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目的 分析2019年全球腹腔感染（IAIs）相关细菌对抗菌药物耐药性（AMR）的疾病负担。
方法 采用2019年全球疾病负担研究数据，通过死亡例数、死亡率、过早死亡损失寿命年、伤残损失寿命年和伤残调整寿命年（DALYs）等指标描述IAIs相关AMR的疾病负担。采用反事实分析法估算由AMR直接和间接造成的疾病负担。
结果 2019年全球IAIs直接归因于AMR和与AMR间接相关的死亡例数分别为21.03万人和80.49万人，直接归因于AMR和与AMR间接相关的DALYs分别为565.69万人年和2 159.35万人年。南亚是IAIs相关AMR导致死亡负担最高的地区，直接导致5.76万人死亡。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌以及屎肠球菌直接导致全球16.00万人死亡，约占全部病原体的76%。2019年全球有超过62%的IAIs死亡病例（13.08万）可直接归因于对喹诺酮类抗菌药物、碳青霉烯类抗菌药物和第三代头孢菌素产生的AMR。耐喹诺酮类屎肠球菌是导致死亡的重要病原体-抗菌药物组合，有1.99万例死亡病例归因于该细菌导致的AMR。
结论 IAIs相关AMR仍然是全球公共健康领域面临的重大挑战，应结合不同地区的病原体-抗菌药物组合流行情况和医疗资源的可及性制定相关的预防和控制策略。
腹腔感染（intra-abdominal infections，IAIs）是腹部外科常见病，也是腹部外科手术的常见并发症。IAIs病死率高易合并耐药菌感染，已成为重大的公共卫生问题[1-3]。抗菌药物耐药性（anti-microbial resistance，AMR）是一项全球性问题，2001年通过世界卫生大会发布的《世界卫生组织遏制抗微生物药物耐药性全球战略》[4]是AMR全球治理行动的里程碑事件。据统计，2019年全球与AMR相关的死亡人数估计为495万，其中127万死亡病例可直接归因于AMR[5]。了解IAIs 相关AMR的疾病负担及其主要病原体-抗菌药物组合，对于卫生政策制定至关重要。全球疾病负担（global burden of disease，GBD）数据库是目前评估疾病负担中应用最广泛的数据源之一，提供了204个国家和地区369种疾病或伤害的疾病负担数据[6-8]。因此，本研究利用2019年GBD研究数据，分析全球IAIs 相关AMR直接和间接导致的死亡和疾病负担情况。此外，本研究进一步分析了不同病原体、抗菌药物、病原体-抗菌药物组合的疾病负担，以期为IAIs相关AMR的防治提供决策依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源
数据来源于GBD数据库2019年对全球AMR疾病负担的估计结果，包括2019年全球IAIs直接归因于AMR和与AMR相关的疾病负担数据。GBD数据库2019年利用多种数据源来对AMR的疾病负担进行估计，包括多种死因和生命登记监测系统、医院监测系统、药品销售以及国家和多国监测网络等，共收集到4.71亿条患者记录，采用统计模型对全球AMR的疾病负担进行估算。GBD数据库2019年量化评估了全球204个国家和地区中12种感染综合征、23种病原体、18种抗菌药物和88种病原体-抗菌药物组合与AMR相关和归因于AMR的死亡和伤残调整寿命年（disability adjusted life years，DALYs），数据来源、估算方法等详细内容已在既往的文献[5, 9]中报告。
IAIs包括腹膜和腹腔内感染，疾病分类采用《疾病和有关健康问题的国际统计分类：第十次修订本（ICD-10）》[10]编码：K35-K37.9，K38.3-K38.9，K40-K42.9，K44-K46.9，K50-K52，K52.8-K52.9，K55-K57.9，K63.0-K63.1，K65-K65.9，K67-K67.2，K67.8-K69，K75.0-K75.1，K75.3，K76.3，K77.0，K80-K83.9，M09.1，N70-N71.9，N73-N74.0，N74.3-N74.8，N98.0，O98.2-O98.3，O98.8-O98.9，R65.0，R85.5，R86.5，R87.5，O03.0，O41.1，O75.3，O98。
1.2 统计学分析
由于难以确定AMR是导致死亡或DALYs的直接或间接原因，因此根据两种反事实情况对疾病负担进行了估计：AMR直接相关的死亡（药物敏感感染）和AMR间接相关的死亡（无感染）。对于存在药物敏感感染的情况，反事实情况估计后估算AMR直接相关的死亡和DALYs。对于无感染情况，反事实情况估计后估算AMR间接相关的死亡和DALYs。基于5个部分的估算（感染死亡人数、归因于感染综合征的死亡比例、归因于病原体的感染综合征死亡比例、病原体-抗菌药物的耐药比例以及AMR相关的超额死亡风险或持续时间）以及反事实分析法，通过时空高斯过程回归或DisMod-MR 2.1软件估算由AMR直接和间接造成的负担，详细方法见文献[5,9]。
采用死亡例数、死亡率、过早死亡损失寿命年（years of life lost，YLLs）、伤残损失寿命年（years lived with disability，YLDs）和DALYs等指标描述IAIs相关AMR的疾病负担，其中DALYs=YLDs+YLLs。GBD数据库根据世界银行收入水平将全球划分为7个地区（中欧、东欧和中亚，高收入地区，拉丁美洲和加勒比海，北非和中东，南亚，东南亚、东亚和大洋洲，撒哈拉以南非洲），对不同地区IAIs相关AMR的疾病负担进行评估。本研究的疾病负担数据及95%不确定区间（UI）均由GBD研究所估算[5,9]，可直接使用R 4.0.5软件和Microsoft Excel 2019 软件完成统计分析和数据可视化。
2 结果
2.1 全球IAIs相关AMR的疾病负担
2019年全球IAIs直接归因于AMR和与AMR间接相关的死亡例数分别为21.03[95%UI（13.56，30.84）]万人和80.49[95%UI（51.80，117.36）]万人；直接归因于AMR和与AMR间接相关的YLLs分别为563.90[95%UI（346.88，844.06）]万人年和2 150.85 [95%UI（1 336.44，3 238.71）]万人年；直接归因于AMR和与AMR间接相关的YLDs分别为1.79 [95%UI（0.93，3.05）]万人年和8.50 [95%UI（4.56，14.32）]万人年；直接归因于AMR和与AMR间接相关的DALYs分别为565.69[95%UI（348.29，846.98）]万人年和2 159.35[95%UI（1 342.52，3 251.36）]万人年。
GBD数据库对7个地区进行评估，结果见表1。南亚是IAIs相关AMR导致死亡负担最高的地区，直接导致5.76[95%UI（3.67，8.45）]万人死亡，有20.08[95%UI（12.80，28.96）]万人的死亡与此间接相关；其次是东南亚、东亚和大洋洲地区，直接导致4.65[95%UI（2.89，7.21）]万人死亡，有18.27[95%UI（11.39，27.81）]万人的死亡与此间接相关；北非和中东地区IAIs相关AMR导致的死亡和DALYs最低。
2.2 不同病原体的疾病负担
在所有常见耐药病原体中，仅大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌及屎肠球菌4种细菌的IAIs相关AMR就间接导致59.90万人死亡，见图1-A；直接导致16.00万人死亡，约占全部病原体的76%，见图1-B。其中，由大肠埃希菌的IAIs相关AMR致死的人数高居2019年首位，直接导致6.71万人死亡。2019年全球IAIs直接和间接归因于AMR的DALYs分别达到565.69万人年和2 159.35万人年，与之相关的病原体分别是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属、变形杆菌属、枸橼酸杆菌属和沙雷菌属，见图1-C和图1-D。
2.3 不同抗菌药物的疾病负担
在2019年，全球有超过62%的IAIs死亡病例（13.08万）可直接归因于对喹诺酮类抗菌药物、碳青霉烯类抗菌药物和第三代头孢菌素产生的AMR，与AMR间接相关的死亡病例达到99.78万人，见图2-A。另外，在所有抗菌药物的种类中，对喹诺酮类抗菌药物产生的AMR占据DALYs首位，直接和间接相关DALYs分别为179.03万人年和1 449.74万人年，分别占全球的32%和23%，见图2-B。在所有抗菌药物中，对喹诺酮类抗菌药物产生的AMR直接和间接导致的死亡率分别为0.86/10万和6.93/10万，直接和间接导致的DALYs率分别为23.14/10万和187.37/10万，见图2-C和图2-D。
2.4 不同病原体-抗菌药物组合的疾病负担
在不同的病原体-抗菌药物组合中，耐喹诺酮类屎肠球菌是导致死亡的重要病原体-抗菌药物组合，1.99万例死亡病例直接归因于该细菌导致的AMR，见图3-A。此外，还有其他5种病原体-抗菌药物组合直接导致超过8万例AMR死亡，包括耐第三代头孢菌素大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐喹诺酮类大肠埃希菌、耐喹诺酮类粪肠球菌和耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌。此外，仅耐甲氧西林金黄色葡萄球菌就直接导致55.07万人年的DALYs，约占所有病原体-抗菌药物组合的10%，见图3-B。
3 讨论
本研究基于GBD数据库对2019年全球IAIs相关AMR的疾病负担进行分析，发现2019年全球IAIs直接和间接归因于AMR的死亡例数分别为21.03万人和80.49万人；在7个地区中，南亚是AMR导致死亡负担最高的地区；在所有病原体中，大肠埃希菌AMR致死的人数高居首位，直接导致6.71万人死亡；全球有超过62%的IAIs死亡病例（13.08万）可直接归因于对喹诺酮类抗菌药物、碳青霉烯类抗菌药物和第三代头孢菌素产生的AMR；耐喹诺酮类屎肠球菌是导致死亡的重要病原体-抗菌药物组合，1.99万例死亡归因于该细菌导致的AMR。
全球各个地区的AMR负担差异明显。GBD数据库2019年对7个地区进行评估，南亚是AMR负担最高的地区，其次是东南亚、东亚和大洋洲地区，北非和中东地区最低。对细菌有效的抗菌药物在中低收入国家中呈现不成比例的高负担，大部分原因可能是由于获得有效抗菌药物的机会不足、卫生系统薄弱和预防方案不足，而在高收入国家中对抗菌药物的广泛应用可能进一步促进细菌的耐药性[11-12]。多项研究[13-15]报告了AMR的地区差异，欧洲地区每年约有3万人死于AMR，而在亚洲、非洲和南美洲AMR的死亡率更高。目前针对AMR的流行病学研究多局限于某一地区或不同发展程度的某几个国家，而全球范围内的研究调查仍然不足，更缺乏针对全球AMR时间、空间和人群间分布特征的研究。因此，开展AMR流行病学研究揭示其动态特征并分析疾病负担情况，对于制定更加精准的抗菌药物使用策略非常重要。此外，AMR监测系统也在遏制AMR方面起着关键作用，通过构建全球AMR监测系统、改善数据收集和汇总途径等方式，可以更及时有效地追踪耐药性水平，从而为卫生决策者提供大量的数据支撑[16-19]。同时，有研究[20]表明实施信息化管理后，医务人员能快速准确区分出多重耐药菌（multidrug-resistant organisms，MDROs）患者，从而实施有效的预防与控制措施，MDROs信息化系统能快速、准确预警并及时反馈MDROs管理情况，为MDROs风险评估提供科学依据，为保障医疗质量和安全提供有力支持。
不同病原体和抗菌药物的AMR负担差异明显。大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌以及屎肠球菌直接导致了全球16.00万人死亡，约占全部病原体的76%；全球有超过62%的IAIs死亡可直接归因于对喹诺酮类抗菌药物、碳青霉烯类抗菌药物和第三代头孢菌素产生的AMR；在所有病原体-抗菌药物组合中，耐喹诺酮类屎肠球菌导致死亡病例最多。IAIs通常为多种肠道微生物的混合感染，最常见的病原菌是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，主要耐药机制是β内酰胺酶，随着病程的延长，可诱导多重耐药菌的出现[21-24]。IAIs中的阴性厌氧菌也是很重要的感染菌,当患者基本免疫能力下降时，最容易出现厌氧菌感染，引起化脓性炎症和菌血症、脓血症，其治疗药物主要为甲硝唑等硝基咪唑类抗菌药物。AMR的治理一方面要从临床上保护现有抗菌药物，采用降阶梯策略等方法来缓解选择压力；另一方面，也需要结合当地细菌流行病学情况和病原体种类来合理选择抗菌药物[25-26]。此外，研发针对性疫苗和新型抗菌药物对于预防和控制广泛感染并降低抗菌药物需要也是至关重要。
本研究存在一定的局限性：①全球范围内收集到的数据有限（尤其是一些中低收入国家），因此采用统计模型对这些地方的估计可能不够准确；②IAIs包含广泛的感染与不同细菌取决于不同的解剖部位来源（胃、十二指肠、阑尾和结肠），不同抗菌药物在不同部位的渗透有差异,因而同一药物在不同部位其药效有差异；③GBD研究未对IAIs的严重程度、社区感染以及医院获得性感染进行分型，建议将来开展相关研究进一步验证[11]。总之，本研究报告了全球IAIs相关AMR直接和间接导致的死亡和疾病负担情况，也分析了不同病原体、抗菌药物、病原体-抗菌药物组合的疾病负担。IAIs相关AMR仍然是全球公共健康领域面临的重大挑战，应结合不同地区的病原体-抗菌药物组合流行情况和医疗资源的可及性制定相关的预防和控制策略。
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