抗体药物偶联物（ADC）是一类具有独特作用机制的抗肿瘤新药，目前已成为肿瘤领域的焦点和热点。在ADC 药物相关临床研究中，眼毒性是其特征性不良事件之一，虽然大多数眼部不良事件程度轻微且可逆，但部分患者的治疗进程可能受到影响。因此美国食品药品管理局要求在该类药物说明书中增加眼毒性的黑框警示。本研究对ADC药物眼毒性的流行病学、临床表现、发生机制和防治策略进行综述，旨在提高临床医务人员对ADC药物相关眼毒性的认识，为临床ADC药物的个体化风险评估、早期诊断和医学管理提供参考。

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）是一类以大分子为载体的靶向药物，通过特定的连接子将具有高度靶向性的单克隆抗体与具有细胞毒性的抗肿瘤药物偶联，利用抗体与靶抗原特异性结合的特点，将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，进而达到杀伤肿瘤的目的[1]。虽然相较于传统小分子化疗药，ADC药物疗效显著，但其不良反应也不容忽视，针对ADC药物的多项临床试验结果显示，ADC药物治疗与多种眼部不良事件（adverse events，AE）相关[2]。这些眼部AE的严重程度和临床特征各不相同，因此需要充分认识ADC药物相关眼毒性的流行病学、临床表现以及发生机制，密切监测并进行科学管理，为今后临床安全用药提供参考。

1 ADC药物的作用机制及药动学特征

ADC药物主要由3部分构成，包括高特异性的抗体、高效的小分子细胞毒性药物以及稳定连接这两部分的连接子。当ADC药物进入体内后，抗体部分与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，通过内吞或内化作用形成早期内体，随后成熟为晚期内体。在与溶酶体融合后释放小分子细胞毒性药物，最终引起细胞凋亡[3]。

ADC药物的药动学兼具单抗和小分子细胞毒性药物的特征。从药物分子量和空间结构来看，ADC药物的主体为单抗，故其吸收过程与单抗药物相似，均为静脉给药。ADC药物在分布初期局限在血管内，随后扩展到组织间隙中，总体上在肝、肾、肺、脾和心脏中分布程度相对较高。体内代谢以解偶联和分解代谢为主，其中解偶联是指ADC药物经连接子裂解后可保有抗体骨架，同时释放出游离的小分子毒素，而分解代谢则指ADC药物的抗体部分蛋白水解为多肽或氨基酸，同时产生游离的小分子毒素、连接子-小分子毒素或氨基酸-连接子-小分子毒素[4]。相对分子质量较大的抗体骨架或氨基酸片段往往无法经肾小球滤过排泄，而是以氨基酸形式重新吸收利用。相对分子质量较小的抗体片段、游离小分子毒素或氨基酸-小分子毒素等可通过肾小球滤过排泄或经酶代谢消除[4-5]。

2 ADC药物相关眼毒性的流行病学

截止2023年3月，美国食品药品管理局（FDA）共批准13款ADC药物上市，全球已有15款ADC药物上市，其中我国上市7款（表1）。随着ADC药物广泛使用，其相关AE也引起了医生和患者的关注[6-7]。相比传统化疗药物、小分子靶向药等抗肿瘤药，ADC药物相关的眼毒性AE发生率较高，目前已有3款ADC药物因突出的眼部AE被FDA要求在说明书中添加黑框警告，包括Belantamab Mafodotin（BM）、Tisotumab Vedotin（TV）和Mirvetuximab Soravtansine（MS）。

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  表格1 已获批上市的抗体药物偶联物基本信息

  Table 1.Basic information of approved antibody-drug conjugates

  注：gemtuzumab ozogamicin：吉妥单抗；inotuzumab ozogamicin：奥加伊妥珠单抗；moxetumomab pasudotox：帕克莫单抗；belantamab mafodotin：玛贝兰妥单抗；tisotumab vedotin：替索单抗；loncastuximab tesirine：朗妥昔单抗；brentuximab vedotin：维布妥昔单抗；polatuzumab vedotin：维泊妥珠单抗；mirvetuximab soravtansine：索星-米妥昔单抗；sacituzumab govitecan：戈沙妥珠单抗；trastuzumab deruxtecan：德曲妥珠单抗；trastuzumab emtansine：恩美曲妥珠单抗；disitamab vedotin：维迪西妥单抗；HER2：人表皮生长因子受体-2；Nectin-4：连接蛋白-4；Trop-2：人滋养细胞表面糖蛋白抗-2；BCMA：B 细胞成熟抗原；EGFR：表皮生长因子受体；TF：组织因子；FR：叶酸受体

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BM是一种靶向 B 细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）的ADC药物，于2020年获美国FDA批准用于成人复发或难治性多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的治疗[8]。在其关键的DREAMM-2试验[9]中，196例接受标准治疗后发生疾病进展的MM患者被随机分为2组，分别接受BM 2.5 mg·kg^-1或3.4 mg·kg^-1、每3周1次的给药方案。结果显示，角膜病变或角膜上皮改变是最常见的AE，其中2.5 mg·kg^-1剂量组1~2级AE发生率为43%，3~4级为27%，而在3.4 mg·kg^-1组发生率分别为54%和20%。同时眼部AE也是治疗剂量减少和治疗延迟/中断最常见的原因，4例患者（2.5 mg·kg^-1组1例，3.4 mg·kg^-1组3例）因角膜病变永久停止治疗。

TV是另一个眼部AE发生率较高的ADC药物。在InnovaTV 204试验[10]中，101例复发性或转移性宫颈癌患者共发生138例次眼部AE（53%），大多数为1~2级，且局限于眼表，其中26%的患者报告了结膜炎，23%报告了干眼症，另有11%的患者表现为角膜炎，2例（2%）患者发生3级溃疡性角膜炎，均停止用药，22%的患者由于眼部毒性而减少剂量。同样的眼部AE也在InnovaTV 206试验[11]中被发现。

最新上市的MS也因眼毒性被强制添加黑框警告，警示其可能引起包括视觉障碍、角膜病变、干眼症和葡萄膜炎在内的严重眼部AE。该安全性问题在FORWARD1 和SORAYA两项临床研究[12-13]中被发现。在FORWARD1研究[12]中，约40%的患者出现了视力模糊，≥3级的为2.5%~5.7%，另外约1/3的患者发生角膜病变。总体而言，眼部毒性可导致约20%的患者剂量减少或延迟给药[12-13]。

对真实世界研究中ADC药物相关眼毒性发生情况汇总如下。一项来自以色列的回顾性真实世界研究[14]显示，89.6%接受BM治疗的患者发生眼部AE，其中约69%发生角膜病变，36.8%出现视力模糊，2级和3级角膜毒性发生率分别为25.0%，11.5%。在另一项研究[15]中，超过70%的患者在BM治疗的4个月内出现新发或原有角膜病变恶化，其中3级AE发生率为54%；角膜病变导致48%的患者中断治疗，25%（14/56）的患者由于眼毒性而永久停止治疗。可见，不管是在临床试验还是真实世界应用中，ADC药物相关眼毒性均是突出的安全性问题。

3 ADC药物相关眼毒性的临床表现和分级标准

ADC药物相关眼部AE的严重程度，从轻微的眼部刺激到严重的视力威胁事件，均可能发生，大部分AE涉及眼表，表现为角膜炎、干眼症、角膜微囊肿、眼角膜沉积物/内含物、结膜炎、角结膜炎和不明原因角膜病变，最常见的症状是视力模糊，视力下降和复视少见，眼内AE不常见[16]。多数眼部AE并不严重，通过减少剂量或停止治疗能得到改善。关于TV的临床试验结果显示，眼部AE中最常见的是结膜炎（40%）、干眼（29%）、角膜AE（21%）和睑缘炎（8%），至首次眼部AE发生的中位时间为1.2个月，导致约6%的患者停药，其中导致停药的眼部AE为溃疡性角膜炎、睑内翻、角膜炎、结膜炎、倒睫以及角膜瘢痕[10]。

根据2017美国国家癌症研究所的《常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版》[17]，ADC药物相关眼毒性可分为5级，具体见表2。

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  表格2 常见抗体药物偶联物相关眼毒性的分级标准（CTCAE 5.0版）[17]

  Table 2.Grading criteria for ocular toxicity associated with antibody-drug conjugates (CTCAE 5.0 version)[17]

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4 ADC药物相关眼毒性的发生机制

ADC药物报告的眼部AE种类繁多，临床表现各异，发生机制尚未完全明确[18]。现有证据表明，BM及TV相关眼毒性主要归因于可对角膜上皮细胞造成脱靶损伤的澳瑞他汀类细胞毒性载荷，如单甲基澳瑞他汀F（monomethyl auristatin F，MMAF）、单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）。BM中的细胞毒性成分MMAF可引起微管蛋白抑制，导致角膜上皮细胞脱靶凋亡，这些角膜变化最终反映为微囊肿样角膜上皮改变或裂隙灯上的角膜病变[19]。而MS的眼毒性则与美登素衍生物（maytansinoid）DM4有效载荷分子的“脱靶”效应有关，DM4能对角膜上皮细胞内的分裂细胞产生抗分裂作用，导致上皮层破坏（如角膜上皮微囊肿）[20-21]。常见引起ADC药物脱靶眼毒性的因素包括：①连接子-载药不稳定导致循环中载药过早释放；②旁观者效应，即ADC药物的游离有效载荷对邻近的靶抗原阴性细胞产生细胞毒性作用；③正常细胞通过受体依赖性和非受体依赖性（非特异性内吞）机制摄取/转运完整的ADC药物[16,22]。

5 ADC药物相关眼毒性的防治策略

科学合理的眼部管理计划以及剂量调整可以最大限度地降低眼部AE的发生频率和严重程度。在InnovaTV 204研究[23]中，无防腐剂的人工泪液或润眼液需要患者在TV整个治疗过程中每天使用，并在最后一次给药后持续使用30 d。此外，预防性使用类固醇滴眼液也是眼部护理计划的重要部分。总体而言，ADC药物相关眼毒性的防治措施主要包括：①治疗前、每次给药前和症状恶化时通过眼科检查监测症状，检查应包括视力测试、裂隙灯评估和光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）；②ADC药物治疗期间全程使用无防腐剂的润眼液；③输注前使用局部眼血管收缩剂滴眼液，可使用含有替唑啉或低剂量溴莫尼定的滴眼剂；④输注期间眼部冷敷以及从输注当天开始使用类固醇滴眼液，滴眼液应在输注前给药，输注后继续给药72 h。

地塞米松滴眼液是最常用的类固醇滴眼液，其他选择也包括含有泼尼松龙、氟米龙、氢化可的松、倍他米松或甲氢松的滴眼液。总之，实施眼部预防措施能够有效降低眼部AE（如结膜炎）的发生率[24]。在治疗过程中，应仔细监测结膜炎和干眼症的常见体征，包括眼周发红、疼痛和刺激，并密切注意患者的视力变化，鼓励患者及时报告任何新的或恶化的眼部体征或症状，并教育患者保持眼周良好卫生，定期清洁眼睑边缘，以减少眼部感染。此外，减低剂量及暂停治疗也是缓解眼部AE的重要措施之一。通常，对于1级AE可以使用无防腐剂的人工泪液，同时继续原剂量治疗；2~3级AE需暂停治疗，缓解后降低1个剂量水平继续治疗；4级应终止治疗[16-17]。

6 小结

ADC药物将传统的细胞毒性药物与具有靶向性的单抗连接起来，实现了细胞毒性药物的靶向性，达到精准杀伤肿瘤细胞的作用，已成为肿瘤治疗领域的新选择。然后，ADC药物的AE及管理也随之成为临床的重要命题。眼毒性是ADC药物的特征性AE之一，近期的真实世界研究显示其发生率高达90%[14]，但发生机制仍未完全明确。作为医疗专业人员应充分了解此类不良反应的临床特征、发生风险及防治措施，以促进早期识别和有效干预。现有研究表明，坚持预防性用药、密切监测和剂量调整计划可有效降低风险和管理潜在的眼部AE。此外，继续深入研究发现更高效的监测技术和更合理的防治措施，可使患者最大限度地获益于ADC药物的治疗。

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