目的  探讨血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）分子结构特征与临床安全性差异之间的潜在关联。

方法  采用整合分析策略，从ChEMBL数据库筛选作用于血小板生成素受体（MPL）的小分子化合物构建定量构效关系（QSAR）模型，识别影响活性的关键结构特征；并基于这些特征，对临床常用4种小分子TPO-RAs（艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕、海曲泊帕）的分子描述符进行横向比较。基于STRING数据库构建MPL蛋白互作网络并进行功能富集分析，以解析TPO-RAs共同靶点激活后可能影响的下游信号通路，为后续解释不同药物安全性差异提供系统生物学背景。收集美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库中2008年第一季度至2024年第四季度原发免疫性血小板减少症（ITP）患者使用TPO-RAs的不良事件（ADE）报告，采用报告比值比（ROR）法和贝叶斯置信度递进神经网络（BCPNN）法进行信号挖掘，并进行年龄分层亚组分析。

结果  QSAR分析提示，分子尺寸、拓扑复杂性和电子性质是影响MPL激活的关键结构因素，临床常用TPO-RAs在上述参数上呈现差异。网络药理学分析显示MPL相关蛋白显著富集于Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）信号通路及造血、免疫相关通路，为结果差异可能引发的下游效应提供了通路背景。基于FAERS数据库的药物警戒分析发现，不同TPO-RAs在肝毒性、血栓及胃肠道事件等方面呈现出药物特异性的ADE信号模式及年龄相关差异。

结论  通过整合QSAR、网络药理学与药物警戒数据，本研究初步构建了TPO-RAs“结构-靶点-安全性”的关联分析框架，揭示了分子结构差异可能是其临床安全性异质性的基础，为后续机制研究与临床风险监测提供了参考。

原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其病理特征包括免疫介导的血小板破坏增加及骨髓中血小板生成能力受损[1-3]。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）与其受体MP蛋白（由MPL编码）构成的信号轴是调控血小板生成的核心[4-6]。TPO与MPL结合后诱导二聚化，激活Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositide 3-kinases/protein kinase B，PI3K/Akt）等信号通路以促进血小板生成，而ITP患者中该信号传导受损，导致血小板生成效率下降[7-8]。基于此，血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonists，TPO-RAs）被开发并广泛应用于ITP治疗，通过激活MPL、恢复血小板生成能力，已成为慢性或难治性ITP的重要治疗选择[9]。

目前临床应用的TPO-RAs包括肽类药物罗普司亭（romiplostim）及多种小分子非肽类药物，如艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕和海曲泊帕等。尽管均通过激活MPL发挥作用，但其化学结构、受体结合模式及药代动力学特征存在显著差异[10]。既往研究[11-13]提示，不同TPO-RAs在安全性方面并非完全一致，尤其在诱发血栓事件、肝功能异常等方面表现出一定差异。然而，现有研究多集中于临床结局比较，较少从分子结构特征及作用机制层面对安全性差异的根源进行系统分析。

定量构效关系（quantitative structure-activity relationship，QSAR）通过建模分子结构与活性的关系识别关键理化参数，网络药理学从系统层面解析药物-靶点-通路的整体关联，而基于美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA adverse events reporting system，FAERS）数据库的药物警戒分析可识别真实世界中的药品不良事件（adverse drug event，ADE）信号[14-16]。为此，本研究整合定量构效关系、网络药理学与基于FAERS数据库的药物警戒分析，构建“分子结构-靶点激活-临床安全”分析框架：先通过QSAR建模识别影响MPL活性的关键结构特征，进而基于这些特征对临床常用4种小分子TPO RAs的分子描述符进行横向比较，再通过网络药理学解析TPO RAs共同靶点MPL激活后可能影响的下游信号通路，为后续理解不同药物安全性差异提供系统生物学背景，最后基于FAERS数据库分析不同TPO-RAs的真实世界ADE信号分布，探讨其与分子结构差异的潜在联系，为同类药物的风险机制研究与临床个体化用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究总体设计

采用计算药理学与真实世界数据相结合的研究策略，从分子结构、系统通路及临床安全性3 个层面递进式分析TPO-RAs的构效特征及潜在ADE风险关联。研究流程包括：①基于ChEMBL数据库构建MPL激活相关的小分子数据集并开展QSAR建模，识别关键结构特征；②以MPL为核心，基于STRING数据库构建蛋白互作网络并进行通路富集分析，以揭示TPO-RAs共同靶点激活后可能影响的下游信号通路，为理解不同药物安全性差异提供系统生物学背景；③利用FAERS数据库进行药物警戒信号挖掘，并进行年龄分层亚组分析，描述不同药物的安全性信号分布模式。

1.2 分子结构数据来源与整理

1.2.1 临床TPO-RAs分子结构获取

纳入分析的TPO-RAs包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕和海曲泊帕。其二维化学结构及SMILES信息从PubChem数据库获取，并用于分子描述符计算及对比分析。罗普司亭为肽类药物，缺乏可比的小分子结构特征，故不纳入QSAR建模，但纳入后续药物警戒分析。

1.2.2 QSAR数据集的构建

以MPL（ChEMBL Target ID: CHEMBL1864）为靶点，从ChEMBL数据库中检索具有生物活性的小分子化合物。筛选标准：①明确标注为“small molecule”；②具有可量化的半数有效浓度（half maximal effective concentration，EC₅₀）或等效活性指标；③实验体系明确指向MPL激活。对初步获得的化合物进行结构去重、活性数据统一及异常值剔除，最终获得240个化合物用于QSAR分析。将所有EC₅₀值转换为pEC₅₀（negative logarithm of EC₅₀，-log₁₀ EC₅₀），作为模型因变量。

1.3 分子描述符计算与特征处理

采用PaDEL-Descriptor软件计算获得的小分子化合物的分子描述符，包括分子量（molecular weight，MW）、脂水分配系数（logarithm of the partition coefficient，LogP）、极性表面积（topological polar surface area，TPSA）、氢键供体数（number of hydrogen bond donors，HBD）、氢键受体数（number of hydrogen bond acceptors，HBA）、可旋转键数等。计算完成后进行预处理：①缺失值剔除；②Z-score标准化；③采用方差阈值法去除低方差特征。最终保留用于建模的核心描述符集合。

1.4 QSAR模型构建与验证

在KNIME Analytics Platform中，使用Partitioning节点按8 ∶ 2的比例将获得的小分子化合物随机划分为训练集和测试集，以筛选后的分子描述符为自变量，pEC₅₀为因变量。采用随机森林回归算法构建QSAR模型，模型参数在训练集中优化，采用5折交叉验证评估模型稳定性。模型性能通过决定系数（R²）、均方根误差（RMSE）等评价。通过随机森林回归模型内置的特征重要性评估功能，基于节点分裂次数（#splits）对分子描述符进行重要性排序，识别影响MPL激活活性的关键结构因素。

1.5 基于STRING的MPL互作网络构建与功能富集分析

基于STRING数据库（版本12.0）构建MPL（UniProt ID：P40238）的蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络，以系统解析TPO-RAs核心靶点的信号网络。参数设定：物种“Homo sapiens”；综合置信度得分（combined score）＞0.700；使用Cytoscape 3.10.4软件进行网络可视化与拓扑分析。使用g: Profiler工具对网络节点蛋白进行基因本体（gene ontology，GO）功能富集分析及京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，显著性阈值设定为校正  后P值（FDR）＜0.05，以解析MPL激活相关的关键生物学过程与信号通路。

1.6 药物警戒数据来源与信号检测

收集FAERS数据库中2008 年第一季度至2024 年第四季度的ADE报告数据，目标药物检索词包括艾曲泊帕（通用名eltrombopag、商品名Promacta/Revolade）、阿伐曲泊帕（avatrombopag、Doptelet）、芦曲泊帕（lusutrombopag、Mulpleta）、海曲泊帕（hetrombopag、恒曲）及罗普司亭（romiplostim、Nplate）。纳入标准：①适应证为ITP；②药物角色为“首要怀疑”[17]；③患者年龄 ≥18岁。数据清洗按FAERS官方流程进行，对同一病例保留最新版本报告。

ADE术语采用《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）29.0版编码至首选语（preferred term，PT）层级，采用比例失衡分析法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法与贝叶斯置信度递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法进行信号检测。以ROR的95%CI下限（ROR₀₂₅）＞1，且信息成分（information component，IC）值的95%CI下限（IC₀₂₅）＞0，且报告数≥3 作为潜在ADE信号的判定标准[18]。以ROR₀₂₅作为信号强度判断指标[18]。在此基础上，按年龄（≤65岁，＞65岁）进行分层亚组分析，以描述信号在不同人群中的分布特征。

1.7 统计学分析

采用R 4.5.2软件和Python 3.12.3软件进行数据处理与统计分析。QSAR模型性能通过R²和RMSE评估，采用5折交叉验证检验稳健性。所有统计分析均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 QSAR模型特征与关键结构因素识别

2.1.1 QSAR模型性能

经筛选共获得240个对MPL具有激活活性的小分子化合物，按8 ∶ 2随机划分为训练集（192个）和测试集（48个）。MPL配体化学结构多样性见图1，基于该数据集构建的随机森林回归模型，在测试集中的R²为0.344，RMSE为0.596（图2），表明模型对MPL激活活性具有一定的解释能力。交叉验证结果（平均R²=0.347，平均RMSE=0.642）与测试集一致，显示模型稳健性良好。

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  图1 QSAR数据集理化性质分布

  Figure 1.Distribution of physicochemical properties in the QSAR dataset

  注：A. LogP分布；B. TPSA分布；C. MW分布；D.可旋转键数分布。图中红色虚线表示各参数均值。

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  图2 QSAR模型预测值与实测值散点图

  Figure 2.Scatter plot of predicted versus observed values in the QSAR model

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2.1.2 关键分子描述符的重要性分析

随机森林回归模型的特征重要性分析（表1）显示，对MPL激活活性贡献较高的描述符主要包括反映分子整体尺寸与原子组成的参数[原子总数（nAtom）、碳原子数（nC）、重原子数（nHeavyAtom）及MW]，以及表征分子拓扑复杂性的Zagreb指数。原子极化率（apol）与摩尔折射率（CrippenMR，AMR）也具有较高重要性。提示配体的分子大小、原子数、三维形状及电子分布是影响其活性的核心结构因素。相比之下，传统QSAR模型中关注的疏水性参数（如ALogP、XLogP）重要性较低（#splits≤7），氢键供/受体数在本模型中的重要性得分为零，提示氢键作用在本次研究的化合物系列中对活性区分贡献不显著。

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  表格1 随机森林回归模型特征重要性排序（基于节点分裂次数）

  Table 1.Feature importance ranking of the random forest model based on node split

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2.1.3 临床TPO-RAs的分子结构特征对比

在QSAR结果基础上，对4种小分子TPO-RAs进行分子描述符计算与比较。结果显示，不同药物在关键结构参数上存在显著差异。芦曲泊帕疏水性最强（LogP=6.59）、分子柔性最大（可旋转键数=14）。阿伐曲泊帕分子量最大（MW=649.65）、极性最高（TPSA=158.38 Ų）。艾曲泊帕与海曲泊帕的氢键供体能力（HBD=3）相对突出。见表2。这些结构差异为理解其可能存在的不同靶点作用模式及药代动力学特性提供了分子依据。

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  表格2 4种TPO-RAs关键分子描述符对比表

  Table 2.Comparison of key molecular descriptors of four thrombopoietin receptor agonists

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2.2 MPL相互作用网络与通路富集分析

鉴于靶点预测工具对TPO-RAs预测置信度较低，本研究聚焦于其明确的作用靶点MPL。通过STRING数据库检索，共获得40个与MPL具有高置信度互作（combined_score＞0.7）的蛋白，包括Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）、Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）、酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）、血小板生成素（thrombopoietin，THPO）、钙网蛋白（calreticulin，CALR）等关键信号分子，见表3。

网络拓扑显示，MPL的节点度为40（与所有互作蛋白直接相连），介数中心性为1.0，呈现以MPL为中心的典型星形拓扑结构，见图3。这一特征从网络科学的角度印证了MPL作为该信号网络唯一枢纽的核心地位。

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  表格3 MPL相互作用蛋白Top 10（按combined_score排序）

  Table 3.Top 10 MPL-interacting proteins ranked by combined score

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  图3 基于STRING数据库的MPL蛋白互作网络

  Figure 3.Protein-protein interaction network of the MPL based on the STRING database

  注：节点颜色根据蛋白功能进行区分，MPL为中心节点（红色），JAK激酶家族（JAK2、JAK1、TYK2）为橙色，配体THPO为蓝色，细胞因子类为绿色，疾病相关蛋白CALR为紫色。

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GO分析（图4）进一步确认了细胞因子介导的信号通路、STAT介导的信号转导及造血过程的显著富集。KEGG通路富集分析（图5）显示，MPL互作蛋白显著富集于JAK-STAT信号通路（hsa04630，P=7.48×10^-49），该通路是TPO-RAs促进血小板生成的核心传导途径。此外，在细胞因子-细胞因子受体相互作用（hsa04060）、造血细胞谱系（hsa04640）以及自身免疫性甲状腺疾病、Toll样受体等免疫与炎症相关通路中亦观察到显著富集。这为理解MPL激活如何影响下游功能及潜在免疫相关效应提供了系统生物学背景。

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  图4 MPL互作蛋白的GO功能富集分析

  Figure 4.GO functional enrichment analysis of MPL-interacting proteins

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  图5 MPL互作蛋白的KEGG通路富集分析

  Figure 5.KEGG pathway enrichment analysis of MPL-interacting proteins

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2.3 FAERS药物警戒信号分析结果

通过检索FAERS数据库，发现芦曲泊帕和海曲泊帕虽为临床可用的 TPO-RAs，但其相关 ADE 报告数量较少。其中，芦曲泊帕在 ITP 适应证下的相关报告不足 20 例，海曲泊帕尚无 ADE 报告，均不满足比例失衡分析对目标ADE 最低报告数（n≥3）的要求，故未纳入本次分析。最终，本研究共纳入2 982份符合纳入标准的ITP相关ADE报告，其中艾曲泊帕1 156份、阿伐曲泊帕283份和罗普司亭1 543份。比例失衡分析结果显示，不同TPO-RAs在ADE信号分布上呈现药物特异性模式，见表4。艾曲泊帕在肝毒性、血栓及死亡等ADE中检测到信号。阿伐曲泊帕的信号主要集中于胃肠道和神经系统事件，如恶心、呕吐、头痛、头晕及疲乏。在本研究设定的双重判定标准下，罗普司亭未检测到满足条件的信号。

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  表格4 3种TPO-RAs药物警戒信号检测结果（基于ROR法与BCPNN法）

  Table 4.Pharmacovigilance signal detection results for 3 thrombopoietin receptor agonists based on the ROR method and the BCPNN method

  注：本表为描述性展示，ADE是否构成有效信号需结合 ROR025＞1且IC025＞0综合判定。

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年龄分层分析进一步揭示了信号的年龄依赖性。艾曲泊帕的肝毒性信号在≤65岁组（ROR₀₂₅=4.11）强于＞65岁组（ROR₀₂₅=1.80），而其血栓与死亡信号在2个年龄组均稳定存在。阿伐曲泊帕的胃肠道及神经系统相关信号在＞65岁组呈现更强的不均衡性，如恶心（ROR₀₂₅=2.76）和头痛（ROR₀₂₅=3.05）。罗普司亭在各年龄组均未检测到明确信号。见表5。

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  表格5 3种TPO-RAs在不同年龄亚组中的药物警戒信号检测结果（基于ROR法与BCPNN法）

  Table 5.Age-stratified pharmacovigilance signal detection results for 3 TPO-RAs based on ROR method and BCPNN method

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3 讨论

本研究通过整合QSAR、网络药理学与真实世界药物警戒分析，从分子结构特征、靶点系统功能及临床安全信号3个层面，对TPO-RAs的构效关系及潜在安全性差异进行了递进式探讨，初步构建了“结构-靶点-安全性”的关联分析框架。

QSAR模型所表现出的中等预测能力（R²= 0.344），在一定程度上反映了MPL激活过程本身的固有复杂性。MPL属于I型细胞因子受体家族，其激活涉及受体二聚化、构象变化及多条下游信号通路的协同调控，这一特征限制了仅依赖小分子理化描述符的QSAR模型的预测上限[19-20]。模型特征重要性分析显示，分子尺寸、拓扑复杂性及电子性质是影响MPL激活活性的主要结构因素。提示小分子与MPL受体的相互作用可能更依赖整体空间构型与电子云分布，而非经典的氢键或极性相互作用[21]。尽管这些核心结构因素在模型中占据主导，但临床应用的4种小分子TPO-RAs在疏水性（如芦曲泊帕）、极性（如艾曲泊帕）及分子柔性方面仍存在显著差异，这些差异可能通过影响药代动力学过程（如组织分布、代谢稳定性）或与MPL特定亚口袋的结合方式，共同塑造其不同的药理及安全性表现。作为首个口服非肽类TPO-RA，艾曲泊帕的临床前研究已提示其具有区别于其他药物的结合模式[22]。

为解析靶点激活后的系统生物学效应，本研究构建了以MPL为核心的蛋白互作网络。该网络呈现典型的星形拓扑结构，MPL作为唯一枢纽与JAK2、THPO、CALR等40个蛋白直接互作，从网络科学角度印证了其作为该信号轴核心节点的地位。通路富集分析显示，这些互作蛋白显著富集于JAK/STAT信号通路、造血细胞谱系通路，这与TPO-RAs促进巨核细胞分化及血小板生成的已知机制高度一致[23]。值得注意的是，MPL相关网络在自身免疫性甲状腺疾病、Toll样受体等免疫与炎症相关通路中亦呈现显著富集，提示TPO-RAs的作用可能并不局限于促血小板生成，其信号网络与免疫调节及炎症微环境之间存在广泛交联[24]。这一系统层面的关联性，为理解不同TPO-RAs在临床中可能表现出的差异化免疫相关安全性信号（如肝毒性）提供了潜在的生物学线索[25]。

基于FAERS数据库的药物警戒分析为上述分子与系统层面的差异提供了临床线索。分析结果显示，不同TPO-RAs的安全信号呈现出药物特异性及年龄依赖性的分布模式，而非统一的风险高低排序。艾曲泊帕的ADE信号集中于肝毒性、血栓及死亡，其肝毒性信号在年轻患者中更为突出。阿伐曲泊帕的ADE信号主要涉及胃肠道与神经系统事件，且在老年患者中ADE信号强度更高。罗普司亭则在本次分析的信号阈值下未检测到ADE信号。这些ADE信号模式的差异，难以完全用适应证或基础疾病差异加以解释，而可能与药物的分子结构特征及其对MPL信号网络下游通路的差异化调控有关。例如，艾曲泊帕较为突出的肝相关安全信号，或可与其独特的分子结构特性（如金属螯合性质）以及MPL网络中免疫-炎症通路的富集结果建立间接联系，从而提出涉及肝脏免疫或炎症损伤的机制假设。然而需强调，FAERS数据库基于自发报告系统，其结果仅反映报告失衡模式，属于假设生成工具，不能用于因果推断[26]。

综合以上分析，本研究初步构建了一个“分子结构-靶点网络-临床安全信号”的整合性分析框架。QSAR识别的关键结构特征（分子尺寸、拓扑复杂性、电子性质）是影响药物与MPL相互作用的基础；这些特征的差异可能进一步影响以MPL为核心的信号网络（尤其是JAK/STAT及免疫炎症相关通路）的激活方式与强度；最终，这种分子与系统层面的异质性，可能在临床中体现为具有药物特异性及年龄特征的安全信号谱。该框架旨在为观察到的真实世界安全性差异提供一种合理的机制性解释思路，而非确立明确的因果关系。

本研究存在一定局限性：①QSAR模型基于公开活性数据构建，预测性能受限于数据规模与质量；②网络药理学分析主要依赖计算预测，MPL相关信号网络在不同TPO-RAs作用下的动态变化有待实验验证；③FAERS数据库基于自发报告，易受报告偏倚与混杂因素影响[20]。未来研究可结合分子对接与动力学模拟、实验模型验证及多源真实世界数据，以进一步检验和细化本研究提出的机制性假设与安全信号关联。

综上，本研究综合应用QSAR、网络药理学及真实世界药物警戒数据分析，对TPO-RAs进行了多层次的整合研究。结果表明，分子尺寸、拓扑复杂性及电子性质是影响MPL激活活性的主要结构特征。不同临床TPO-RAs在上述核心特征及疏水性、极性等参数上存在显著差异，这些差异可能通过影响以MPL为核心的JAK/STAT及免疫相关通路的激活，最终在临床中体现为药物特异性及年龄依赖性的ADE信号分布模式。本研究初步建立的“结构-靶点-安全性”关联框架，为理解同类药物安全性异质性提供了分子与系统层面的参考，所提出的机制性关联有待进一步通过实验研究与更多真实世界数据加以验证。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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