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目的 探讨丙戊酸钠致高血氨脑病不良反应的发生情况及临床特点，为临床安全用药提供参考。
方法 计算机检索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed和Web of Science数据库，搜集丙戊酸钠致高血氨脑病的中英文文献病例报道，检索时限为建库至2023年3月，提取相关信息进行统计分析。
结果 纳入37篇文献，共41例患者，其中男性28例（68.3%），女性13例（31.7%），年龄5~78岁，中位年龄41岁。大多数患者均无基础疾病，实验室检查血氨浓度均高于正常范围，临床主要表现为神经系统损害如认知障碍、嗜睡、昏迷等意识障碍；经停药、换药及对症治疗后患者意识均逐渐恢复，血氨浓度恢复正常。
结论 丙戊酸钠致高血氨脑病临床上不易识别和发现，应用此类药物时应密切监测患者临床表现及血药浓度，一旦发现异常应及时对症处理，保障患者用药安全。
丙戊酸钠（sodium valproate, VPA）自1967年上市以来，临床上广泛用于治疗失神、肌阵挛和强直-阵挛性癫痫发作及双相情感障碍，也常用于神经外科患者围手术期癫痫的预防与治疗[1]。但长期常规剂量或慢性用药过程中过量应用VPA可导致血氨升高，其中丙戊酸钠相关性高血氨脑病（valproate-induced hyperammonemic encephalopathy, VHE）是临床上较为罕见且严重的不良反应（adverse drug reaction, ADR），常伴有精神意识障碍、癫痫发作频率增加及脑电图弥漫性慢波与癫痫样放电增多等[2]，及时有效地发现、鉴别和救治VHE患者极为重要。Coulter等[3]于1980年报道首例VHE。查阅资料发现国内外有关VHE的文献多为案例报道，尚无相关系统性分析文献，且报道的案例多为临床医师及护士发现，侧重于患者临床表现、治疗及护理的描述。本研究通过回顾性分析国内外VPA致VHE的病例报道，旨在从药师角度思考ADR的发生、发展与转归，为临床安全使用VPA提供参考。
1 资料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
（1）国内外公开发表的VHE诊断明确且判定与VPA有关的病例报道（根据我国ADR关联性评价标准和诺氏评估量表评价VPA与ADR的关联性[4]，或对因果关系进行推断性叙述）；（2） 文献中患者临床资料相对完整，包括给药方案、VHE发生时间、血氨浓度监测、治疗及预后；（3）文献语种为中文或英文。其中VHE常见临床表现：①血氨浓度高于正常范围（9~30 μmol·L-1或 0~100 μg·dL-1 [3,5]），但不伴有肝损伤；②急性或亚急性进行性认知障碍，可伴有共济失调、扑翼样震颤、嗜睡甚至昏迷[6-7]。
1.1.2 排除标准
（1）非公开发表的文献如会议论文；（2）综述及论著类文献；（3）重复报道或含重复病例的文献。
1.2 文献检索策略
以丙戊酸钠、高血氨脑病、高血氨症为中文关键词，以Sodium Valproate，hyperammonemic encephalopathy，Hyperammonemia为英文关键词，分别检索Web of Science、PubMed、CNKI、VIP和WanFang Data等国内外文献数据库，检索时限为建库至2023年3月，搜集VHE的病例报道，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位研究员依据纳入排除标准独立进行文献筛选和资料提取，如遇到分歧讨论解决或由第3位研究员进行判断和裁决。对于未进行关联性评价的文献，采用诺氏评估量表评价。详细阅读全文后提取资料，包括患者特征（性别、年龄、临床诊断、用药情况）及VHE发生时间、影像学检查、临床表现、治疗措施及转归等有效信息。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两位研究员对纳入文献采用乔安娜·布里格斯研究所（JBI）的病例报告质量评价工具[8-9]独立进行质量评价并交叉核对评价结果。JBI质量评价工具共8个条目，每个条目均采用是、否、不清楚及不适用进行判定。
1.5 统计学分析
将提取的文献数据录入Microsoft Excel软件进行整理，采用SPSS 26.0软件进行描述性统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，计数资料以频数和构成比（%）表示。
2 结果
2.1 文献筛选流程与患者基本情况
初步检索得到中英文文献共322篇，依据文献纳排标准筛选后，最终纳入37篇文献[5-7, 10-43]，其中中文文献25篇，英文文献12篇，文献筛选流程见图1。
37篇文献共涉及41例患者，其中男性28例（68.3%），女性13例（31.7%）；年龄5~78岁，中位年龄为41岁。依据世界卫生组织的年龄分段进行统计，占比最高的为18~44岁患者（20例，48.8%），其次为45~59岁患者（14例，34.1%）。41例中进行ADR关联性评价的有10例，均采用了我国的ADR关联性评价标准判定，其中4例结果为“肯定有关”，4例结果为“很可能有关”，2例结果为“可能有关”。本研究采用诺氏评估量表对其余31例进行关联性评价，结果“肯定有关”（≥9分）3例，“很可能有关”（5~8分）28例。
2.2 纳入文献的偏倚风险评价结果
依据JBI质量评价工具的8个条目，对纳入文献进行偏倚风险评价，结果37篇文献的8个条目均判定为“是”。
2.3 合并疾病及临床用药情况
41例患者中，合并基础疾病4例，包括脑炎病史1例，脑梗死3例；原患疾病中，癫痫24例（58.5%），双相情感障碍8例（19.5%），神经疾病术后9例（22.0%）。41例患者中静脉给药9例（22.0%），其中6例采用静脉与口服给药相结合方式；32例（78.0%）为口服给药，包括服用缓释片12例（37.5%），服用普通片7例（21.9%），以及未明确给药剂型的13例（40.6%）。VPA给药剂量0.5~1.5 g·d-1不等；合并用药25例（61.0%），合并用药1~4种，主要有抗癫痫药物左乙拉西坦、奥卡西平、苯妥英钠和苯巴比妥等，其他包括抗抑郁药文拉法辛、调脂药阿托伐他汀钙、抗血小板聚集药阿司匹林、利尿药甘露醇和抗菌药物头孢曲松等。18例患者进行VPA血药浓度检测，其中谷浓度在正常范围（推荐VPA治疗癫痫的血药浓度参考范围为50~100 μg·mL-1，用于双相情感障碍时参考范围为50~125 μg·mL-1 [43]）的7例，谷浓度高于正常范围上限的9例，低于正常范围下限的2例[7]。
2.4 VHE发生情况
2.4.1 诱导时间
从使用VPA至发生VHE的诱导时间最短为1 d，最长为2年，跨度较大，主要集中在用药后1~13 d，共31例（75.6%），具体见表1。
2.4.2 脑电图检查及血氨浓度
41例患者中，20例（48.8%）在发生VHE后复查脑电图，其中1例脑电图示重度异常，4例示中度异常，11例示弥漫性高幅度慢波，1例示反复出现以双额为著的中高波幅三相波，1例示全导弥漫性持续性θ波，1例示非常频繁的右半球和广泛的棘波放电，缺乏正常的睡眠活动，1例示间歇性额叶节律性θ波活动。41例患者发生VHE后的血氨浓度主要分布在100~199 μmol·L-1，其次是200~299 μmol·L-1，分别占比43.9%和24.39%，均高于正常血氨浓度范围。见表2。
2.4.3 临床表现
VHE发生后均会损伤神经系统，轻者表现为头晕、神情呆滞、精神恍惚、言语混乱木僵、反应迟钝等，严重者出现嗜睡、昏迷甚至需要呼吸机支持。此外，41例患者中5例（12.2%）患者同时损伤消化系统，表现为恶心、呕吐等，也有6例（14.6%）患者累及眼部或肌肉骨骼组织，见表3。
2.5 治疗措施及转归
41例患者诊断为VHE后大多立即停药（39例，95.1%），也有2例患者（4.9%）为先减量后停药。停药后8例（19.5%）改用左乙拉西坦片，5例（12.2%）改用奥卡西平，5例（12.2%）为两药联用，3例（7.3%）改用拉莫三嗪、苯妥英钠、苯巴比妥等抗癫痫药物。有19例（46.3%）接受辅助降血氨治疗。具体见表4。
41例患者经停药或停药后对症处理均好转，复查血氨浓度均降至正常范围，其中2例（7.3%）减量后停药好转；16例（39.0%）停用VPA改用其他抗精神药物后好转；19例（46.3%）停药同时予降血氨治疗后好转；3例（7.3%）停药并支持治疗后好转。
3 讨论
3.1 VHE与性别、年龄关系
本研究收集41例VPA致VHE案例报道，其中男女患者比例为2.2 ∶ 1，男性患者明显多于女性。患者年龄范围跨度广，主要集中于18~59岁年龄段（共34例，占比为82.9%）。神经外科术后患者发生VHE共9例。由于针对神经外科围手术期的病例报道有限，VHE初期表现为无症状性血氨浓度升高，且用于预防神经疾病术后癫痫发作和原发癫痫患者病情复杂，加之服药后患者本身精神状态也会发生改变，VHE易与疾病本身症状混淆而造成漏诊，提示术后应警惕中老年患者预防使用VPA致VHE的可能性。林万春等[44]回顾性分析了187例接受了3个月以上丙戊酸单药治疗的癫痫患儿血氨浓度数据，Logistic回归分析结果也显示年龄[OR=2.87，95%CI（1.452，5.934），P＜0.05]是影响癫痫患儿发生高血氨的相关危险因素。
3.2 VHE与药物剂量、合并用药的关系
VPA说明书推荐剂量为每日按体重15 mg·kg-1或每日600~1 200 mg分2~3次服用，初始剂量5~10 mg·kg-1。41例患者均超过了说明书推荐的最大剂量范围，其中7例患者剂量为1.5 g·d-1，1例患者剂量为1.8 g·d-1，4例患者剂量为2.0 g·d-1。18例病例提及监测VPA血药浓度，其中7例血药浓度处于正常范围。患者临床症状较为相似，表明VPA剂量对VHE影响有限，但长期及大剂量应用可增加VHE发生风险。25例提及合并用药的患者中，合并使用左乙拉西坦、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、利培酮等药物的有20例（80.0%），表明合并其他抗癫痫药物和抗精神病药物更易诱发VHE。刘春河等[45]研究也表明合用抗精神病药物会降低VPA血药浓度的达标水平，增加不良事件发生风险。
3.3 VHE的诱导时间与临床表现
VHE的诱导时间范围较广，主要集中在1~13 d（31例，75.6%），表明VHE多发生于用药后数天。VHE发生后患者神经系统均受损伤，也累及消化系统和皮肤肌肉等组织。
3.4 VHE的治疗与转归
VHE临床上较为罕见，研究[5]表明使用VPA致VHE发生率约为5.1%。目前最有效的方法是停药和进行个体化对症治疗并尽可能避免再次用药，也应避免与利培酮、苯巴比妥及奥卡西平等药物联用。临床也多采用停药和给予降血氨药物治疗，包括减少氨生成的乳果糖及降低氨排泄的精氨酸等。本研究41例患者经停药及降氨治疗后意识均转清，复查血氨浓度恢复正常，均好转出院，无死亡患者，随访也未有复发情况。
3.5 VHE的可能发生机制
目前VPA引起血氨升高的机制尚未完全明确，可能主要涉及肝肾代谢途径中，在肝脏中VPA直接抑制氨基甲酰磷酸合成酶-1进而抑制尿素循环从而升高血氨浓度，某些患者有合成尿素缺陷也会升高血氨[46]；在肾脏中VPA及其代谢产物2-丙基-4-戊酸刺激肾脏中谷氨酰胺酶生成迅速升高血氨，当再次使用相同或相近剂量的VPA可能重复导致VHE；长链脂肪酸代谢所需的辅助因子肉碱也会在VPA代谢过程中被消耗，影响乙酰辅酶A生成，阻碍血氨降解从而升高体内血氨[47]；免疫力低下，高蛋白摄入过多也会增加VHE的发生风险。本研究有6例先静脉负荷量给药再续以口服给药；25例患者合并用药，其他患者用药时间或长或剂量过高导致VPA蓄积无法及时代谢从而升高血氨。
3.6 小结
综上所述，本研究通过回顾性分析国内外VPA致VHE个案报道，为临床安全使用VPA提供参考。临床上对于使用VPA治疗的患者，尤其是有尿素循环障碍等高危病史因素者、老年人和儿童，药师应和医师、护士共同加强监护，避免患者长期大剂量或合并用药，定期监测血氨及VPA血药浓度，及时评估VPA引起VHE的相关性，也加强对患者的用药教育，早预防、早诊断、早治疗，减少VHE事件的发生。本研究案例有限无法完全获知VHE的发生率，各案例报道对患者病例描述详实程度不一，故统计分析结果可能存在一定的偏差，后续仍有待在临床真实世界进一步深入研究。
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