目的  探讨质子泵抑制剂（PPIs）的使用与慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者短期、长期预后关系。

方法  回顾性收集MIMIC-Ⅳ数据库中2008 年1月—2019年12月入住重症监护病房（ICU）的AECOPD患者临床资料。根据在ICU治疗期间是否使用PPIs，将患者分别纳入PPIs组和非PPIs组。比较2组患者一般情况，并使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，分别比较2组在28 d、90 d生存率的差异。采用Cox比例风险回归模型分析PPIs使用情况与患者28 d、90 d死亡风险的关联。

结果  共纳入447例患者，其中PPIs组358例，非PPIs组89例。PPIs组28  d死亡率、90 d死亡率分别为15.64%、23.46%，均低于非PPIs组的31.46%、40.45%（P ＜0.05）。Kaplan-Meier曲线分析结果显示，PPIs组28 d、90 d生存率均高于非PPIs组（P ＜0.001）。Cox比例风险回归模型分析结果表明，在校正所有纳入变量后，与非PPIs组比较，PPIs组28 d、90 d死亡风险比分别为0.58[95%CI（0.35，0.94），P=0.030]、0.63[95%CI（0.41，0.96），P=0.022]。

结论  AECOPD患者使用PPIs可能会降低其28 d、90 d死亡风险。

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）是预防消化道出血和治疗消化性溃疡的经典药物[1]，但研究[2-4]表明PPIs可能导致血液系统疾病（白细胞减少、血小板减少）、免疫系统疾病（发热、血管性水肿）、神经系统疾病（头痛、嗜睡）等不良反应/事件。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是导致慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者死亡的主要原因[5]。研究[6]表明，在重症监护病房（intensive care unit，ICU）接受治疗的AECOPD患者常伴有胃黏膜微循环障碍，多继发消化性溃疡甚至消化道出血。因此，PPIs被广泛应用于AECOPD患者，但其在预防消化道出血同时可能增加不良反应风险。因此，明确 PPIs使用对AECOPD患者短期和长期预后的是否具有影响，对指导临床医师合理用药具有重要意义。研究[7]表明，稳定期COPD患者使用PPIs有利于呼吸道细菌的定殖，增加AECOPD发病风险。此外，预防性使用PPIs与AECOPD患者长期不良预后（例如肺炎、骨质疏松）相关 [8-9]。然而关于PPIs的使用与AECOPD患者短期、长期死亡风险之间的关联目前尚不清楚。

本研究基于美国大型重症监护医学信息数据库Ⅳ（MIMIC-Ⅳ），回顾性分析在ICU接受治疗的AECOPD患者使用PPIs（泮托拉唑、兰索拉唑和奥美拉唑）的情况，进一步探讨PPIs的使用与AECOPD患者28 d、90 d死亡风险之间的关系，为指导合理使用PPIs治疗AECOPD患者提供循证医学证据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

回顾性收集MIMIC-Ⅳ数据库中2008年1 月—2019年12月入住ICU的AECOPD患者临床资料。纳入标准：①出院主要诊断为慢性阻塞性肺疾病伴有急性加重（《疾病和相关健康问题国际分类（第9版）》编码：J44.1）；②患者年龄为18~80岁；③因AECOPD第一次入住ICU；④ICU住院时间＞24 h；排除标准：基线数据不完整的病历。

MIMIC-Ⅳ数据库包含了2008年1月—2019 年12月在哈佛医学院贝斯以色列女执事医学中心ICU接受治疗的19万名成年患者所有资料，包括人口学资料（年龄、性别、医保类型、种族）、临床相关指标（生命体征、实验室指标、影像学指标、用药情况）、预后情况（存活情况，死亡时间）[10-11]。本研究的一位研究者已通过CITI program考试，获得该数据库使用权限（证书编号：12450832）。该数据库已对患者的身份信息进行隐私化处理，数据的使用不涉及伦理。

1.2 资料提取、患者分组及结局指标

从MIMIC-Ⅳ数据库提取的资料包括：人口学指标、生命体征、实验室指标、合并症。人口学指标包括年龄、性别、身高、体重、身体质量指数（body mass index，BMI）；合并症包括心力衰竭（heart failure，HF）、高血压（hypertension、HP）、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）、恶性肿瘤（malignant tumor，MT）、慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）。治疗情况：有创机械通气、糖皮质激素（氢化泼尼松、醋酸甲泼尼龙、倍他米松磷酸钠、地塞米松磷酸钠）治疗。以上选取首次入住ICU 24 h内数据。根据患者在ICU期间是否使用过PPIs（奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑），将研究对象分别纳入PPIs组和非PPIs组，建立研究队列。

结局事件：① 28 d 死亡，指患者入住ICU后28 d内及第28天时是否诊断死亡；② 90 d死亡，指患者入住ICU后90 d内及第90天时是否诊断死亡。

1.3 统计学分析

应用SPSS 25.0软件进行统计分析。使用Shapiro-Wilk法对研究变量进行正态性检验。符合正态分布的研究变量以表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的研究变量以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验。采用Kaplan-Meier生存曲线分析2组AECOPD患者在不同时间点生存率，采用log-rank检验比较2组间生存率。采用Cox比例风险回归模型并逐步调整混杂因素分析使用PPIs与AECOPD患者28 d、90  d死亡风险之间的相关性，研究结果将以风险比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（confidence interval，CI）表示。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组AECOPD患者基线资料比较

共有447例AECOPD患者纳入本次队列研究，其中PPIs组358例，非PPIs组89例。2 组患者在糖皮质激素使用、接受有创机械通气、28 d及90 d死亡率差异比较有统计学意义（P ＜0.05)，其中PPIs组使用糖皮质激素、接受有创机械通气的比例均高于非PPIs组；PPIs组28  d、90 d死亡率均低于非PPIs组。2组患者的年龄、性别、身高、体重、合并症分布差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

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  表格1 PPIs组与非PPIs组的临床基线资料比较[M（P25，P75），n（%）]

  Table 1.Comparison of clinical baseline data between PPIs and non PPIs groups [M (P25, P75), n (%)]

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2.2 PPIs的使用情况与AECOPD患者短期、长期预后的Kaplan-Meier生存曲线分析

生存曲线log-rank检验结果表明，与未使用PPIs的AECOPD患者相比，使用PPIs的AECOPD患者28 d生存率（χ²=11.69，P ＜0.001）、90 d生存率（χ²=10.47，P＜0.001）均较高，见图1。

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  图1 PPIs组与非PPIs组28 d生存率、90 d生存率的Kaplan-Meier曲线

  Figure 1.Kaplan-Meier curves of 28 day survival rate and 90 day survival rate between PPIs and non PPIs groups

  注：A. 28 d生存率的Kaplan-Meier曲线；B. 90 d生存率的Kaplan-Meier曲线。

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2.3 PPIs的使用情况与AECOPD患者短期、长期死亡风险的Cox比例风险回归模型分析

关于AECOPD患者的28 d死亡风险，Cox比例风险回归模型分析结果表明，在未校正任何变量的模型1中，与非PPIs组相比，PPIs组患者的28 d死亡风险更低[HR=0.47，95%CI（0.30，0.73），P ＜0.001]；在模型2中，在校正人口学指标（年龄、性别、身高、体重）后，PPIs组患者的28 d死亡风险更低[HR=0.43，95%CI（0.27，0.68），P ＜0.001]；在模型3中，对人口学指标、合并症（HP、HF、T2DM、MT、CRF）校正后，仍得出类似的结果[HR=0.43，95%CI（0.27，0.69），P ＜0.001]，在模型4中，在校正人口学指标、合并症（HP、HF、T2DM、MT、CRF）及治疗情况（糖皮质激素、有创机械通气）后，发现PPIs组患者的28 d死亡风险也低于非PPIs组[HR=0.58，95%CI（0.35，0.94），P =0.030]，见表2。

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  表格2 PPI使用与AECOPD患者28 d死亡风险关联的Cox回归分析

  Table 2.Cox regression analysis of association between PPIs use and 28 d mortality risk in AECOPD patients

  注：模型2的协变量包括年龄、性别、身高、体重；模型3的协变量包括模型2的协变量+合并症（HP、HF、T2DM、MT、CRF）；模型4的协变量包括模型3的协变量+治疗情况（糖皮质激素、有创机械通气）。

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关于AECOPD患者的90 d死亡风险，Cox比例风险回归模型分析结果表明，PPIs组患者的90  d死亡风险在模型1[HR=0.52，95%CI（0.35，0.77），P ＜0.001]、模型2[HR=0.50，95%CI（0.33，0.74），P ＜0.001]、模型3[HR=0.50，95%CI（0.34，0.75），P ＜0.001]、模型4[HR=0.63，95%CI（0.41，0.96），P =0.022]中均低于非PPIs组，见表3。

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  表格3 PPIs使用与AECOPD患者90 d死亡风险关联的Cox回归分析

  Table 3.Cox regression analysis of association between PPIs use and 90 d mortality risk in AECOPD patients

  注：模型2的协变量包括年龄、性别、身高、体重；模型3的协变量包括模型2的协变量+合并症（HP、HF、T2DM、MT、CRF）；模型4的协变量包括模型3的协变量+治疗情况（糖皮质激素、有创机械通气）。

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3 讨论

目前，在全球范围内，AECOPD患者发病率逐渐上升，致死率居高不下，给患者带来严重的经济负担，也是医疗卫生系统面临的严峻考验[12]。Safier Frenkel等[13]研究结果显示，美国每年有数百万AECOPD患者需住院治疗，其中约10%的患者病情加重转入ICU接受有创机械通气治疗，每年医疗费用超200万美元。AECOPD患者合并胃肠道并发症较高。研究[14-15]表明，接受机械通气或糖皮质激素治疗的AECOPD患者继发应激性胃溃疡、消化道出血的风险较高。因此，重视AECOPD患者消化道症状，早期干预有利于改善患者预后。

PPIs被普遍用于治疗与胃酸分泌异常有关的胃肠道疾病，并作为标准治疗方法的核心药物，主要用于消化性溃疡及胃食管反流，此外，PPIs也是预防应激性消化道溃疡的首选药物。应激性溃疡是危重患者继发消化道出血的重要危险因素。5%~10%的AECOPD患者在ICU第1周内出现应激性溃疡，其原因目前尚不明确，推测可能与全身炎症反应、缺血缺氧、接受机械通气等原因有关[16]。在此过程中，胃黏膜的完整性及防御机制均被遭到破坏，胃黏膜将暴露高酸性环境，而质子泵（H⁺-K⁺-ATP酶）转运H⁺是酸分泌调节的终末环节，PPIs可以特异性阻断胃壁细胞H⁺-K⁺-ATP酶从而减少胃酸分泌。研究[8,  17- 18]表明，在胃肠道出血高危患者中使用PPIs预防应激性溃疡，可降低消化道出血发生率，缩短患者住院期间，改善患者预后，但也可能会增加骨质疏松、缺铁性贫血、萎缩性胃炎的发生风险；同时，AECOPD患者使用PPIs，也可能会增加肺炎、肺水肿、支气管哮喘的发生风险[8, 19-20]，可能的机制包括：①PPIs长期使用导致胃内酸性环境改变，条件致病菌过度增殖，同时，PPIs抑制了呼吸道的非特异性免疫力，导致肺炎的发病率及死亡风险增加[21-22]；②PPIs导致氧化/抗氧化失衡，血管内皮受损，细胞间屏障遭到破坏，血管通透性增加导致肺水肿发生[23]；③PPIs可能通过Ⅰ/Ⅲ型变态反应诱发哮喘发生，常见于过敏体质或患有支气管哮喘患者[24]。

鉴于上述PPIs作用的双重性，有必要对PPIs的使用与AECOPD患者短期和长期预后的关联性进行分析。本研究的结果表明，PPIs组28 d死亡率、90 d死亡率均低于非PPIs组。同时研究发现，PPIs组糖皮质激素使用、接受有创机械通气比例均高于非PPIs组，而2组患者在合并症、年龄、性别方面无差异性；推测PPIs组发生应激性溃疡及消化道出血风险较高，PPIs可能通过降低溃疡及消化道出血风险降低死亡风险。生存曲线log- rank检验结果表明，使用PPIs的AECOPD患者28 d生存率和90 d生存率均显著高于非PPIs组。多因素Cox分析结果表明，使用PPIs降低了AECOPD患者28 d死亡风险和90 d死亡风险。以上结果表明，使用 PPIs 可改善AECOPD患者的短期及长期预后。本研究为针对AECOPD患者使用PPIs后短期及长期预后的临床研究，首次探索了PPIs使用情况与AECOPD患者短期及长期预后关系，为AECOPD患者预防性应用PPIs治疗提供参考。

本研究仍有一些局限性：①本次研究为单中心的回顾性队列研究，尽管已纳入多个影响预后的影响因素，但仍可能存在一些影响AECOPD患者死亡风险的混杂因素未包括在分析中；②纳入AECOPD患者的诊断符合《疾病和健康相关问题国际分类（第9版）》编码，但仍存在编码不准确的可能，造成诊断误差；③部分患者因为数据缺失过多，未纳入研究，可能影响结论准确性；④MIMIC-IV数据库中记录了PPIs的使用情况，但其具体剂量及疗程信息不全；⑤数据库纳入的主要为欧洲人群，其结果能否应用于亚洲人群还需进一步研究。

综上所述，本研究表明AECOPD患者使用PPIs可能会有效降低患者短期及长期死亡风险，提示在AECOPD患者治疗过程中使用PPIs可能具有潜在益处，表明其可能具有积极的生存影响。为了更全面地验证这一结论，未来的研究可考虑采用前瞻性、多中心的设计，并结合大样本量，深入探讨PPIs的临床应用效果。

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