1例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者在住院期间出现严重血小板减少，血小板计数（Plt）22×10⁹·L^-1，考虑为药品不良反应，认为最有可能由头孢哌酮钠舒巴坦钠引起。立即停用该药，并予升血小板治疗。但患者Plt继续降低（4×10⁹·L^-1），并出现出血症状，予以输注血小板治疗，骨髓穿刺未能明确原因。药师考虑可能还存在其他原因，通过用药分析及查阅文献，考虑孟鲁司特钠是导致Plt降低的另一个因素。停用孟鲁司特钠后，患者Plt较前升高，出血症状消失。患者出院后自行服用孟鲁司特钠，Plt持续降低（最低7×10⁹·L^-1），虽积极治疗，效果仍不佳。药师随访，再次建议患者停用孟鲁司特钠，停药2周后，复查Plt恢复正常（163×10⁹·L^-1）。

孟鲁司特钠为白三烯受体拮抗药，主要通过竞争性结合气道中半胱氨酰白三烯1受体，拮抗白三烯活性而发挥治疗作用，临床上用于哮喘的预防和长期治疗及变应性鼻炎的治疗。孟鲁司特钠耐受性好，不良反应轻微，常见的不良反应为上呼吸道感染、胃肠不适、变态反应和发热等[1]。药品说明书提示孟鲁司特钠可导致血小板减少，但目前关于孟鲁司特钠导致严重血小板减少的病例报道较少，在临床使用过程中也很少关注其血液系统不良反应。本文报道1例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者使用头孢哌酮钠舒巴坦钠联合孟鲁司特钠后出现严重血小板减少的特殊案例，临床药师对病例进行分析，探讨孟鲁司特钠尤其与其他能引起血小板减少的药物合用时的药学监护要点，保障患者用药安全。本研究获得遂宁市中心医院伦理委员会批准（批件编号：KYLLKS20230053），患者已签署知情同意书。

1 病例资料

1.1 基本情况

患者，男，56岁，因反复咳嗽、咳痰、气促40余年，2022年1月28日患者受凉后出现咳嗽、咳痰、气喘加重，咳较多黄色脓痰，活动后明显，伴有打喷嚏、流涕、鼻塞。于2月2日收入我院呼吸科进一步治疗。既往肺功能检查：第1秒用力呼气容积（FEV₁） 0.61 L，FEV₁占预计值24%，FEV₁/用力肺活量（FVC）34%，支气管舒张试验阴性。既往诊断：慢性阻塞性肺病（极重度），过敏性鼻炎。患者长期规律使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂320 μg，bid及孟鲁司特钠 10 mg，qn治疗。体检：神清，精神差，浅表淋巴结未及明显肿大，颈静脉无充盈，呼吸急促，气管居中，口唇稍紫绀，胸部呈桶状胸，双肺呼吸音低，双肺闻及散在干湿啰音。双下肢轻度水肿。血常规：白细胞计数（WBC）8.6×10⁹·L^-1，中性粒细胞计数（N）7.15×10⁹·L^-1（83.3%），单核细胞计数（M）1.05×10⁹·L^-1，红细胞计数（RBC）4.04×1012·L^-1，血小板计数（Plt）103×10⁹·L^-1；尿常规及大便常规，以及肝肾功能、电解质、凝血功能等均无异常；C-反应蛋白（CRP）90.15 mg·L^-1；红细胞沉降率（ESR）75 mm·h-1；动脉血气分析：pH 7.31，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）88 mmHg，动脉血氧分压（PaO2）41 mmHg，血氧饱和度（SaO2）71%。胸部CT示：双肺气肿，双肺散在纤维灶，双肺灌注欠均，双肺炎症，双肺少许小结节，考虑增殖灶。入院诊断：慢性阻塞性肺病伴有急性加重，肺部感染，过敏性鼻炎。

1.2 治疗经过

入院后，予以注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，规格：1.5 g/支，批号：8139372）3 g，ivd，q8h抗感染；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，ivd，qd+ 吸入用布地奈德混悬液2 mg，雾化吸入，bid抗炎平喘；孟鲁司特钠（杭州默沙东制药有限公司，规格：10 mg/片，批号：W018211）10 mg，po，qn抗炎；吸入用复方异丙托溴铵溶液2.5 mL，雾化吸入，tid扩张支气管；盐酸氨溴索注射液30 mg，ivd，q8h祛痰。2月3日，痰培养结果为阴性。2月6日，查血常规：Plt 26×10⁹·L^-1，N 81.4%，其余无异常；肝肾功能无异常；CRP 7.71 mg·L^-1。考虑该患者Plt降低与药物诱导有关，药师建议停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，更换为盐酸莫西沙星0.4 g，po，qd抗感染治疗，医师采纳。患者喘息症状较前好转，停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠以及吸入用布地奈德混悬液。2月7日，查Plt 22×10⁹·L^-1，较前持续降低，加用利可君片20 mg，po，tid以及氨肽素1 g，po，tid升血小板治疗。2月10日Plt 11×10⁹·L^-1，停用莫西沙星片，加用升血小板胶囊1.8 g，po，tid以及醋酸泼尼松片30 mg，po，bid升血小板治疗。2月11日Plt 4×10⁹·L^-1，患者球结膜可见少许出血，血液科会诊考虑免疫性血小板减少，建议继续口服泼尼松及进行骨髓穿刺。查自身抗体均为阴性。予以输注血小板10 u治疗。2月14日Plt 4×10⁹·L^-1，球结膜可见少许出血，并出现鼻出血，加用酚磺乙胺注射液0.75 g，ivd，q12h止血，并再次输注血小板10 u。药师考虑患者Plt持续降低可能与孟鲁司特钠有关，建议停用孟鲁司特钠，医师予以采纳。骨髓穿刺结果：聚合产板欠佳，血小板减少。再次请血液科会诊，考虑免疫性血小板减少，建议继续口服醋酸泼尼松。2月16日Plt 9×10⁹·L^-1，较前有所升高。2月18日Plt 13×10⁹·L^-1，患者眼球结膜出血较前减少，未出现鼻出血。2月20日Plt 15×10⁹·L^-1。患者呼吸困难较前好转，无明显咳嗽咳痰，无出血，Plt较前有所升高，于2022年2月25日予以出院。

2 讨论

2.1 患者血小板减少的原因

患者血小板减少的原因可能有3种：①疾病原因，如感染、肿瘤侵犯骨髓等；②患者自身因素，如自身免疫性疾病等；③药物因素，如抗肿瘤药物、抗菌药物等[2-3]。本例患者入院时Plt正常，入院治疗第5天，患者出现Plt降低，此时患者的炎性指标较前已有明显下降，且症状明显好转，因此感染加重导致患者Plt降低可能性较小。患者既往无肿瘤病史，肿瘤侵犯骨髓导致Plt降低可能性低。患者既往无自身免疫性疾病病史，入院时Plt正常，查自身抗体均阴性，因此，自身免疫性疾病导致血小板减少可能性较小。最终考虑药物导致患者血小板减少可能性较大。

2.2 导致患者血小板减少可能的药物

查阅药品说明书和文献报道，未见注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、吸入用布地奈德混悬液、吸入用复方异丙托溴铵溶液、盐酸氨溴索注射液引起Plt降低的文献报道。孟鲁司特钠药品说明书中血液系统不良反应为出血倾向增加、血小板减少症。该患者长期使用孟鲁司特钠，入院时患者Plt在正常范围内，因此考虑孟鲁司特钠引起血小板减少可能性较小。头孢哌酮钠舒巴坦钠为三代头孢菌素类/β内酰胺酶抑制剂复合物，其说明书提示可引起全血细胞减少、粒细胞减少（包括粒细胞缺乏症）、血小板减少等。目前，有较多文献报道使用头孢哌酮钠舒巴坦钠出现血小板减少的不良反应[4-6]，发生率为9.68%[7]。武东等[8]对药源性血小板减少症（DITP）进行分析，结果显示头孢哌酮钠舒巴坦钠致血小板减少症患者所占比例仅次于低分子量肝素和替罗非班。根据文献报道以及用药时间关系，药师判断头孢哌酮钠舒巴坦钠导致该患者血小板减少可能性较大。

2.3 停用头孢哌酮钠舒巴坦钠血小板继续降低的原因

对于药物导致的血小板减少一般是可逆的，停药57个半衰期后，Plt可逐渐回升[9]。头孢哌酮体内半衰期为1.6~2.4 h[10]，理论上停药24 h后，Plt可逐渐恢复。患者停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，并予以积极升血小板治疗，但Plt仍持续降低。停药5 d后，Plt最低降至4×10⁹·L^-1。因此，药师考虑可能还存在导致血小板减少的原因。骨髓穿刺未能明确有血液系统疾病原因导致Plt持续降低。进一步筛查患者正在使用的药物，唯有孟鲁司特钠说明书记载其不良反应包括血小板减少。查阅文献，日本厚生省已在2015年2月17日警示孟鲁司特钠的血小板减少症风险，建议在药品说明书不良反应项下添加可发生血小板减少症，初始体征和症状为出血倾向，紫癜、鼻衄和牙龈出血等，出现上述症状，应停药并采取相应措施[11]。目前，孟鲁司特钠导致血小板减少的机制尚不明确，引起血小板减少的病例较少，郑芸颖等[12]报道了1例孟鲁司特钠导致严重血小板减少病例。本例患者既往因过敏性鼻炎长期服用孟鲁司特钠，并未引起血小板减少，在入院后使用头孢哌酮钠舒巴坦钠，导致严重血小板减少。虽停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，Plt仍持续降低，停用孟鲁司特钠后Plt逐渐回升，表明血小板减少也和使用孟鲁司特钠有关。栗啸阳等[13]对17 569例使用头孢哌酮钠舒巴坦钠的患者进行自动监测研究，结果显示血小板减少症发生率为2.73%，严重血小板减少症发生率为0.38%，无器官出血现象。本例患者发生出血症状，可能与联用两种引起血小板减少的药物有关。有研究发现，联用≥2种致血小板减少症的药物是导致血小板减少患者出血的独立危险因素[8]。

采用国家药品不良反应关联性评价标准[14]进行评价：①患者血小板减少与使用头孢哌酮钠舒巴坦钠和孟鲁司特钠存在合理的时间相关性；②有文献报道头孢哌酮钠舒巴坦钠和孟鲁司特钠均可导致血小板减少，符合该药品不良反应类型 ；③停用头孢哌酮钠舒巴坦钠和孟鲁司特钠后，患者Plt逐渐恢复；④未再使用头孢哌酮钠舒巴坦钠；⑤再次使用孟鲁司特钠后，再次出现血小板减少，停药后Plt再次恢复。综合评价头孢哌酮钠舒巴坦钠致患者血小板减少的关联性判定为“很可能”，孟鲁司特钠致患者血小板减少的关联性判定为“肯定”。

2.4 出院随访

患者出院后继续以醋酸泼尼松30 mg，po，q12h、升血小板胶囊1.8 g，po，tid、氨肽素片1 g，po，tid升血小板治疗，布地奈德福莫特罗粉吸入剂320 g，吸入bid治疗，嘱患者定期复查血常规。2022年3月2日复查Plt 38×10⁹·L^-1，较前进一步升高。患者3月14日外院复查Plt 7× 10⁹·L^-1，3月20日 Plt 17×10⁹·L^-1，考虑泼尼松治疗效果不佳，停用泼尼松，予以艾曲泊帕乙醇胺片升血小板治疗。由于患者服用艾曲泊帕乙醇胺片后出现胃肠道不适，自行停用（具体时间不详）。4月18日、5月9日、6月2日复查Plt分别为57×10⁹，34×10⁹，45×10⁹·L^-1。药师通过电话以及微信随访，得知患者在出院后仍自行服用孟鲁司特钠，再次建议患者停用，患者于6月9日停用孟鲁司特钠。6月23日复查Plt 163×10⁹·L^-1，较前明显升高，恢复正常。

2.5 小结

孟鲁司特钠在临床被广泛应用于哮喘和过敏性鼻炎的治疗，其不良反应尤其是血液系统不良反应未引起临床足够的重视。本文报道了1例合并使用头孢哌酮钠舒巴坦钠和孟鲁司特钠致Plt严重降低的病例。提示在临床使用过程中，应警惕孟鲁司特钠引起血小板减少的可能，尤其当与能引起血小板减少的药物合用时，血小板减少的风险可能会进一步增加。在合用这些药物时，应更加密切关注Plt变化，必要时应停用所有可导致血小板降低的药物。药师应通过合理用药分析、提供最新的药学信息以及用药监护为临床用药提供帮助。

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