目的  基于美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库挖掘加卡奈珠单抗上市后的药品不良事件（ADE）信号，为临床安全用药提供参考。

方法  收集FAERS数据库中2018年第3季度至2023年第4季度共22个季度的数据，运用结构化查询语言去除重复数据后，筛选出以加卡奈珠单抗为首要怀疑药物的ADE报告，采用《国际医学用语词典》对ADE报告进行标准化处理与分类，选用报告比值比（ROR）法和信息成分（IC）法进行ADE信号挖掘。

结果  经筛选后获得ADE信号60个，涉及11个系统/器官分类，主要为全身性疾病及给药部位各种反应。发生频次最多的ADE信号为注射部位各种不适反应，与药品说明书记载的最常见ADE一致。新的ADE信号中发生频次排名前3位的依次为脱发、体重增加和便秘，ROR值和IC值排名前3位的依次为注射部位脓疱、椎动脉夹层和雷诺现象。

结论  加卡奈珠单抗相关ADE主要涉及全身性疾病及给药部位各种反应，其中椎动脉夹层、雷诺现象为信号强度较高的新的ADE，治疗期间应密切关注患者的疾病进展情况，避免出现严重后果。

偏头痛是一种常见的致残性神经系统疾病，临床表现为头痛反复发作，多为单侧的搏动性头痛，常伴有恶心、呕吐、畏光和畏声等症状。在特定疾病分析中，偏头痛位列致残原因第2位，而对于15~49岁的青壮年女性，偏头痛位列致残原因第1位[1]。《中国偏头痛诊断与治疗指南（中华医学会神经病学分会第一版）》[2]指出，我国存在偏头痛预防治疗不足及止痛药物过度使用等问题。降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）是一种强效血管舒张神经肽，其释放水平在偏头痛发作时明显增高，抑制CGRP及其受体的活性可以缓解头痛和预防偏头痛发作[3]。加卡奈珠单抗是一款靶向CGRP的人源化IgG4型单克隆抗体，可选择性与CGRP结合并阻断CGRP与其受体结合，从而达到预防偏头痛的治疗目的。该药最早于2018年9月获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，用于成人偏头痛的预防性治疗[4]。2019年6月，该药又被美国FDA批准新适应证：用于治疗阵发性丛集性头痛成人患者，可减少发作频率。2024年1月5日，国家药品监督管理局批准加卡奈珠单抗注射液上市，用于成人偏头痛的预防性治疗，成为中国偏头痛患者治疗的新选择。随着加卡奈珠单抗临床应用越来越广泛，全面了解其上市后药品不良事件（adverse drug event，ADE）显得尤为迫切。美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）是目前用于药品不良事件监测的自发呈报数据库之一，提供了大量真实世界药物安全性数据 [5]。加卡奈珠单抗最早在美国投入临床使用，比中国约早5年上市，故提取FAERS数据库中的数据，可得到该药品年度跨度更长、数据量更大的数据样本。因此，本次研究以FAERS数据库的数据为基础，挖掘并分析加卡奈珠单抗潜在的ADE发生风险，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

通过FAERS数据库检索并下载2018年第3季度至2023年第4季度共22个季度的美国信息互换标准代码（ASC Ⅱ）数据包。

1.2 数据清洗

将FAERS数据库下载的全部数据导入MySQL 8.0软件进行分析。首先根据FDA推荐的变量匹配方法进行去重[6]，选取患者人口统计和管理信息（DEMO）表的FAERS报告的唯一编号（PRIMARYID）、FAERS案件的编号（CASEID）和FDA收到案件的日期（FDA_DT字段），按照CASEID、FDA_DT、PRIMARYID进行排序，对具有相同CASEID的报告，保留FDA_DT值最大的，对于CASEID和FDA_DT均相同的保留PRIMARYID值最大的。

1.3 数据筛选与标准化

通过Navicat Premium 16.3数据库管理工具，以加卡奈珠单抗的通用名“Galcanezumab”和商品名“Emgality”为检索词，在“drug name”字段进行模糊匹配，并限定“ROLE_COD”字段为“首要怀疑药物（primary suspect drug，PS）”，筛选出以加卡奈珠单抗为PS的ADE报告。提取到的ADE报告采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）26.1版中ADE术语集的首选术语（preferred term，PT）进行规范化编码，并排除明显无参考价值的ADE，如用药错误和产品应用错误、各种与适应证相关的反应等，同时采用MedDRA词典中系统 /器官分类（system organ class，SOC）对ADE进行分类和中英文映射。

1.4 信号的挖掘及检测方法

采用比例失衡分析法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和信息成分（information component，IC）法进行分析。基于比例失衡法四格表，比较目标药物的目标事件发生比例与其他所有药物的目标事件发生比例，以检测药物与特定ADE之间的关联。ROR法信号检测标准判定：报告数≥3且ROR值95％置信区间（confidence interval，CI）下限＞1，则提示检出1个信号；IC法信号判断标准：IC值95%CI下限＞0，则提示检出1个信号[7-9]。本研究设定当ROR法和IC法的计算结果均符合标准时，则代表生成了1个阳性信号。使用Navicat Premium 16.3数据库管理工具和Microsoft Excel 2019软件进行数据管理、数据处理分析以及结果可视化，通过阈值筛选出阳性信号的PT。

2 结果

2.1 加卡奈珠单抗ADE报告的基本信息

截至2023年第4季度，加卡奈珠单抗ADE报告总数为21 391份。2020年ADE报告数最多。在填写性别信息完整的18 758份ADE报告中，使用加卡奈珠单抗发生ADE的女性数量远多于男性。在已填写年龄的6 355份ADE报告中，35~65岁群体最多，18~34岁群体次之。严重ADE占比10.28%，其中以“其他重要医学事 件”（6.43%）比例最高。大部分ADE由消费者或非医疗专业人群（83.97%）自发呈报。加卡奈珠单抗的 ADE报告主要来自美国。见表1。

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  表格1 加卡奈珠单抗ADE报告的基本信息（n=21 391）

  Table 1.Basic information of galcanezumab-related ADE (n=21 391)

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2.2 加卡奈珠单抗ADE发生的类型和挖掘结果

根据ADE信号检出条件筛选并排除明显无参考价值的ADE后，共获得加卡奈珠单抗ADE信号60个，共涉及11个SOC，见表2。其中全身性疾病及给药部位各种反应最多，占比达一半以上。新的ADE风险信号中发生频次排名前3位的依次为脱发、体重增加和便秘，ROR值和IC值排名前3位的依次为注射部位脓疱、椎动脉夹层和雷诺现象，见表3。

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  表格2 加卡奈珠单抗ADE信号按照SOC的分布（n=60）

  Table 2.ADE signal distribution of galcanezumab according to SOC (n=60)

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  表格3 加卡奈珠单抗ADE信号的ROR值、IC值及95%CI

  Table 3.ROR value, IC value and 95%CI of ADE signals of galcanezumab

  注：a加卡奈珠单抗FDA说明书记载的ADE。

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2.3 严重ADE的转归情况

加卡奈珠单抗可能导致严重ADE各转归情况及报告例数排名前2位的PT分析结果见表4，导致畸形、需要干预以预防永久性损伤和其他重要医疗事件中阳性ADE信号为便秘、脱发和体重增加。

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  表格4 加卡奈珠单抗的严重ADE转归情况及报告数排名前2位的PT

  Table 4.Serious ADE outcomes of galcanezumab and top 2 PT with the highest number of reports

  注：a表示加卡奈珠单抗筛选出的阳性信号。

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3 讨论

3.1 加卡奈珠单抗ADE报告构成情况分析

将22个季度数据导入MySQL 8.0并根据规则进行数据清洗后，加卡奈珠单抗ADE报告总数为21 391份，PT数44 211个。经过ROR法和IC法阈值筛选后得到95个阳性ADE信号，通过SOC分类及PT中英文映射后发现，属于各类神经系统疾病的PT除了椎动脉夹层，其余包括偏头痛、丛集性头痛等的头部疼痛症状，都属于适应证，故删除这一类除椎动脉夹层的16个阳性ADE信号；而属于各类损伤、中毒及操作并发症的PT多为产品配发错误、用药过量或不足等用药错误，不属于合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，与药品本身毒性关联较小，故删除这一类的19个阳性ADE信号。最终得到加卡奈珠单抗的阳性ADE信号60个。

因为加卡奈珠单抗最早于2018年9月在美国上市用于成人偏头痛的预防性治疗，所以其ADE报告数从2018年第3季度开始统计。2019年6月，FDA又宣布批准加卡奈珠单抗用于治疗阵发性丛集性头痛成人患者，随着其适应证的扩大，考虑其临床应用更广泛，使用患者增多，发生ADE的患者数量也随之增多。因此可能导致其2020年ADE报告达到峰值，之后呈慢慢下降趋势。考虑女性发生偏头痛的发病率高于男性[10]，使用该药品的女性人数可能多于男性，因此导致使用加卡奈珠单抗发生ADE的女性数量远高于男性。偏头痛患病率在35~39岁达到峰值，50岁以后有所下降，其在中青年人中最为常见，随着年龄的增长，发病率会降低[11]。因此，使用加卡奈珠单抗治疗的中青年人更多，从而得到更多的ADE数据。上报ADE的人群大多数为消费者或非医疗专业人员，来自医务人员上报的ADE较少，提示医疗专业人员应更关注该药品的ADE。加卡奈珠单抗ADE上报的国家主要为美国，很可能是因为该药品于2018年9月在美国率先上市使用，而其他国家批准时间相对靠后或尚未批准上市，也可能与FAERS数据库接受不同国家的上报数据不同有关。

3.2 加卡奈珠单抗ADE涉及SOC及FDA说明书记载情况

根据ADE信号检出条件筛选并排除明显无参考价值的ADE后，得到加卡奈珠单抗的60个ADE信号，共涉及11个SOC。其中，分类为全身性疾病及给药部位各种反应所包含的PT种类最多，报告例数也最多，主要为注射部位的各种不适反应，其可能与加卡奈珠单抗的给药途径为注射有关。这与FDA说明书记载的该药品最常见的ADE是注射部位反应相一致，证明该方法的可靠性。同时提示进行注射给药时应注意观察给药部位的反应，必要时进行注射部位伤口护理，以减轻患者的不适。皮肤及皮下组织类疾病分类中过敏反应也不在少数，如全身的瘙痒、荨麻疹，这与FDA说明书记载的该药品ADE中包括过敏反应，曾报告过敏性休克和血管性水肿病例的描述基本一致，说明本研究结果较为可信。

3.3 新的ADE信号

利用数据挖掘方法能够发现潜在的或新的ADE，本研究发现23个加卡奈珠单抗FDA说明书中未记载的ADE信号。脱发、体重增加和便秘是本研究中发生频次排名前3的新发现ADE信号，同时均属于严重ADE的转归情况，其中脱发属于需要干预以预防永久性损伤和其他重要医学事件，说明其可能会影响患者的生活质量，提示医务人员必要时可进行临床干预，预防及治疗脱发；体重增加属于其他重要医学事件分类，医务人员可在患者使用药品期间采集患者体重信息，并对患者进行日常生活、运动、饮食等监测，尽量避免产生严重后果；便秘属于导致畸形分类，可通过对患者日常生活情况的监测、对症治疗和避免妊娠患者用药等措施，以降低严重ADE风险。

注射部位脓疱、椎动脉夹层和雷诺现象为ROR值和IC值排名前3的新发现ADE风险信号。注射部位脓疱和同属于感染及侵染类疾病分类的注射部位蜂窝织炎，均可能与注射部位未做好清洗消毒或者注射后未规范护理伤口，而造成感染有关，提示注射时应注意注射部位消毒及告知患者如何护理注射后伤口，以尽量预防此类ADE发生。椎动脉夹层和雷诺现象虽然报告例数较少，但是其信号强度较高，是本研究重点关注的新的ADE信号，临床需密切关注。椎动脉夹层属于各类神经系统疾病分类，是指椎动脉血管内膜撕裂导致血液进入血管壁内形成壁内血肿，如血肿累及内膜及中膜时，会造成血管狭窄、闭塞；若血液流入血管外膜下时，可形成夹层动脉瘤，其破裂可能会导致自发性蛛网膜下腔出血。而即使在现代医学条件下自发性蛛网膜下腔出血的预后也是不确定的，这主要是因为医疗干预前后都存在再出血的风险，从而导致较高病死率[12]。椎动脉夹层也是导致青壮年缺血性脑卒中的重要原因，表现为先兆偏头痛、剧烈头痛和颈部疼痛等症状，提示医师诊断时应参考相关指南的诊断标准，确诊偏头痛后再考虑用药[13]。如果使用加卡奈珠单抗的患者出现临床症状提示椎动脉夹层，如突然发作的后颈部疼痛和（或）头痛，则应进行影像学检查，包括核磁共振成像、CT血管造影术和传统血管造影术，以避免在诊断时忽视这一重要疾病，错过最佳治疗，保守治疗包括降压、抗血栓、他汀类药物的应用，当动脉瘤有增大趋势时，应考虑手术干预[14]。同时，本研究也发现属于血管与淋巴管类疾病分类的雷诺现象，虽然其ROR值和IC值略低于椎动脉夹层，但报告例数更多，也是本研究重点关注的新的ADE信号，临床也需密切关注。雷诺现象是一种由微血管系统紊乱所引起的细小动脉痉挛性现象，导致肢端动脉阵发性痉挛、血流暂时减少或中断，随后扩张充血的特征性病变，呈现四肢末端皮肤出现间歇性苍白、紫绀和潮红，并伴随有疼痛和异样感，严重者可能有肢端溃疡或坏疽[15]。目前关于雷诺现象的发病机制尚未完全明确，药物也可能导致雷诺现象发生，因此提示医务人员在临床应用加卡奈珠单抗时应引起重视。出现雷诺现象的患者可使用钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂、肉毒素等进行治疗[16]。出现雷诺现象后禁用收缩血管药物如β-受体拮抗剂、可乐定和麦角制剂，因为其会引起血管收缩并可能加重症状。

其他类型的新ADE信号如分类属于精神病类的注射恐惧、惊恐发作等为ROR值和IC值较高的阳性信号，其可能与加卡奈珠单抗的给药途径有关，注射给药途径可能会加重患者紧张情绪，导致患者产生恐惧等情绪，甚至可能诱发精神类疾病，提示医务人员给药时应更加注意患者的情绪，尽力做到在给药时给予患者心理安慰，以降低精神病类ADE风险。属于生殖系统及乳腺疾病分类的新ADE信号，主要为月经不规律和月经周期的改变等，虽然报告例数较少，但作为阳性信号也应引起重视，建议停药，并关注此后月经周期是否恢复正常。属于耳及迷路类疾病分类的新ADE信号，如偏头痛与眩晕存在相关性 [17]，而耳鸣与偏头痛关系密切[18]，听觉过敏也可能与耳鸣相关，因此，此类ADE可能和偏头疼导致的不适有关，其发生是否与加卡奈珠单抗的应用有关，也有待未来的研究进行临床用药观察。

加卡奈珠单抗的严重ADE中阳性信号占少数，说明其大多数与加卡奈珠单抗的使用并无统计学关系。而提示阳性信号的ADE为便秘、脱发和体重增加，均可尝试通过临床干预进行缓解，因此提前了解该药品可能会引起的ADE，并及时实施干预措施，对于临床安全用药也至关重要。提示医师在使用加卡奈珠单抗时，对说明书未记载的ADE应重点关注，同时提醒药师应加强使用加卡奈珠单抗患者的药学监护。

3.4 研究局限性

本研究主要的局限性包括，①无法计算发生率：关于加卡奈珠单抗的ADE报告中35~65岁群体最多，女性报告数量更多。可能是因为35~65岁人群为偏头痛患病高发人群，而女性患病率高于男性。然而FAERS数据库中上市后药品的数据均为自发报告，缺少分母，无法计算发生率，因此本研究无法明确是否女性更容易发生ADE，也尚无法明确ADE报告数的性别和年龄差异是与加卡奈珠单抗用药有关还是疾病本身有关。②报告国家来源集中：FAERS数据库虽然收录了全世界范围内的ADE报告，但该数据库在各国的使用情况存在较大差异，且收录的ADE报告未记录人种信息，因此本研究无法客观准确地分析ADE在不同国家，以及不同人种之间的差异。本研究数据大多数来自于美国，目前得到的结果是否适用于我国人群有待研究和确定。③报告人群局限：FAERS数据库中的数据是源自于医师、药师、其他医疗专业人员、非医疗专业人员或患者等人群自主上报，该药品的83.97%报告来自消费者或非医疗专业人员，可能会出现上报内容不规范、漏报合并用药等情况，数据质量难以保证，因此挖掘数据得到的结果可能会出现一定的偏倚 [19]。④上市年限较短：加卡奈珠单抗上市年限较短，仅收集约5年半的数据，对于长期用药导致的ADE和罕见ADE的评估还有赖于ADE监测数据的进一步积累。⑤统计学特性：本研究仅能反映ADE与药物之间的统计学关系，要确定加卡奈珠单抗和ADE之间的因果关系，还需开展进一步的循证医学研究[20]。

尽管如此，使用FAERS数据库进行药品ADE信号检测的成本低，能快速从海量数据中挖掘出有意义的信息，结合对有效信号进行评价，可为后续临床医学、药学等学科的相关研究提供信息支持，不失为一种便捷有效的方法[21]。并且，加卡奈珠单抗2024年1月5日在我国被批准上市，本研究对其ADE报告进行分析，可为临床安全用药、ADE监测和防治相关严重ADE提供参考。

综上，基于加卡奈珠单抗的数据深入分析其潜在的ADE，提示临床予以关注及进一步进行安全性评价，其中椎动脉夹层和雷诺现象为信号强度较高、新的ADE，在治疗期间应密切关注患者的疾病进展情况，避免出现严重后果。

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