本文报道1例老年患者围手术期停用抗帕金森病药物引起的撤药恶性综合征，提示应提高医务人员对帕金森病撤药恶性综合征的重视，促进围手术期用药安全。患者因骨科手术停用多巴丝肼，术后出现发热、意识障碍、肌酸激酶升高和肌肉强直，症状出现后第2天恢复使用抗帕金森药物多巴丝肼，并加用美金刚，转入重症监护室治疗。药师对帕金森病撤药恶性综合征的治疗及预后情况进行文献复习，参与临床决策，监护患者治疗。患者恢复帕金森药物治疗后第2天体温下降至正常，第3天呼唤可睁眼，第11天神志清醒。患者术后发热不除外感染，予头孢哌酮舒巴坦治疗7 d后停抗感染治疗。经文献分析，帕金森病撤药恶性综合征在停药约1~4 d后出现症状，恢复用药约1~10 d后症状缓解。围手术期不能突然停用抗帕金森病药物，如需停药，建议术后及时恢复治疗，警惕撤药恶性综合征的发生。

帕金森病撤药恶性综合征是帕金森病治疗过程出现的恶性综合征，与帕金森病患者左旋多巴减量和（或）突然停药有关[1]，主要表现为帕金森病加重、肌肉张力增加、体温升高、意识改变、血清肌酸激酶明显升高、自主神经功能障碍等。该病发生率低但是严重者可致命，及时治疗约2/3的患者可以恢复到恶性综合征前的状态，病死率为4%[2]，故在临床应以预防和及时辨识治疗为主。围手术期用药评估和老年患者潜在用药风险是临床用药安全的重点，本文报道1例围手术期停用多巴丝肼所致帕金森病撤药恶性综合征，并行文献分析，探讨发病机制，为围手术期帕金森病患者的安全用药提供参考。

1 病例资料

1.1 基本情况

患者，男，80岁，帕金森病史7年，因“左股骨颈骨折”于2020年11月10日收入中日友好医院骨科，入院前使用多巴丝肼片187.5 mg，po，qid +罗替高汀贴片1贴，外用，qn两种药物控制帕金森病症状，入院后患者自行停药。患者入院后一般状态尚可，体检：T 36.4℃，P 60次/min，R 20次/min，BP 154/85 mmHg。11月12日全麻下行“髋关节固定术”。手术过程顺利，术中术后患者生命体征平稳。

11月13日患者一般情况良好，出现发热，体温最高38.5℃，WBC 13.17×109·L^-1 ，N 83.7%，伤口稍有渗出。给予退热及头孢西丁2 g，ivd, bid抗感染治疗。11月14日，患者出现意识淡漠，体温最高39.1℃（14 ∶ 00），考虑可能为术后感染，抗感染治疗药物更换为头孢哌酮舒巴坦（2 ∶ 1）3 g，ivd, q8h。11月15日，患者意识淡漠，呼之不应，血压150/85 mmHg，体温波动于39℃。神经内科会诊：患者于手术后出现高热、呼之不应，四肢可见自主活动。心电监测心率70次/min，血压150~170/85~90 mmHg较前偏高。追问病史，患者诉帕金森病史7年，长期服用多巴丝肼片187.5 mg，po， qid+罗替高汀1贴，外用，qn，此次入院后自行停药，未逐渐减量。患者昏睡至浅昏迷，呼之偶尔可睁眼；双侧瞳孔等大等圆，d=3 mm，光反射存在 ；四肢肌张力升高，上肢明显，颈部肌张力明显增高，程度大于四肢；疼痛刺激四肢可活动。右侧双划征可疑阳性。急查头部CT示：未见明显异常。会诊建议：①尽快恢复帕金森病用药，保持生命体征平稳，监测肝肾功能及电解质；②观察病情变化，必要时行头颅磁共振、腰穿脑脊液检查除外其他神经系统疾病；③继续目前抗感染治疗，建议行鼻饲喂养，预防进一步吸入性肺炎。

1.2 治疗经过

11月15日，遵神经内科会诊意见恢复抗帕金森病药物治疗：多巴丝肼187.5 mg，bid，qid，加用治疗阿尔茨海默病的盐酸美金刚片10 mg，鼻饲，qd。患者转入重症监护病房（ICU）。体检：T 38.1℃，P 70次/min，R 20次/min，BP 140/60 mmHg；神志模糊，呼之可睁眼；咳嗽、咳黄痰，颈部张力增加，左肺可闻及少量湿啰音。CT示左肺不张，动脉血气分析：pH 7.49，氧分压（PO2）113 mmHg，二氧化碳分压（PCO2） 27.2 mmHg。实验室检查：K⁺ 3.1mmol·L^-1，Na⁺ 151mmol·L^-1，血乳酸 1.4 mmol·L^-1；WBC 9.8×109·L^-1，N 8×109·L^-1，快速C-反应蛋白 114.98 mg·L^-1，肌酸激酶441 U·L^-1。考虑不除外感染因素，继续给予头孢哌酮舒巴坦（2 ∶ 1）3 g，ivd，q8h抗感染治疗。对患者密切监测，并予降温、化痰、降压、抑酸等对症治疗。

11月16日，患者仍昏睡，呼之不应，体温逐渐下降，2 ∶ 00 T 37.5℃，6 ∶ 00 T 36.2℃，10 ∶ 00 T 36℃；WBC 8.32×109·L^-1，N 78%，肌酸激酶290 U·L^-1。继续抗帕金森病及抗感染治疗。考虑患者体温下降至正常体温，病情控制，转入普通病房。

11月17日，患者意识较前改善，嗜睡状态，呼唤可睁眼，上肢可遵嘱动作；血压177/90 mmHg。11月18日，患者体温达到最高值38.2℃，此后体温开始下降。11月20日，患者血压122/73 mmHg降至正常。11月21日，患者仍为嗜睡状态，呼唤可睁眼，能回答简单问题。11月23日，患者体温36.3℃，之后体温均保持正常。11月25日，患者清醒状态，定向力、理解力较前改善，可遵嘱动作。维持多巴丝肼187.5 mg，po，qid+盐酸美金刚片10 mg，po，qd的药物治疗。头孢哌酮舒巴坦治疗7 d后停用，住院期间未再次出现感染。

2 讨论

帕金森病撤药恶性综合征1981年由Toru等[3]首次报道，病例在恢复左旋多巴和卡比多巴治疗后痊愈，之后撤药恶性综合征逐渐被临床认识并间断报道。由于帕金森病撤药恶性综合征与抗精神病药物恶性综合征、恶性高热在临床表现上高度相似，都有可能出现肌肉张力增加、体温升高、意识改变、血清肌酸激酶升高、自主神经功能障碍等，故ICU医师请药师检索文献介绍帕金森病撤药恶性综合征与其他恶性综合征的区别，并参与病例讨论。药师查阅文献发现，帕金森病撤药综合征的主要特点：①有帕金森病史或继发性帕金森综合征 ；②触发事件为停用抗帕金森病药物[2]。另外两种相似临床表现疾病，抗精神病药物恶性综合征的基础疾病主要为精神分裂症、躁狂抑郁精神病，触发事件为使用抗精神病药物；恶性高热的常见触发事件为吸入麻醉药。结合本研究的病例分析，该患者无精神分裂症等疾病，未使用抗精神病药物，未吸入麻醉药，有帕金森病史和停药情况，符合帕金森病撤药恶性综合征的特征，应及时给予针对性治疗。

帕金森病撤药恶性综合征的药物治疗措施包括静脉补液、物理降温、补充复方左旋多巴、溴隐亭、丹曲林[1]。该患者及时恢复抗帕金森病药物并对症治疗，药师参与病例讨论，分析后续方案，建议临床考虑目前治疗方案的预后，以及抗感染治疗是否同时进行。由于帕金森病撤药恶性综合征发病率低，临床经验较少，文献报道[4-6]中患者一般在恢复用药后1~10 d后症状缓解。药师建议继续当前用药并密切监测，该患者用药3 d后病情缓解。关于抗感染治疗，发病初期，患者以发热为主要表现，伴咳嗽咳痰，CT示肺不张，患者高热不排除肺炎因素。根据文献[7]，患者体温上升至38℃以上，且没有明显感染病灶，就应该开始治疗，即使存在感染，也应始终考虑合并恶性综合征的可能性。药师建议恢复抗帕金森病药物同时进行抗感染治疗，医师采纳，患者抗感染7 d后感染控制停药。

老年患者常存在慢病用药、多重用药、药物代谢变化等情况，老年人围手术期药物管理需要临床重点关注。2019年我国国家老年疾病临床医学研究中心发布了《老年人围手术期高风险用药目录》[8]，为临床围手术期药物管理提供重要的指导和参考。根据该目录，多巴丝肼在围手术期如合并使用氟烷麻醉，可能增加术中血压波动和心率失常风险，应于术前12~48 h停药。该患者术前停药符合围手术期用药原则，但术后未及时恢复用药，导致患者术后48 h出现意识淡漠、体温升高。帕金森病患者中如因为麻醉而停用左旋多巴，应在术后及时恢复用药。该病例提示，住院患者的入院药物重整和围手术期用药连续性值得关注，也是药师开展工作保证用药安全的重点。

除左旋多巴外，其他抗帕金森病药物也被报道可导致抗精神病药物恶性综合征，如金刚烷胺[9]和罗替高汀[10]，但目前尚无停药引起撤药恶性综合征的报道。根据《中国帕金森病治疗指南（第四版）》[11]，抗帕金森病药物治疗时，特别是使用左旋多巴及大剂量多巴胺受体激动剂时，不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征。    

帕金森病撤药恶性综合征的发病机制最早在1984年由Fujitake等[12]提出，该研究认为黑质纹状体和下丘脑-大脑多巴胺能传递的急性减少是该综合征的原因。目前帕金森病撤药恶性综合征的发病机制尚未完全明了，高温可能是下丘脑多巴胺能功能减退的结果，意识障碍可能是因为中脑皮层多巴胺能功能减退，肌肉张力的显著增加可能部分由黑质-纹状体系统中枢多巴胺能功能减退和骨骼肌肌浆网钙释放增加引起[13]。也有研究认为下丘脑多巴胺能功能减低可引起谷氨酸盐功能减低导致恶性综合征的临床症状[14]。

综上，抗帕金森病药物治疗不宜突然中断，如因手术需要暂停治疗，应在术后及早恢复。围手术期患者术后出现高热、神志改变、肌张力增高、肌酸激酶升高等情况时，除外感染因素，应结合患者既往疾病及用药史排除恶性综合征。如患者术后出现帕金森病撤药恶性综合征，应及时恢复术前用药并对症治疗。根据文献[4-6]总结，患者一般在恢复抗帕金森病药物的1~10 d后症状缓解。临床药师应加强入院患者用药重整服务，提高围手术期用药关注，保障用药连续性和治疗安全性。

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