目的  利用美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库挖掘多西环素导致的可疑不良事件（ADE）信号，为临床用药安全提供参考。

方法  提取FAERS数据库2004年第1季度至2024年第1季度的数据，经过数据清理和标准化处理，筛选出以多西环素为首要怀疑药物的ADE报告。利用《国际医学用语词典》对ADE报告进行系统/器官分类（SOC），并采用报告比值比法和综合标准法挖掘ADE信号，同时利用信息成分法判断信号强弱。

结果  共收集到以多西环素为首要怀疑药物的ADE报告共43 126份，涉及患者14 642例，女性患者构成比较高（57.32%）。共挖掘到ADE信号555个，累及SOC 26个，信号数排名前5位的SOC分别为胃肠系统疾病、皮肤及皮下组织类疾病、各类损伤、中毒及操作并发症、精神病类、感染及侵染类疾病。信号强度前5位ADE分别为赫氏反应、硬化性胆管炎、食管溃疡、胃肠黏膜坏死、胃肠道损伤。而说明书中未记载的信号强度前5位ADE信号为硬化性胆管炎、肾源性尿崩、肾小球肾炎微小病变、尿崩症、第Ⅵ颅神经性瘫痪。

结论  多西环素在临床应用中应高度重视其可能引发的频发及说明书未记载的ADE，这些ADE涉及肾脏及泌尿系统疾病、肝胆系统疾病、血管与淋巴管类疾病、内分泌系统疾病等多个SOC。临床药师应发挥关键作用，协助临床医生制定并实施ADE的预防方案，提高多西环素在临床使用的安全性。

多西环素（又名脱氧土霉素、强力霉素）是第二代四环素类抗菌药物[1]，1976年获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，1981年在我国被批准上市，是活性最强的四环素类药物之一，临床使用广泛[2]。该药能有效治疗多种需氧革兰阳性和阴性菌感染，以及非典型病原体如肺炎支原体、立克次体等感染[3]。多西环素常见的不良事件（adverse drug event，ADE）涉及胃肠道、皮肤 /皮下组织、过敏反应和血液系统。国内虽有相关ADE的文献分析，但多为小样本案例报道[4- 6]。鉴于近年来大环内酯类耐药肺炎支原体病例显著增多，临床治疗面临了前所未有的挑战[7]。指南等高质量循证医学证据文献[8- 10]推荐多西环素作为阿奇霉素的替代药物，旨在提高治疗效果。对于多西环素的安全性，尤其是在特定人群（如8岁以下儿童 [11]和妊娠期妇女[12]）中的使用，以及其与肝毒性之间的潜在关联[13]，是研究者和临床医生关注的焦点。美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）管理的公共数据库实时更新，涵盖了全球范围内的药品使用情况和不良事件信息，是真实世界中评估药物安全性的药物警戒最常用的工具之一，是公开、自愿、自发的数据库[14]。为了更全面、深入地评估多西环素在真实世界中的安全性，本研究基于FAERS数据库的数据，对多西环素的安全性进行全面细致评估，旨在发现潜在的ADE，为临床提供更为可靠的用药指导，确保患者的用药安全。

1 资料与方法

1.1 资料来源

数据来源于FAERS数据库中2004年第1季度至2024年第1季度发布的美国信息交换标准代码（American standard code for information interchange，ASCII）数据包。

1.2 数据清理与筛选

采用WHO DRUG词典标准化FAERS数据库中的药物名称（drugname）与活性成分（PROD_AI）进行多西环素的筛选，即doxycycline，额外添加doxycycl、vibramycin、doryx、monodox进行筛选，得到目标药物多西环素为首要怀疑药物的ADE报告。本研究纳入全年龄阶段人群使用多西环素出现ADE的全样本信息报告，未限制患者年龄和多西环素的剂型。

根据FDA指导去除重复报告，使用大数据云MaxCompute进行数据存储与检索，排序筛选时，优先保留FAERS案件的编号（CASEID）字段相同中FDA收到案件的日期（FDA_DT）值最大的记录，若CASEID和FDA_DT均相同则进一步保留FAERS报告的唯一编号（PRIMARYID）值最大的记录。从2019年第1季度后的数据，还需根据每季度提供的删除报告列表，通过CASEID剔除相应报告。

1.3 数据标准化

使用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）27.0版对ADE用语进行标准化处理。合并同一首选术语（preferred term，PT）的ADE，并按系统/器官分类（system organ class，SOC）对PT进行分类整理。

1.4 信号挖掘方法

为降低假阳性信号概率，采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和英国药品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）挖掘信号，计算公式参考文献[15-18]，并用信息成分（information component，IC）法判断信号强弱[19]。ROR法中报告数≥3且95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1则提示生成1个信号；MHRA法中报告数≥3且PRR值≥2且χ²≥4则提示生成1个信号。IC法中95%CI下限（IC₀₂₅）＞0，提示生成一个信号，同时IC₀₂₅值越大提示信号越强，表明目标药物与目标ADE间的统计学关联强度越强。0 ＜IC₀₂₅≤1.5判断为弱信号（+）；1.5＜IC₀₂₅≤3 判断为中信号（++）；IC₀₂₅＞3判断为强信号（+++）。本研究要求同时满足ROR法和MHRA法2种算法阈值标准，确认为生成1个信号，同时利用IC法对信号强弱进行排序。使用SAS 9.4软件进行统计分析，采用Microsoft Excel 2016软件进行结果汇总。

2 结果

2.1 多西环素ADE报告的基本信息

从FAERS数据库中检索到以多西环素为首要怀疑药物的ADE报告共43 126份，涉及患者14  642例，女性患者ADE的构成比高于男性（57.32% vs. 32.65%）。年龄分布上，18岁以下占4.62%，18~44岁占24.83%，45~64岁占23.97%。上报国家前3位为美国、英国、法国。见表1。

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  表格1 多西环素相关ADE报告的基本信息（n=14 642）

  Table 1.Basic information of doxycycline-related ADE reports (n=14 642)

  注：a同一个患者在数据库中可能拥有多个转归结局，因此转归之和可能并非100％。

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2.2 年度报告情况

ADE上报数基本呈逐年上升趋势，见图1。

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  图1 2004—2024年多西环素ADE报告数量

  Figure 1.Number of ADE reports for patients using doxycycline from 2004 to 2024

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2.3 多西环素ADE信号的检测结果

按照上述信号判定标准挖掘出多西环素相关 ADE信号555个，其中根据IC法中IC₀₂₅＞3判断为强信号（+++）的ADE信号有28个，见表2。ADE报告按照信号强度排名前5位的PT分别为赫氏反应、硬化性胆管炎、食管溃疡、胃肠黏膜坏死和胃肠道损伤。将555个ADE信号按照信号强度进行排序，在信号判定为强信号的28个多西环素相关ADE的PT层级检测结果中，有6个ADE信号未被说明书记载。

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  表格2 多西环素相关ADE信号的检测结果（按IC025排序，前28位）

  Table 2.Detection results of doxycycline-related ADE signals (sorted by IC025, top 28)

  注：a说明书未记载。

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2.4 药品说明书中未记载的ADE信号

在挖掘出的多西环素相关ADE信号中，发现部分ADE信号未被说明书记载，将这些信号按照信号强度进行排序，选取前20位，见表3。

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  表格3 多西环素说明书未记载的ADE信号的检测结果（按IC025排序，前20位）

  Table 3.Detection results of ADE signals not included in doxycycline specifications (sorted by IC025, top 20 )

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2.5 多西环素ADE信号的SOC分布

挖掘到的多西环素ADE信号共累及26个SOC，其中删除SOC为产品问题和各种手术及医疗操作等相关信息。多西环素相关ADE信号数量最多的和报告例数最多的SOC均为胃肠系统疾病，共有6 906份报告、82个ADE信号，信号数构成比为14.77%，上报频次最高的PT为食管溃疡（198份）和急性胰腺炎（198份）；另外，ADE信号排名第2、3位的SOC分别为皮肤及皮下组织类疾病（PT信号67个，12.07%），各类损伤、中毒及操作并发症（PT信号39个，7.03%）。将每类SOC中的PT按照IC₀₂₅降序排列，选取排名前5位的信号，列举每一类SOC中排名前5位信号的报告数，见表4。

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  表格4 多西环素相关ADE信号的SOC分布

  Table 4.SOC distribution of doxycycline-related ADE signals

  注：a药品说明书未记载。

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3 讨论

多西环素在我国有口服和静脉两类制剂，均针对立克次体、支原体、衣原体等非典型病原体感染疾病的治疗[3]，并作为青霉素禁忌时的替代选择。国内两类剂型药品说明书的适应证大致相同，但存在细微差异：口服制剂药品说明书中指出可用于 中、重度痤疮患者的辅助治疗，静脉制剂说明书中则有提及急性肠内阿米巴疾病的适应证。相较于国外多西环素药品说明书，其适应证范围广泛且具体。但国内的药品说明书对于不良反应的描述较国外说明书更新修订稍慢，且记载不够全面。

基于FAERS数据库的多西环素相关ADE报告挖掘结果可知，女性患者ADE的构成比高于男性，可能与女性特定疾病（如生殖道支原体引起的妇科疾病[20]、皮肤疾病[21]如痤疮[22]、酒糟鼻等）发病率较高及多西环素在这些疾病中的广泛应用有关。年龄分布显示，老年（65岁及以上）患者亦有一定比例的ADE报告，提示需特别关注其用药安全。报告者以消费者、医生和药师为主，占比分别为27.30%、27.24%和20.96%，凸显了公众健康意识和医药工作者职业敏感性在药物安全监测中的重要性。多西环素虽广泛应用且相对安全，但仍有19.33%的ADE事件导致住院，4.03%危及生命，2.87%导致死亡，强调了ADE监测与管理的必要 性。美国（43.6%）和英国（23.9%）为主要报告国家，可能归因于其药物监测系统和公众健康意识较强。

本次挖掘出555个ADE信号，覆盖26个SOC。这些信号与国内外多西环素药品说明书中提及的ADE所累及的SOC大致相吻合。研究发现，ADE报告按照信号强度排名前5位的PT分别为赫氏反应、硬化性胆管炎、食管溃疡、胃肠黏膜坏死和胃肠道损伤。赫氏反应信号强度排名第一，其是多西环素治疗梅毒时最常见的严重ADE[23]。可能因多西环素在杀灭梅毒螺旋体时，释放相对较多的异种蛋白，这种蛋白和身体内部释放的内毒素相互混合之后，被人体吸收会引发机体出现明显的反应，表现为高热、烦躁等症状，严重者可能导致晕厥[24]。美国FDA于2018年12月3日批准多西环素说明书修订，增加赫氏反应、皮肤色素沉着过度的用药警示[25]。同时赫氏反应也是儿童相关ADE信号中的最强信号[26]。而我国的药品说明书中还未更新修订，建议及时修订。信号强度排名第2位的硬化性胆管炎，未被国内外的药品说明书记载，该疾病较罕见但严重，根据病因可分为原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）和继发性硬化性胆管炎。研究 [26- 27]显示，PSC的发病与多西环素可能存在时间关系，无先兆肝脏或肠道问题的患者在使用多西环素后出现“炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）症状”的中位时间为3个月，而IBD继续发展为PSC的中位时间为15个月。中重度IBD患者口服多西环素可缓解症状，而IBD又与PSC共患率较高。仅通过FAERS数据库中的部分数据，无法直接证明多西环素对PSC发展的推定作用是否与其抗菌活性、对肠道微生物组的影响或对人类基因靶点的作用有关，这值得在未来进一步研究。但食管溃疡、胃肠黏膜坏死、胃肠道损伤均属于胃肠系统疾病，报告数较多且信号强度高，是多西环素引起的首要ADE。我国说明书中提示口服或注射给药的四环素类药物均可能导致该类反应。临床应用中，建议餐后服用多西环素普通片剂，肠溶制剂空腹服用，并可与食物或牛奶同服，服药后应保证足量饮水并保持上身直立，以减轻胃肠道系统ADE。制药公司可考虑优化制剂工艺，改善药物的安全性和耐受性。

在说明书未记载的、报告数排名前20位的ADE信号中，涵盖了肾脏及泌尿系统疾病、肝胆系统疾病、精神病类和免疫系统疾病等广泛的类别。其中肾源性尿崩、肾小球肾炎微小病变、结晶性肾病、小管间质性肾炎等4个信号强度较高的ADE均属于肾脏及泌尿系统疾病。多西环素吸收后广泛分布于体内组织和体液，主要在肠道消除，约20%通过肾小球滤过消除，在肾功能不全患者中使用不需调整剂量，出现肾脏相关ADE较少见。然而，有研究[28]显示，多西环素使用3个月可有效减少糖尿病肾病患者的蛋白尿产生。其机制可能与多西环素属于非选择性基质金属蛋白酶抑制剂有关，而该酶主要负责细胞外基质蛋白沉积，其活性与糖尿病性蛋白尿产生有关[29]。多西环素导致这4种肾脏及泌尿系统疾病ADE的机制暂无报道，其与肾脏相关影响值得进一步研究。自杀想法这个ADE报告数较多，容易产生严重后果。有病例系列[30]报道，3例没有精神障碍史的年轻患者，使用多西环素治疗皮肤病，均出现自杀想法，其中2例发生自杀，另1例患者使用低剂量多西环素治疗时出现情绪障碍，停药后症状消失。该ADE信号同样也出现在儿童中 [26]，因此尤其需要关注儿童及青少年人群在使用该药时的心理状态。同样存在严重后果且说明书未记载的ADE还有自发流产，报告数较多。但有文献[12]基于FAERS数据库的数据，对妊娠期间使用多西环素的ADE进行描述性研究，结果显示，从2004年到2021年，确定获取到6例自然流产报告，数量很少，与大型队列或监测研究中报告的数量相似；并没有得到多西环素相关ADE信号，需要通过进一步监测研究进行确认。在一妊娠队列（1998—2009年）内的巢式病例对照研究[31]中，得到四环素类（包含多西环素）与自然流产的风险增加相关联的结果，其机制可能与多西环素抑制促炎细胞因子和基质金属蛋白酶的产生，使其在组织重塑、滋养层侵袭和子宫内膜蜕膜化中作用缺失相关。基于此，在孕期不建议使用多西环素，以规避严重ADE的发生。

然而，本研究也存在一定局限性：①由于FAERS数据库是自发呈报系统，报告者中有部分为消费者上报，占比达27.3%，其数据质量无法保证，且患者信息有存在错报、描述模糊和数据不规范等局限性，可能导致结果偏倚[32]；②尽管信号挖掘结果显示多西环素与ADE之间存在统计学关联，但FAERS数据库无法提供发病率信息，其具体因果联系仍需进一步研究和证实。

综上所述，本研究对FAERS数据库收集的多西环素ADE数据进行挖掘分析后发现，多西环素导致的ADE主要包括胃肠系统疾病和皮肤及皮下组织类疾病。使用多西环素时应高度重视其可能引发的频发及说明书未记载的ADE，这些ADE涉及肾脏及泌尿系统疾病、肝胆系统疾病、血管与淋巴管类疾病、内分泌系统疾病等多个SOC。同时应加强对硬化性胆管炎、自杀想法等说明书未记载的严重ADE的监测，且适时更新修订国内药品说明书。建议提高大众对多西环素ADE的关注度，早期识别ADE症状，及时采取停药等必要措施；临床药师应发挥关键作用，协助临床医生制定并实施ADE的预防方案，提高多西环素在临床使用的安全性。

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