目的  从我国卫生体系角度出发评价阿扎胞苷与地西他滨治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的经济性，为临床合理用药提供参考。

方法  基于一项多中心回顾性队列研究（NCT01409070）的数据，构建Markov模型，模型模拟时限为10年，循环周期为28 d，以质量调整生命年（QALYs）作为健康产出指标并计算增量成本-效用比（ICUR），评价阿扎胞苷与地西他滨治疗MDS的经济性，采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析验证基础分析结果的稳定性。

结果  基础分析结果显示，与地西他滨治疗方案相比，阿扎胞苷治疗方案的总成本降低281 185.46元，且效用增加0.17 QALYs，阿扎胞苷治疗方案为绝对优势方案。单因素敏感性分析结果显示，无进展生存状态效用值、贴现率和地西他滨药费对结果的影响相对较大。概率敏感性分析结果提示，在3倍我国2021年人均国内生产总值为意愿支付阈值范围内，阿扎胞苷治疗方案始终具有经济性。

结论  从我国卫生体系角度出发，与地西他滨相比，阿扎胞苷治疗MDS更具成本-效用优势。

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系造血细胞发育异常，表现为无效造血和难治性血细胞减少，中高危患者较易转化为急性髓系白血病[1]。MDS年发病率为4.5/10万[2]，主要发生于老年人群，大多数患者不能耐受异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）和标准化疗方案，因此去甲基化药物（hypomethylating agents, HMAs）成为不适合移植及化疗高风险MDS患者的一线用药[3]。已获批用于治疗MDS的常用HMAs包括阿扎胞苷（azacitidine, AZA）和地西他滨（decitabine, DEC）。

目前，尚缺乏头对头直接比较AZA和DEC疗效及安全性的前瞻性随机对照试验。有研究者认为AZA和DEC治疗MDS时的总体疗效相当，其中AZA可获得更长的总生存期（overall survival, OS），DEC可获得更高的完全缓解率[4]。一项来自韩国9个医学中心的回顾性队列研究（NCT01409070）[5]比较了AZA和DEC治疗MDS的疗效与安全性，203例接受了AZA治疗，97例接受了DEC治疗，使用倾向评分匹配法得到了97对患者，该研究认为两种HMAs的总反应率差异无统计学意义（AZA为52%，DEC为44%，P=0.30），接受AZA治疗的患者3~4级血细胞减少发生率、感染发生率低于DEC组。而一项纳入1 392例MDS患者的Meta分析[6]结果提示，在3~4级药物相关血液学毒性方面AZA与DEC的差异无统计学意义。目前，国内外指南[7-8]中AZA和DEC均被推荐作为治疗高风险MDS的一线治疗药物。除了疗效和安全性，治疗方案的经济性对医疗决策也是至关重要的。研究[1]表明，MDS治疗给患者带来了沉重的经济负担。然而，国内尚缺乏AZA和DEC治疗MDS的药物经济学对比研究。故本研究利用NCT01409070研究的临床数据构建Markov模型，从我国卫生体系角度评价AZA与DEC治疗MDS的成本-效用，为我国MDS患者合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 目标人群与治疗方案

目前，NCT01409070研究[5]是唯一对AZA与DEC治疗MDS进行疗效和安全性比较的多中心回顾性队列研究，其研究质量相对较高，纳入的患者数量相对较多，使用了倾向评分匹配法将患者进行配对。且该研究的研究对象与本研究的目标人群一致，即患者年龄≥18岁，接受AZA或DEC治疗，经骨髓活检病理、骨髓穿刺涂片、骨髓流式细胞术检查、染色体核型分析、基因突变检测、荧光原位杂交技术等实验室检查确诊为MDS。

AZA组治疗方案：AZA 75 mg·m^-2·d^-1，皮下注射，d1~7，28 d为1个疗程。DEC组治疗方案：DEC 20 mg·m^-2·d^-1，皮下注射，d1~5，28 d为1个疗程。维持HMAs治疗，直至患者不能耐受、疾病复发、进展或死亡。在治疗2~4个疗程后，通过骨髓检查获得临床改善或疾病进展的评估结果。

1.2 模型结构

使用TreeAge Pro 2022软件，根据NCT01409 070研究等数据构建Markov模型，模拟疾病特征和发展进程。模型结构包括无进展生存（progression free survival, PFS）状态、疾病进展（progressed disease, PD）状态、死亡状态，见图1。假设所有患者的初始状态均处于PFS状态，模型循环周期为28 d，研究时限设为10年。模型输出的主要结果为增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio, ICUR）、总成本和质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALYs）。

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  图1 Markov模型结构

  Figure 1.The structure of Markov model

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1.3 模型参数与数据来源

1.3.1 转移概率

对NCT01409070研究中患者的OS时间曲线（AZA组OS中位数为26.0个月，DEC组为22.9个月）进行重新拟合并外推得到患者的长期生存数据。NCT01409070研究未报道最终的PFS数据，因此回顾性收集南京大学医学院附属鼓楼医院血液科MDS患者生存数据，结果显示AZA组（n=46）和DEC组（n=30）患者的中位PFS分别为12.2个月和9.2个月[HR=0.518，95%CI（0.255，1.054），P=0.063]。该研究已获南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会批准（批文号：2023-001-02），经伦理委员会同意，豁免患者知情同意。

应用Engauge Digitizer 12.1软件从原始OS和PFS曲线中取点，再通过R 4.2.1软件（使用的程序包为survHE 1.1.2、survival 3.4-0和survminer 0.4.9）重构AZA组和DEC组患者的PFS、OS曲线数据，并采用相应的参数分布（包括Exponential分布、Gamma分布、Genf分布、Gen-gamma分布、Gompertz分布、Weibull分布、WeibullPH分布、Log-logistic分布、Log-normal分布）对重构的曲线进行生存函数拟合，计算Markov模型各状态之间的转移概率，不同参数的拟合结果见表1。根据贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion, BIC）和赤池信息量准则（Akaike information criterion, AIC）判断最优参数拟合分布，获取拟合曲线的分布参数，最优拟合分布及参数见表2。

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  表格1 不同参数分布的拟合结果

  Table 1.Fitting results of different parameter distributions

  注：AIC：赤池信息量准则值；BIC：贝叶斯信息准则值

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  表格2 最优拟合分布及分布参数

  Table 2.Optimal fitting distribution and distribution parameters

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以AZA组为例，将上述得到的PFS分布参数代入Gen-gamma分布模型，可以计算从PFS状态到PFS状态的转移概率（pFTF）。假设从PFS状态至死亡状态的转移概率（pFTD）为中国人群2021年自然死亡率（7.18‰）[9]。根据DEALA原则，从PFS状态到PD状态的转移概率（pFTP=1-pFTF-pFTD。将OS分布参数代入Log-normal分布模型，可以得到从生存状态到生存状态的转移概率（pSTS）和从生存状态到死亡状态的转移概率（pSTD）。根据周挺等[10]的研究，校正后的pPTP（从PD状态到PD状态）需要从pSTS剥离出来（pSTS包含了pFTF、pFTP和pPTP3个部分）。从PD状态到死亡状态的转移概率pPTD=1-pPTP。公式为：pPTP=[(nPFS+nPD)×pSTS-nPFS×pFTF-nPFS×pFTP]/nPD，其中nPFS为上一周期处于PFS的患者数，nPD为上一周期处于PD的患者数。

1.3.2 成本及效用值参数

从我国卫生系统角度出发，仅考虑直接医疗成本，包括药品费用及住院医疗费用等。住院医疗费用主要包括化验费、卫生材料费、床位费、护理费、检查费、治疗费、诊查费和输血费，该数据来源于2017年7月—2022年5月南京大学医学院附属鼓楼医院血液科确诊为MDS的76例患者的平均住院费用。AZA和DEC药品费用来源于米内网（https://www.menet.com.cn）2021年药品中标价格中位数，假设患者的体表面积均为1.72 m²，并按照治疗方案估算药品成本。本研究采用的健康效用值数据来源于已发表的文献[11]。成本参数及健康效用值参数具体见表3。

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  表格3 模型参数及分布

  Table 3.Model parameters and distribution

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根据《中国药物经济学评价指南2020》[12]，采用5%的贴现率对成本及健康产出进行贴现，并将意愿支付（willingness-to-pay, WTP）阈值设定为2021年我国3倍人均国内生产总值（gross domestic product, GDP），即242 928元/QALY，数据来自国家统计局官网（http://data.stats.gov.cn/）。

1.4 基础分析

采用成本-效用分析法（cost-utility analiysis, CUA）评价AZA与DEC治疗MDS的经济性，模型输出指标包括两种方案的成本和QALYs，通过计算ICUR并与WTP阈值进行比较。

1.5 敏感性分析

采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析评价模型基础分析结果的稳定性，相关参数分布类型和取值范围见表3。单因素敏感性分析考察药品成本、随访成本或健康效用值等参数对基础分析结果的影响，并以旋风图表示，模型参数值的浮动范围设定为基础值±20%或95%CI。概率敏感性分析的各类参数中，成本参数采用Gamma分布，效用值参数采用Beta分布，通过Monte Carlo模拟计算得到1 000次模拟结果，所得结果以成本-效用平面散点图和成本-效用可接受曲线呈现。

2 结果

2.1 基础分析

基础分析结果显示，与DEC治疗方案相比，AZA治疗方案的总成本降低了281 185.46元，且效用增加了0.17 QALYs，为绝对优势方案。见表4。

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  表格4 基础分析结果

  Table 4.Base-case analysis results

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2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析结果

PFS状态效用值、贴现率和DEC药费对结果的影响较大；其次PD状态效用值、两组的输血费和AZA药费对于分析结果也有一定的影响；其他随访成本对分析结果的影响较小。两组患者的单因素敏感性分析结果提示，各参数无论如何变化，ICUR值始终低于WTP，表明模型稳定性较高。见图2。

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  图2 单因素敏感性分析旋风图

  Figure 2.Tornado diagram for one-way sensitivity analysis

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2.2.2 概率敏感性分析结果

概率敏感性分析结果的成本-效用平面散点图和成本-效用可接受曲线见图3、图4。由图3可知，大多数散点在WTP阈值线下方，说明AZA治疗方案具有经济性的概率大于DEC治疗方案。由图4可见，在3倍我国2021年人均GDP为WTP阈值范围内，AZA治疗方案始终具有经济性。且随着WTP阈值的增加，AZA方案具有经济性的概率逐渐增加，当WTP阈值为1倍、2倍、3倍中国人均GDP时，AZA治疗方案具有经济性的概率分别为96.09%，96.44%和96.73%。

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  图3 成本-效用平面散点图

  Figure 3.Cost-utility scatter plot

  注：红点：DEC更具有经济性；蓝点：AZA更具有经济性

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  图4 成本-效用可接受曲线

  Figure 4.Cost-utility acceptability curve

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3 讨论

allo-HSCT是目前唯一能治愈MDS的疗法，但是最终能够接受移植治疗的MDS患者人数十分有限[13]。MDS亟需符合个体化、有效并安全的可替代治疗方案。已有证据表明表观遗传学改变，尤其是DNA甲基化异常在MDS病理生理学及疾病进展中发挥重要的作用[14]。HMAs通过抑制DNA异常甲基化改善MDS患者的病情、延长生存期、提高生存质量，使更多患者获益[15]。《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）》[7]中推荐治疗MDS的HMAs包括DEC和AZA两种。DEC和AZA分别于2006年和2004年获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，并分别于2008年和2018年在我国上市，均属于DNA甲基转移酶抑制剂，结构相似但作用机制存在差异[14]。DEC是通过磷酸化后直接掺入DNA，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡而发挥抗肿瘤作用。约10%~20%的AZA可被转化为脱氧核苷，磷酸化后再整合到DNA，而大部分AZA（80%~90%）被磷酸化后直接整合到RNA，扰乱RNA的代谢从而抑制蛋白质的合成[16]。

一项从支付者的角度评估美国中高危MDS患者中DEC与最佳支持治疗的成本-效果分析[11]结果显示，与最佳支持治疗相比，DEC可以多获得0.052 QALYs，其概率敏感性分析表明5 d的DEC治疗方案可能比最佳支持治疗更具有成本-效果优势。另一项从加拿大公共卫生保健系统的角度对高风险MDS患者使用AZA或传统治疗方案（最佳支持治疗、低剂量化疗合并最佳支持治疗、标准剂量化疗合并最佳支持治疗）进行经济性评价的研究[17]表明，AZA的经济价值在加拿大肿瘤治疗的第三方公共支付者的WTP阈值范围内。综上，相比较传统治疗方案，现有文献认为AZA与DEC治疗方案更具有成本-效果优势。

国外一项研究[18]从美国支付者的角度评估了AZA与DEC治疗MDS的成本-效果，研究结果表明AZA比DEC以较低的成本提供了更大的临床效益。然而，国内尚缺乏AZA和DEC治疗MDS相关的经济性对比研究。本研究首次从我国卫生体系角度出发，使用Markov模型评价AZA和DEC治疗MDS的经济性，结果显示AZA治疗方案相对于DEC治疗方案可以多获得0.17 QALYs，且总成本降低了281 185.46元，AZA治疗方案为绝对优势方案。单因素敏感性分析结果显示，PFS状态效用值、贴现率和DEC药费是影响ICUR较大的3个参数，但是无论各参数在各自范围内如何变化，AZA相对于DEC的ICUR值始终低于WTP阈值，证明基础分析结果稳定性较高。概率敏感性分析提示模型结果稳定，在3倍我国2021年人均GDP为WTP阈值范围内，AZA治疗方案始终具有经济性，且随着WTP阈值的增加，AZA方案具有经济性的概率逐渐增加，当WTP阈值为1倍、2倍、3倍我国人均GDP时，AZA治疗方案具有经济性的概率分别为96.09%，96.44%和96.73%。

本研究存在一定的局限性：①由于缺乏AZA和DEC头对头比较的前瞻性随机对照试验，本研究用于参数拟合并外推的生存曲线来源于国外一项回顾性研究，可能会增加模型结果的不确定性；②NCT01409070研究未报道最终的PFS数据，因此回顾性收集南京大学医学院附属鼓楼医院血液科MDS患者生存数据，经统计分析两组患者基线可比，且与NCT01409070研究基本一致，但由于其OS数据删失较多，故只考虑采用其PFS数据；③目前，尚未开展有关我国人群在MDS不同状态下的效用值测量研究，本研究所用的健康效用值来源于国外研究，国外人群与我国人群存在差异，可能对研究造成一定的偏倚；④本研究只计算直接医疗成本，未考虑间接成本和隐性成本；直接医疗成本数据来源于南京大学医学院附属鼓楼医院，由于我国各地区经济发展存在差异，从而导致成本参数有所偏差；⑤成本数据来源于南京大学医学院附属鼓楼医院信息查询系统，由于其系统项目的限制，未能纳入不良反应处理成本。未来需要基于我国人群的生存分析数据及健康效用值数据以进一步探讨AZA和DEC治疗MDS患者的经济性结果。

综上所述，本研究首次从我国医疗卫生体系角度评估AZA对比DEC用于MDS患者治疗的经济性，结果表明，AZA对比DEC治疗MDS更具成本-效用优势。

1.Stojkov K, Silzle T, Stussi G, et al. Guideline-based indicators for adult patients with myelodysplastic syndromes[J]. Blood Adv, 2020, 4(16): 4029-4044. DOI:  10.1182/bloodadvances.2020002314.

2.Ma X. Epidemiology of myelodysplastic syndromes[J]. Am J Med, 2012, 125(7 Suppl): S2-5. DOI: 10.1016/j.amjmed.2012.04.014.

3.Platzbecker U. Treatment of MDS[J]. Blood, 2019, 133(10): 1096-1107. DOI: 10.1182/blood-2018-10-844696.

4.梅琛, 佟红艳. 去甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征的临床现状与前景[J]. 国际输血及血液学杂志, 2021, 44(4): 284-293. [Mei C, Tong HY. Clinical application status and prospect of hypomethylating agents in treatment of myelodysplastic syndromes[J]. International Journal of Blood Transfusion and Hematology, 2021, 44(4): 284-293.] DOI: 10.3760/cma.j.cn511693-20200327-0007.

5.Lee YG, Kim I, Yoon SS, et al. Comparative analysis between azacitidine and decitabine for the treatment of myelodysplastic syndromes[J]. Br J Haematol, 2013, 161(3): 339-347. DOI: 10.1111/bjh.12256.

6.Xie M, Jiang Q, Xie Y. Comparison between decitabine and azacitidine for the treatment of myelodysplastic syndrome: a meta-analysis with 1,392 participants[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, 2015, 15(1): 22-28. DOI: 10.1016/j.clml.2014.04.010.

7.中华医学会血液学分会. 骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南(2019年版)[J]. 中华血液学杂志, 2019, 40(2): 9. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019. 02.001.

8.Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A, et al. NCCN Guidelines® Insights: Myelodysplastic Syndromes, version 3.2022[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022, 20(2): 106-117. DOI: 10.6004/jnccn.2022.0009.

9.国家统计局人口和就业统计司. 中国人口和就业统计年鉴2021[M]. 北京: 中国统计出版社, 2021: 6-475.

10.周挺, 马爱霞, 付露阳. 药物经济学评价Markov模型中转移概率计算的探讨[J]. 中国卫生经济, 2017, 36(12): 40-42. [Zhou T, Ma AX, Fu LY. Discusion on the calculation of Markov model transition probability in pharmacoeconomics evaluation[J]. Chinese Health Economics, 2017, 36(12): 40-42.] DOI: 10.7664/CHE 20171210.

11.Pan F, Peng S, Fleurence R, et al. Economic analysis of decitabine versus best supportive care in the treatment of intermediate- and high-risk myelodysplastic syndromes from a US payer perspective[J]. Clin Ther, 2010, 32(14): 2444-2456. DOI: 10.1016/j.clinthera.2010.12.003.

12.刘国恩, 主编. 中国药物经济学评价指南2020[M]. 北京: 中国市场出版社, 2020: 27-46.

13.Duong VH, Komrokji RS, List AF. Update on the pharmacotherapy for myelodysplastic syndromes[J]. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15(13): 1811-1825. DOI: 10.1517/14656566.2014.937705.

14.Abou Zahr A, Saad Aldin E, Barbarotta L, et al. The clinical use of DNA methyltransferase inhibitors in myelodysplastic syndromes[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2015, 15(9): 1019-1036. DOI: 10.1586/14737140.2015.1061936.

15.佟红艳. 骨髓增生异常综合征去甲基化治疗: 地西他滨还是阿扎胞苷[J]. 临床血液学杂志, 2019, 32(6): 7. [Tong HY. Demethylation therapy for myelodysplastic syndrome: decitabine or azacitidine[J]. Journal of Clinical Hematology, 2019, 32(6): 7.] DOI: 10.13201/j.issn.1004-2806.2019.11.005.

16.Da Costa EM, Mcinnes G, Beaudry A, et al. DNA methylation-targeted drugs[J]. Cancer J, 2017, 23(5): 270-276. DOI: 10.1097/PPO.0000000000000278.

17.Levy AR, Zou D, Risebrough N, et al. Cost-effectiveness in Canada of azacitidine for the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes[J]. Curr Oncol, 2014, 21(1): e29-40. DOI: 10.3747/co.21.1311.

18.Gidwani R, Khan ZM, Fenaux P, et al. A cost-effectiveness analysis of using azacitidine vs. decitabine in treating patients with myelodysplastic syndromes[J]. J Med Econ, 2012, 15(1): 145-154. DOI: 10.3111/13696998.2011.631067.