER2-ABC的成本-效果/成本-效用。7项研究[21-22, 24-27, 33]从不同的国家、研究视角出发，使用不同的决策模型进行分析，结果均显示，瑞波西利组更具有经济学优势。但Zhang等[23]评估结果显示，哌柏西利组和瑞波西利组ICER分别为634 396美元/QALY和439 924美元/QALY，超过当时美国意愿支付（willingness-to-pay，WTP）阈值（100 000美元/QALY），两药均不具有成本-效果优势。

2.5.2 阿贝西利 vs. 瑞波西利

1项研究[30]对比了阿贝西利和瑞波西利治疗HR+/HER2-ABC患者的治疗成本，瑞波西利比阿贝西利节约成本14 470英镑，且多获得0.37 QALY，瑞波西利被认为更具有经济学优势。

2.5.3 哌柏西利 vs. 阿贝西利 vs. 瑞波西利

6项研究[28-30, 32, 34-35]对比了哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利治疗HR+/HER2-ABC的成本-效果或成本-效用。Gamboa等[29]结果表明瑞波西利、哌柏西利和阿贝西利的治疗成本分别为301 531 546比索、45 366 222比索和320 666 069比索，效用值分别为3.34 QALYs、3.17 QALYs和3.19 QALYs，该研究认为瑞波西利组最具有经济学优势。Colombo等[31]通过最小成本法估计哌柏西利与瑞波西利相比节省319 563欧元，与阿贝西利相比节省297 544欧元，认为哌柏西利更具有经济学优势。Schroeder等[28]构建马尔可夫模型评估瑞波西利、阿贝西利及哌柏西利的ICUR分别为50 748美元/QALY、64 052美元/QALY及65 289美元/QALY，均高于WTP阈值，研究认为3种药物均不具有成本-效用优势。Masurkar等[32]评估哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利联合来曲唑的成本分别为799 178美元、78 816美元和741 102美元。与Schroeder等[28]结论一致，3种CDK4/6抑制剂均不具有经济学优势（WTP阈值为100 000美元/QALY）。Molina-Jaimes等[34]研究结果显示，在绝经后患者中，与来曲唑单药相比，哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利联合来曲唑分别延长1.51生命年（life years，LYs）、1.58 LYs和1.75 LYs；ICER分别为36 648美元/LY、32 422美元/LY和26 888美元 /LY，阿贝西利组最具经济学优势。Zeng等[35]从我国支付方的角度出发，评估CDK4/6抑制剂联合非甾体芳香化酶抑制剂（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）在绝经后患者中成本-效用差异，与安慰剂联合NSAI相比，阿贝西利组增加0.38 QALYs，ICUR为33 163美元/QALY；哌柏西利组增加0.31 QALYs，ICUR为65 777美元/QALY；瑞波西利组增加0.30 QALYs，ICUR为270 860美元/QALY。以38 029美元/QALY为WTP阈值，阿贝西利最具经济学优势。

5篇HTA报告 [36- 40]表明，由于间接比较存在不确定性，不能认为阿贝西利联合NSAI比哌柏西利或瑞波西利联合NSAI具有经济学优势。但4篇HTA报告[41-44]表明，与芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）单药治疗相比，瑞波西利、哌柏西利及阿贝西利联合AI治疗更具有经济学优势，推荐用于HR+/HER2-ABC患者，且3种CDK4/6抑制剂具有类似的成本-效用。

3 讨论

2015—2021年，美国真实世界临床实践中接受CDK4/6抑制剂联合ET一线治疗的患者比例已从20%增至53%，＜60岁的乳腺癌患者使用比例达到80%以上[45]。充分证实了CDK4/6抑制剂在ABC中的疗效。本研究通过rHTA方法，全面检索了CDK4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-ABC的SR/Meta分析、经济学研究及HTA报告等，对该类药物的有效性、安全性及经济性进行综合评价。

当前研究证据表明，在有效性方面，与单独ET相比，无论何种ET策略及患者绝经状态，CDK4/6抑制剂联合ET显著改善HR+/HER2-的转移性或ABC患者的PFS和OS。尽管Meta分析纳入的临床试验、样本量及患者基本情况可能存在差异，但研究结果均认为哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利3种CDK4/6抑制剂间疗效类似。因此在后续的研究中，应更关注患者的客观缓解率、疾病控制率等有效性结局指标。

随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，药物的不良反应也越来越受到关注。在安全性方面，与单纯ET相比，接受CDK4/6抑制剂治疗的患者不良反应发生率更高。常见不良反应为中性粒细胞减少、白细胞减少、肝酶升高等。尽管血液学毒性多见3级或4级严重不良反应（根据常见不良事件评价标准5.0版[46]，3级及以上不良反应为严重不良反应），但所有研究中几乎没有患者出现发热和临床相关感染，更未见严重的临床结局，在中断给药7~14 d内不良反应症状均消退，无需药物干预。这可能反映了药物对骨髓祖细胞的细胞抑制作用而非细胞毒性作用[14]。此外，阿贝西利较少引起中性粒细胞减少，但腹泻发生率高于瑞波西利和哌柏西利，患者无法耐受导致的停药率较高。这可能与阿贝西利抑制参与肠道运动的钙/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ且抑制CDK9进而修饰糖原合成激酶3介导的级联反应有关[47]。对于胃肠功能较差的患者，建议优先选择其他CDK4/6抑制剂。

在经济性方面，达尔西利是我国自主研发的CDK4/6抑制剂，2021年在国内上市，研究数据较少，尚无经济学研究被纳入。多项研究对比了瑞波西利和哌柏西利两种药物，大部分结果认为瑞波西利更具有经济学优势。在哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利等3种CDK4/6抑制剂间接比较的经济学研究中，各项研究结论差异性大。由于不同国家的医疗成本、药物经济学分析的角度、WTP阈值等存在差异，本研究不能依靠其他国家的研究结果得出适用于中国环境的结论。我国一项发表于2023年经济学研究[35]表明，CDK4/6抑制剂（哌柏西利、阿贝西利和瑞波西利）中阿贝西利最具有经济学优势。此外，瑞波西利作为新药，尚未纳入我国医保目录（2023年），治疗成本较高，限制了瑞波西利在中国目标患者的成本-效益。综上，为找到CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-ABC患者的最佳优先顺序，仍需要进一步的研究。

本研究尚存在以下局限性：①本文采用rHTA方法，对有效性、安全性和经济性等多采用定性描述，需要更多在中国人群中开展的临床研究进行综合分析；②达尔西利是由中国自主研发的一款新型CDK4/6抑制剂，2021年在国内获批上市，国内外研究较少，所以本研究未能比较4种CDK4/6抑制剂间的区别。建议未来开展多中心、大样本、高质量的真实世界研究加以验证。

综上所述，CDK4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-ABC患者的疗效较好，其相关的不良反应是可控的，但不同药物之间不良反应发生率稍有差异。在经济性方面，目前国内经济学评价证据有限，建议开展基于我国人群和经济学背景的药物经济学研究。

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