1例67岁女性Ⅳ期右肾癌术后复发伴颅内多发转移癌患者使用索拉非尼联合信迪利单抗治疗，2周内患者出现发热、颜面部、背部、臀部及四肢红色花斑样皮疹；2 d后发热完全缓解，但双侧肘关节处、臀部及双侧大腿外侧皮肤出现皮下渗液，之后逐渐出现表皮松解脱落伴皮肤破溃；4 d后患者表皮松解面积＞30%体表面积，诊断为中毒性表皮坏死松解症（TEN）。采用ALDEN评分进行不良反应关联性评价，判断TEN“很可能”由索拉非尼和信迪利单抗共同诱导。停药治疗后患者TEN痊愈。本文探讨TEN与联合使用索拉非尼和信迪利单抗的相关性及处置措施，可为早期识别和正确治疗该疾病提供参考。

Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）是严重的、可危及生命的、免疫介导的皮肤黏膜反应，可导致表皮脱落和坏死[1]。SJS和TEN代表了同一组疾病谱，主要通过表皮松解面积累及体表面积（BSA）的比例来鉴别，SJS为轻型（表皮松解面积＜10% BSA），TEN为重型（表皮松解面积＞30%），重叠型SJS/TEN为介于两者之间[2]。SJS/TEN较为罕见，发病率约为1/100万~7/100万[3]。药物是SJS/TEN最主要的触发因素[2,4]，近年来抗肿瘤药物导致SJS/TEN的相关报道较多，但尚未见到索拉非尼与信迪利单抗联合使用致SJS/TEN的病例报道。本文报道1例索拉非尼联合信迪利单抗致TEN的病例，探讨该不良反应与药物的关联性及处置措施，以期为临床安全用药提供参考。本研究已获得空军军医大学第二附属医院伦理委员会批准（批件编号：TDLL-第202308-06号），同时取得患者知情同意。

1 病例资料

患者，女，67岁，体重45 kg，2015年9月体检发现右肾肿瘤，当月行根治性右肾切除术，术后病理：透明细胞性肾细胞癌。2017年3-4月口服苹果酸舒尼替尼胶囊，用药后因出现消化道不适症状遂停药。2022年1月患者无明显诱因出现头晕、头痛伴恶心、呕吐。2月19日头颅CT示：颅内多发转移瘤可能；2月24日头颅磁共振示：左侧枕叶、左侧额叶区异常信号影，考虑转移瘤（大小分别为0.7 cm×1.0 cm，1.1 cm×1.4 cm）。为求进一步治疗，于2022年3月1日入住我院肿瘤科。既往史：高血压病史20余年，口服厄贝沙坦片75 mg，qd，血压控制可；2型糖尿病史10余年，皮下注射重组人胰岛素注射液14~18 U（早/晚餐前）控制血糖；未诉皮肤病史，否认药物、食物过敏史。入院诊断：右肾癌术后复发伴颅内多发转移癌（透明细胞癌Ⅳ期）。入院体检及辅助检查基本正常。3月3日给予盐酸二甲双胍片 0.5 g，po，tid。3月5日给予甲苯磺酸索拉非尼片（江西山香药业有限公司，规格：0.2 g/片，批号：210⁹02）0.4 g，po，bid。3月9日给予信迪利单抗注射液[信达生物制药（苏州）有限公司，规格：100 mg/瓶，批号：P2111031] 200 mg，ivd，q21d。

3月17日患者出现发热，体温最高39.5℃，无寒战，同时颜面部、背部、臀部及四肢出现红色花斑样皮疹。3月17-19日于院外给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g，ivd，q12h。3月19日患者发热完全缓解，但双侧肘关节处、臀部及双侧大腿外侧皮肤出现皮下渗液，之后逐渐出现表皮松解脱落伴皮肤破溃。3月21日再次入住我院肿瘤科。入院体检：T 36.1℃，P 84次/min，R 20次/min，BP 130/60 mmHg。检查发现除上述皮损外，患者背部皮疹处逐渐出现皮下水疱，表皮松解面积约40% BSA。辅助检查：WBC 4.40×10⁹·L- 1，N 87.1%，Hb 104 g·L- 1，Plt 190×10⁹·L^-1；BUN 5.97 mmol·L^-1，血清葡萄糖 10.68 mmol·L^-1，血清碳酸氢离子23.0 mmol·L^-1；心电图、肝肾功能基本正常。入院后立即停用索拉非尼和信迪利单抗，其余药物继续使用。联系皮肤科会诊，综合评估考虑TEN，SJS和TEN评分系统（SCORTEN）[5]评分：3分，依据《常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版》[6]评估严重程度为4级。皮肤科医师协助制定处置方案如下：给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，ivd，qd；皮肤破溃处外用重组牛碱性成纤维生长因子凝胶，并给予油性纱布覆盖；使用细针管抽出水疱部位渗出液；为减轻皮下渗出，使用含0.04 mg·mL^-1地塞米松的纱布湿敷皮疹处；给予盐酸吗啡片5 mg，po，q6h镇痛；给予留置导尿管避免尿液污染皮肤；嘱患者全身着宽松棉质衣物。按上述方案实施后，3月24日患者背部皮下水疱样渗出减少，开始出现表皮剥脱，皮肤颜色正常，脱落后下层皮肤完整。3月28日患者面部及颈部表皮部分脱落，脱落后下层皮肤完整。将甲泼尼龙减量至30 mg，ivd，qd。3月29日患者臀部皮损处伤口逐渐愈合，疼痛消失。3月30日患者出院，糖皮质激素调整为醋酸泼尼松片30 mg，po，qd，每周减量20%，直至停药。4月22日患者返院复查，皮肤破溃处愈合，无相关长期后遗症。结合患者病情，4月27日重启抗肿瘤治疗，方案调整为培唑帕尼片 200 mg，po，qd。使用培唑帕尼期间未再出现表皮松解脱落。

2 讨论

SJS/TEN是皮肤黏膜急性严重损害的迟发型超敏反应性疾病，通常由药物诱发[2,4]。近年来抗肿瘤药物诱导的SJS/TEN报道不断增多[7]，但索拉非尼联合信迪利单抗相关病例目前未见报道，本文首次报道该药物组合致TEN，为早期识别和正确处置该不良反应提供参考。

2.1 SJS/TEN的诊断

早期识别是及时处置SJS/TEN的前提。该患者使用索拉非尼和信迪利单抗2周内出现发热、红色花斑样皮疹，符合SJS/TEN的前驱症状[1,4]。出现前驱症状2 d后体温恢复正常，但双侧肘关节处、臀部及双侧大腿外侧皮肤出现皮下渗液，之后逐渐出现表皮松解脱落伴皮肤破溃；出现皮疹5 d后患者背部皮疹处逐渐出现皮下水疱。这与文献[2,8]报道前驱症状出现1~3 d后发生皮肤破损及后续发展过程相一致。评估其表皮松解面积＞30% BSA，综合患者的临床表现诊断为TEN[2]，SCORTEN评分3分[5]，预测死亡率为32%。

2.2 SJS/TEN与药物之间的关联性评价

恶性肿瘤与SJS/TEN的关联是疾病还是药物尚不明确[9]。SJS/TEN可能与血液系统恶性肿瘤有关，但与一般恶性肿瘤无关[10]；而中枢神经系统肿瘤与SJS/TEN之间的联系可能与使用地塞米松和抗癫痫药物有关[11]。该患者诊断为右肾癌术后复发伴颅内多发转移癌，但未使用上述药物，且无皮肤病史和药物、食物过敏史，因此该患者发生TEN与基础疾病无关。

ALDEN评分是针对SJS/TEN的专用评分标准 [12]，2016年英国成人SJS/TEN 管理指南 [13]推荐使用该标准评估暴露于多种药物患者的因果关系。使用该评分标准对患者使用的所有药物进行关联性评价（表1），其中索拉非尼和信迪利单抗的评分均为5分（很可能），甘露醇、二甲双胍评分分别为-1分和-6分（极不可能），而头孢哌酮舒巴坦的评分为1分（不太可能）。因此，该患者发生TEN很可能与索拉非尼和信迪利单抗相关。此外，由于抗菌药物被推荐用于治疗发生感染的TEN患者[8]，但目前未见抗菌药物包括头孢哌酮舒巴坦加重TEN的相关报道，且该患者使用头孢哌酮舒巴坦后前驱症状的持续时间未见显著缩短，因此推测头孢哌酮舒巴坦可能未加重该不良反应。

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  表格1 患者使用可疑药物的ALDEN评分

  Table 1.ALDEN score of the suspect drug used by the patient

  注： < 0分，极不可能； 0～1分，不太可能； 2～3分，可能； 4～5分，很可能；≥6分，非常可能。

  

2.3 SJS/TEN发病相关危险因素

多个因素已被证实与SJS/TEN发病相关，特别是抗菌药物、复方感冒药及抗癫痫药物诱导的SJS/TEN与人类白细胞抗原（HLA）基因的变异或某些单核苷酸多态性密切相关[14]。而细胞色素P450变异而引起药物代谢缓慢的患者发生风险较高[15]。此外，自身免疫性疾病、慢性肾病、血液系统恶性肿瘤患者在药物的影响下更容易发生[16]。但目前对于免疫检查点抑制剂及靶向抗肿瘤药诱导的SJS/TEN主要见于案例报道[17-18]，缺乏对其发病相关危险因素的系统研究，特别是目前尚无相关易感基因的报道。由于免疫检查点抑制剂及靶向抗肿瘤药物在作用机制和药动学等方面有别于传统药物，因此索拉非尼联合信迪利单抗诱导TEN的相关危险因素还需要进一步的探讨。

2.4 SJS/TEN的病理机制

目前尚不明确其发生机制，但有一些理论解释其发病机制[19]。在半抗原理论中，药物半抗原在附着到蛋白质上时导致免疫反应。而药物与免疫受体理论认为致病药物与HLA结合而激活T细胞。但Khan等[20]提出抗程序性死亡受体1（PD-1）抗体会导致T细胞稳态的丧失，从而导致免疫相关不良反应。此外，Goldinger等[21]提出PD-1与程序性死亡受体-配体1（PD-L1）的相互作用参与了皮肤炎症反应期间表皮完整性的保持。因此该患者联合使用索拉非尼和信迪利单抗后发生TEN的具体机制依然需要研究。

2.5 SJS/TEN的处置

早期停用可疑药物是处置TEN的关键[22]。该患者入院后立即永久停用索拉非尼和信迪利单抗。对于SJS/TEN的系统性治疗，相关指南和专家共识虽然推荐使用糖皮质激素进行治疗[2,23]，但需要注意的是糖皮质激素的疗效及其对死亡率的影响依然存在争议[2]。该患者使用甲泼尼龙和泼尼松进行治疗后皮损痊愈。因此，早期足量系统应用糖皮质激素可控制病情进展[2]。而良好的伤口护理是降低患者死亡率的重要途径[1]。该患者入院后皮肤破溃处外用重组牛碱性成纤维生长因子凝胶并覆盖油性纱布；抽出水疱部位渗出液；使用含有地塞米松的纱布湿敷皮疹处以减轻皮下渗出。通过上述措施保持伤口的湿润环境，加快上皮化，减少疼痛，降低感染率。此外，患者会经历低强度的背景疼痛[1]，因此疼痛控制也是重要的处置环节。该患者口服盐酸吗啡片进行疼痛控制，效果良好。总之，有效处置TEN需要系统性应用免疫抑制剂、良好的伤口护理、疼痛控制等相结合。

2.6 转归及后续治疗方案调整

该患者经过上述处置后TEN痊愈，无相关长期后遗症。该转归可能与早期及时停用可疑药物，并立即给予有效治疗和良好的伤口护理，且避免了相关感染的发生等处置有关。后续调整抗肿瘤方案为培唑帕尼，使用该药期间未再发生TEN。

2.7 小结

综上所述，SJS/TEN是一种罕见的、严重的、可危及生命的免疫介导的黏膜皮肤反应，通常由药物引起。索拉非尼联合信迪利单抗可诱导TEN。早期识别和诊断是有效治疗的前提，及时停用可疑药物是治疗TEN的关键，虽然缺乏高级别循证医学证据支持，但早期使用糖皮质激素依然是治疗SJS/TEN的基础，而良好的伤口护理是降低患者死亡率的重要途径。因此在用药期间应加强对患者的用药监护和教育。当发生SJS/TEN后在评估其严重程度后，及时采用适当的应对策略，以提高用药安全性。

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