溃疡性结肠炎患者可伴有皮肤黏膜损害、关节疾病、眼部损害、肝胆病变等肠外表现。消化内科专科临床药师参与1例重度溃疡性结肠炎合并坏疽性脓皮病、膝关节炎患者的治疗，结合患者的疾病史，协助医生制定药物治疗计划，制定药物治疗监护计划，评价药物治疗效果及不良反应，积极予以药物预防常见不良反应；与医生沟通药物选择、给药剂型、剂量及减量原则，对患者进行激素治疗的风险与获益进行评估，对患者进行用药教育。临床药师从药学角度，参与临床治疗，优化治疗方案，在提高患者对疾病认识和治疗依从性的同时，为患者提供个体化的用药支持，确保治疗方案安全有效。

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种慢性炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD），缺乏诊断的“金标准”；随着内镜技术、病理诊断的发展，诊断率逐步提高，但在临床实践中，仍存在漏诊、误诊，甚至是诊断延迟等诊断难点。UC的临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。黏液脓血便是UC最常见的症状，此外可伴有皮肤黏膜损害、关节疾病、眼部损害、肝胆病变等肠外表现[1]。10%~20%的UC患者病程中会出现肠外表现[2]，以关节炎最常见（如非破坏性外周关节炎和强直性脊柱炎），此外，还包括皮肤病变[坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenosum, PG）和结节性红斑]、眼部病变（葡萄膜炎和表层巩膜炎）、肝胆病变（原发性硬化性胆管炎、脂肪肝和自身免疫性肝病）和造血/凝血异常等。肠外表现多单发，患者同时出现多个肠外表现较罕见。

本文报道1例重度UC合并PG、膝关节炎患者药物治疗和临床药师提供的药学监护情况，并进行分析总结，以期为重度UC合并肠外表现的患者治疗方案制定提供参考。本研究已获得陆军军医大学第二附属医院医学伦理委员会批准（伦理审批件编号：2021-研第114-01），并取得患者的知情同意。

1 病例资料

1.1 基本情况

患者，男，45岁，身高158 cm，体重43.8 kg；8年前行胃穿孔手术，否认药物、食物过敏史，无家族传染病及遗传病史。患者于2020年无明显诱因出现腹痛，以左下腹为主，性质为间断性隐痛，伴有腹泻症状，约3~4次/d，解黄色稀水样便（量不详），无咳嗽、咳痰、恶心、呕吐，无反酸、嗳气、呕血、黑便。未予重视，未规律治疗，2022年3月，患者感腹泻症状较前加重，约10次/d，自诉解黏液脓血便，无头昏、头痛、心悸、胸闷，无咳嗽、咳痰、乏力、纳差，无恶心、呕吐，反酸、嗳气，无呕血、黑便症状。遂就诊于当地医院，完善相关检查，肠镜提示：糜烂出血性结直肠炎：性质？；结肠局部组织活检术提示：痔疮；肠镜病理活检提示：黏膜重度慢性炎症伴糜烂，见隐窝脓肿形成，活动(+++) 。行对症支持治疗（具体不详），自诉症状无明显缓解，要求出院。出院后自行服用中药、西药(具体用药不详)，自觉效果不佳，遂于2022年6月就诊于另一家医院，辅助检查：白细胞计数（WBC）7.04×10⁹·L^-1，中性粒细胞计数（N）5.37×10⁹·L^-1，血红蛋白水平（Hb）73 g·L^-1，血小板计数（Plt）528× 10⁹·L^-1；C反应蛋白44.4 mg·L^-1，红细胞沉降率（ESR）88 mm·h-1；白蛋白31.8 g·L^-1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）114 U·L^-1。肠镜示：UC？内痔；胃镜示：慢性萎缩性胃炎C-2伴胃窦糜烂。给予口服美沙拉嗪等药物治疗，感腹痛、腹泻症状无明显缓解。2022年7月初，患者背部出现创面，自行覆盖敷料，具体药物不详。创面逐渐增大，皮肤周围皮下潜行。右膝关节疼痛，关节屈伸疼痛加剧。2022年7月23日就诊于陆军军医大学第二附属医院。

入院体检：T 36.5℃，P 84次/min，R 19次/min，BP 95/67 mmHg，神志清楚，精神可，全身皮肤无黄染，中上腹可见大片陈旧性烧伤疤痕，背部可见一大小约4 cm×2.5 cm的创面，呈凹陷性，深度约0.5 cm，创面皮肤周围皮下潜行约0.5~2.0 cm不等，创基表面覆盖敷料，淡黄色分泌物积聚，创周稍发红，有触痛感。右膝关节红肿，皮温稍高，关节屈伸活动受限。辅助检查：WBC 9.46×10⁹·L^-1，N 7.19×10⁹·L^-1（76%），RBC 3.33×10¹²·L^-1，Hb 74 g·L^-1，Plt 512×10⁹·L^-1；白蛋白37.2 g·L^-1，天冬氨酸氨基转移酶（AST）12.2 U·L^-1，纤维蛋白原3.88 g·L^-1、D-二聚体1.31 mg·mL^-1，白细胞介素-6  8.88 ng·L^-1 ，超敏C反应蛋白19.70 mg·L^-1 ，ESR 40 mm·h-1；隐血试验阳性，肝素结合蛋白38.57 ng·mL^-1，IgG 18.9 g·L^-1，多肿瘤标志物（－）。同时完善病原学检查，粪便常规、虫卵、阿米巴均未见明显异常，巨细胞病毒（－）、难辨梭菌培养（－）、结核分枝杆菌（－）、Epstein-Barr（EB）病毒抗体测定（IgM）弱阳性、EB病毒PCR荧光检测71.7 copies·mL^-1、抗EB病毒壳抗原IgG 7.78、抗EB病毒核抗原IgG 4.28。肠镜示：考虑UC（广泛结肠病变，Mayo评分3分，重度病变），所见升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠全程、连续弥漫充血水肿、糜烂、结节样再生，局部浅表溃疡形成，表面覆少量脓白苔，肠腔无明显狭窄。入院诊断：UC（初发型、全结肠型、活动期、重度）。

1.2 治疗经过

入院后给予美沙拉秦缓释颗粒2 g，bid+复合乳酸菌肠溶胶囊0.66 g，tid；背部创面加强局部换药，按顺序予以康复新液湿敷（6~8层纱布浸湿后，20 min/次，bid）；外用重组人酸性成纤维细胞生长因子外喷，bid；复方多黏菌素B软膏外用，bid。

7月29日，患者大便仍有7~8次/d，伴有明显黏液脓血；7月30日复查大便常规示：白细胞+++/HP↑，大便脓细胞+/HP↑，隐血试验阳性。考虑疾病活动加重，加用美沙拉嗪4 g，灌肠，qn治疗，左氧氟沙星氯化钠注射液0.5 g，qd +甲硝唑片0.2 g，tid抗感染。辅助检查：自身免疫性肝病（－）、抗核抗体谱IgG（－）、自身抗体谱IgG（－）、抗核抗体ANA（－）、抗环瓜氨酸肽抗体CCP（－），抗链球菌溶血素O 74.5 IU·mL-1，类风湿因子＜20 IU·mL-1，大便真菌、细菌未见明显异常；原位杂交结果回示：EBER（个别+）。

8月6日，患者一般情况欠佳，大便无明显改善，背部皮损较前明显好转。临床药师建议给予静脉用激素治疗，医生采纳，给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，qd。8月11日，患者大便次数明显减少，膝关节疼痛较前明显好转，改为口服醋酸泼尼松片40 mg继续治疗7 d。8月18日患者诉腹部稍有不适，每日黄色黏液大便2~4次，无肉眼可见黏液脓血，无明显腹痛，背部创面2.6 cm×2.0 cm。辅助检查：WBC 6.52×109·L-1，N 59.1%，RBC 3.66×1012·L-1，Hb 77 g·L-1，Plt 285×109·L-1，C反应蛋白0.3 mg·L-1；ALT 7.7 U·L-1，AST 10.7 U·L-1，白蛋白36.4 g·L-1；SCr 79.8 μmol·L-1。考虑患者病情缓解，予醋酸泼尼松片40 mg，qd；美沙拉秦缓释颗粒2 g，bid；奥美拉唑肠溶片20 mg，qd；铝镁加混悬液15 mL，tid；多糖铁复合物胶囊300 mg，qd；碳酸钙D3片600 mg，qd带药出院。

2 讨论

2.1 病例分析与治疗药物选择

入院时，患者大便次数7~8次/d，明显黏液脓血便，内镜Mayo评分3分，ESR 40 mm·h-1，Hb 74 g·L^-1；结合改良Mayo评分系统，考虑为UC（初发型、全结肠型、活动期、重度）。患者本次病程已有4月余，以腹泻症状加重起病，背部出现一大小约4 cm×2.5 cm的不规则凹陷性创面，深度约0.5 cm，创面皮肤周围皮下潜行约0.5~2.0 cm不等，完善相关检查未见阳性，皮损处病理回示真皮慢性炎症，活检未发现嗜中性粒细胞，微生物培养阴性；随后出现右膝关节肿痛，入院后磁共振可见股骨、髌骨异常高信号影、水肿表现，同时见髌韧带增厚，关节腔积液增多，膝关节滑膜炎表现，内外副韧带未见异常。综上，考虑UC合并肠外表现可能性大。

肠外表现发生机制尚不明确，可能与遗传易感性、自身免疫因素有关。外周关节病分为I型和Ⅱ型，I型与肠道疾病的活动有关，主要影响大的负重关节，包括踝、膝、髋、腕及肘肩等处。皮肤损害主要包括结节性红斑、PG等，通常在疾病活动期出现。 PG是中性粒细胞聚集的溃疡性皮肤病，与潜在的系统性疾病相关，最常见的是IBD、风湿性关节炎等，PG占IBD的1%~3%[2]。肠外表现甚至可能先于IBD的诊断，一种肠外表现的出现预示其他肠外表现可能接踵而至[3-4]。有些肠外表现与IBD的活动有关，另一些则无关，其病程独立。外周关节炎属于前者，而PG属于后者。本例患者UC诊断明确，而PG发病时有黏液脓血便，实验室与结肠镜检查提示重度UC活动期，表明该患者PG的发生与UC平行。

对于重度UC的治疗，国内共识推荐首选静脉用糖皮质激素治疗，常用剂量为：甲泼尼龙40~60 mg·d^-1或氢化泼尼松300~400 mg·d^-1。症状缓解后序贯为口服剂型，再根据患者应答情况逐步减量[5]。以关节炎为主要表现的UC临床报道较少。有研究报道，UC患者中合并关节炎的发生率约为2.8%[3]，通常情况下关节受累数少于5个，多为急性关节炎，呈自限性（一般持续数周，持续数月者少见），非对称性。治疗方法以控制肠道炎症的药物治疗、物理治疗和生活调理为主。国外文献[6]报道，PG在IBD中的发生率约为1%~2%，女性更为常见。针对PG有多种治疗方法，包括局部治疗及系统应用糖皮质激素与免疫抑制剂、生物制剂等，糖皮质激素为临床上常用的一线药物，推荐剂量为1 mg·（kg·d）-1，治疗2~3周后进行创面评估。此外，英夫利西单抗、阿达木单抗等生物制剂在PG[7]、关节炎[8]的临床治疗中取得良好疗效，用于治疗UC合并肠外表现的患者同样疗效良好。一项系统综述推荐英夫利昔单抗作为PG的一线治疗药物[9]。但本例患者家庭经济条件不佳，与患者及家属沟通后，选择使用激素治疗方案。

对于皮肤损伤的治疗，应保证伤口干净无感染。大部分皮肤损伤均与IBD 病情活动有关，积极控制原发病有助其恢复；但如果皮肤溃疡已形成，局部治疗也发挥重要作用，推荐用药包括局部的糖皮质激素、他克莫司、吡美莫司、血小板衍化生长因子、重组人表皮生长因子等。患者入院时皮损已呈凹陷性创面，创面皮肤周围稍发红，有触痛感，且皮下潜行，伴淡黄色分泌物，故先用无菌生理盐水反复冲洗后再局部用药。有研究认为，在创面症状改善及肉芽组织生长良好后，可行手术植皮封闭创面，既可缩短创面暴露时间，又可降低创面感染风险，同时缩短病程，减轻自行愈合后形成的萎缩、筛状瘢痕[10]。考虑到本患者皮损面积不大，无需行植皮治疗方案。

综上，根据患者病情诊断，结合其体重43.8 kg，医生与药师共同确定的治疗方案为：甲泼尼龙静脉滴注40 mg，qd+美沙拉秦缓释颗粒2 g，bid积极控制原发病；顺序予康复新液湿敷、外用重组人酸性成纤维细胞生长因子外喷、复方多黏菌素B软膏外用。治疗中，观察患者皮损、大便形状有无改变，足量激素治疗3~7 d后无效者，可转换治疗。转化药物治疗或手术治疗，药物治疗可选择静脉环孢素、甲氨蝶呤或生物制剂。

研究报道，在60%以上的IBD患者结肠黏膜中，可找到EB病毒感染的细胞，尤其是肠道黏膜炎症区域。IBD患者使用免疫抑制剂治疗中，若疑似感染EB病毒，应监测血常规、EB病毒血清学指标、外周血涂片和肝功能。IBD患者若感染EB病毒，可停用免疫抑制剂，与EB病毒相关疾病可自发缓解[11]，因此IBD患者使用免疫抑制剂治疗中，若出现活动性EB病毒感染，建议减少或尽可能停用免疫抑制剂。患者完善皮肤病理活检见EBER个别阳性，无发热、淋巴结肿大等临床表现，淋巴细胞未见EBER阳性，考虑EB病毒感染可能性不大，无激素治疗的禁忌。继续予以患者甲泼尼龙静脉滴注。

患者诉膝关节有疼痛，难以屈伸，结合各项免疫指标，可排除痛风、类风湿性关节炎等自身免疫疾病所致。非甾体类抗炎药（NSAIDs）是治疗关节炎的主要药物，然而炎症性肠病诊断与治疗的共识意见[5]指出，忌用止泻药、抗胆碱能药物、阿片类制剂、NSAIDs等，以避免诱发结肠扩张。目前尚无肠病性膝关节炎的疼痛治疗指南。参考2014年Olivieri等[12]首次提出的肠病性关节炎治疗共识，其治疗分为活动性IBD和缓解期IBD，主要包括三类药物：①NSIADs类：活动期避免使用，缓解期可短期(＜2周) 使用环氧合酶（COX-2）选择性抑制剂如艾瑞昔布控制；②肿瘤坏死因子抑制剂类药物：推荐使用英夫利西单抗和阿达木单抗，活动期按IBD的治疗方案使用，缓解期按脊柱关节炎治疗方案逐渐减量；③糖皮质激素、氨基水杨酸：按照IBD 或外周型脊柱关节炎的治疗指南使用。综上，对于患者膝关节疼痛，鉴于目前患者处于活动期，可继续甲泼尼龙静脉滴注40 mg，qd，暂时不必给予NSIADs额外止痛治疗。

该患者使用静脉全身糖皮质激素给药5 d后，大便次数明显减少，膝关节疼痛好转，近日换药时可见创面肉芽组织生成，屏障形成，创面局部愈合中。复查血常规、C反应蛋白、肝肾功能未见明显异常，改用口服醋酸泼尼松片继续治疗7 d。患者诉腹部稍有不适，每日解黄色黏液大便2~4次，无肉眼可见黏液脓血，无明显腹痛，背部创面持续缩小为2.6 cm×2.0 cm。复查血常规、肝功能、肾功能未见明显异常，考虑患者病情缓解，予以泼尼松片40 mg，qd带药出院。

2.2 药学监护

患者病原学提示有EB病毒感染的可能，但患者无发热、淋巴结肿大等临床表现，考虑病毒携带。而EB病毒携带并非激素使用的禁忌，在使用过程中注意监测患者病情变化，如发生发热、淋巴结肿大，肝功异常等及时处理，同时监测EB病毒水平。

该患者出院后继续使用糖皮质激素，需注意快速减量会导致早期复发，应在达到症状完全缓解后开始逐步减量，每周减5 mg，减至20 mg·d^-1时每周减2.5 mg至停用。长期使用糖皮质激素者应注意其不良反应，包括库欣综合征、肾上腺危象、精神症状、诱发或加重感染、诱发或加重溃疡、出血或穿孔等症状。同时服用奥美拉唑、铝镁加混悬液、碳酸钙D3片等药物预防溃疡发生和补充钙剂。临床药师嘱患者出院后自行监测大便形状、体温、体重、脉搏、血压，有条件时还可检测血糖等指标变化，如有不适或指标异常及时就诊。目前认为糖皮质激素无维持治疗UC的效果，症状缓解后应逐渐减量。维持治疗药物可根据诱导缓解情况选择而定，常用药物为5-氨基水杨酸制剂，维持疗程为3~5年或更长，剂量为治疗量的全量或半量，并注意补充叶酸。

患者出院后回访得知，皮损逐渐减小直至完全愈合，总计病程1.5个月。有研究表明，使用抗肿瘤坏死因子拮抗剂有效率为92%，使用糖皮质激素有效率仅为8%[10]。该患者病情重，出院后皮损恢复过程缓慢，考虑与激素治疗方案有效率低有关。另有文献[13]报道，对于经常复发，以及皮质类固醇耐药或依赖患者，通常用嘌呤抗代谢物如硫唑嘌呤治疗。此外，英夫利昔单抗可与硫唑嘌呤联用；在接受英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗的UC患者在16周时比接受任一单药治疗的患者更可能达到无皮质类固醇的缓解[14]，可以避免UC及肠外并发症PG病情反复发作，缩短治疗周期，规避长期应用激素出现的不良反应。

2.3 小结

该患者入院后明确诊断为UC合并PG、膝关节炎，给予5-氨基水杨酸制剂、糖皮质激素等治疗后，患者病情明显缓解，嘱患者出院继续口服药物治疗，注意背部创面护理，注意饮食调整，并定期复查。在整个治疗过程中，临床药师仔细分析该患者疾病情况，结合国内外文献，协助医生制定药物治疗计划，制定药物治疗监护计划，评价药物治疗效果及不良反应，积极予以药物预防常见不良反应。同时与医生沟通糖皮质激素的药物选择、给药剂型、剂量及减量原则，评估风险与获益，对患者进行用药教育。在提高患者对疾病认识和治疗依从性的同时，为患者提供个体化的用药支持，确保治疗方案安全有效。

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