目的  系统评价替戈拉生治疗胃食管反流病（GERD）的有效性与安全性。

方法  计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、SinoMed、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集关于替戈拉生治疗GERD的随机对照试验（RCT），检索时限均从建库至2025年1月1日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用 RevMan 5.4和Stata 16软件进行Meta 分析。

结果  共纳入7个RCT，包括 1 329例患者。Meta分析结果显示，替戈拉生组和对照组（安慰剂或质子泵抑制剂）的总体有效率差异无统计学意义[RR=1.08，95%CI（0.99，1.17），P=0.07]；替戈拉生组与对照组（质子泵抑制剂）的治愈率差异无统计学意义[RR=0.99，95% CI（0.96，1.02），P=0.53]；替戈拉生组和对照组的治疗期间不良事件（TEAE）发生率和严重不良事件（SAE）发生率差异均无统计学意义[TEAE：RR=0.90，95% CI（0.62，1.32），P=0.60；SAE：RR=0.61，95%CI（0.26，1.48），P=0.28]；具体不良事件方面，替戈拉生组的肝功能异常发生率显著高于对照组[RR=7.60，95%CI（1.40，42.27），P=0.02]，2组其余不良事件发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

结论  替戈拉生治疗GERD的总体有效率及安全性相对较好，疗效与质子泵抑制剂相当，可作为其替代治疗方案。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需更多高质量的RCT予以验证。

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是常见的消化系统疾病，主要因胃内容物及胃酸反流入食管引起不适症状。其典型症状为烧心和反流，其他症状包括胸痛、反酸、吞咽痛及食管外症状等。GERD主要分为非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）、反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和巴雷特食管（Barrett's esophagus）三类[1]。RE可依据洛杉矶分级系统及内镜下食管黏膜的破损程度分为A、B、C、D级4个级别（对应轻至重度）[2]。全球流行病学数据显示，西方国家GERD患病率为10%~20%，我国则为1.9%~7.0% [3]；随着生活水平提高及生活方式改变，我国GERD发病率呈逐年上升趋势[4]。该病病程迁延反复，易导致患者出现焦虑、抑郁等负性情绪，进而影响日常生活及夜间睡眠质量。目前，GERD的治疗原则是快速有效缓解临床症状、促进食管黏膜糜烂愈合、预防疾病复发和并发症，并改善患者生活质量。临床常用治疗药物主要包括质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）和促胃肠动力药。大量临床研究及实践证实，PPI能有效缓解患者烧心症状，是当前指南推荐的GERD初始和维持治疗首选药物[5]。然而，PPI存在一定局限性：其起效依赖胃酸刺激，过程较慢，通常需3 d才能充分发挥抑酸作用；同时存在夜间酸突破现象[6]，对CYP2C19基因多态性患者疗效欠佳[7]，部分患者长期使用还会产生耐受性。

基于PPI的局限性，近年来新型抑酸剂钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-competitive acid blocker，P-CAB）成为治疗GERD的研究热点[8]。P-CAB通过与质子泵竞争性结合钾离子的方式可逆性结合靶点发挥抑制胃酸分泌的作用[9]。替戈拉生作为一种新型P-CAB，起效迅速（约30 min即可起效），能同时抑制静息态与激活态质子泵，实现持久抑酸效果，且受饮食影响较小[10]，为GERD的临床治疗提供了新选择。目前国内外已开展多项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），探讨替戈拉生治疗GERD的疗效和安全性[11-12]，但单项研究存在样本量较小、方法学质量参差不齐等问题，当前尚无针对替戈拉生治疗GERD的系统评价研究发表。因此，本研究采用Meta分析方法，系统评价替戈拉生对比PPI或安慰剂治疗GERD的疗效及安全性，为临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

公开发表的替戈拉生治疗GERD的RCT。

1.1.2 研究对象

依据GERD诊断标准确诊的患者[5, 13-14]，且年龄＞18岁。

1.1.3 干预措施

替戈拉生组给予替戈拉生治疗，对照组以安慰剂或PPI（种类及剂量不限）为干预措施。疗程至少2周。

1.1.4 结局指标

①治愈率：治疗终点时食管糜烂黏膜愈合的患者在该组所占的比例；②总体有效率：食管糜烂黏膜治愈和/或主要症状缓解的患者在该组中所占的比例，应用全分析集（full analysis set，FAS）分析和符合方案集（per-protocol set，PP）分析分别计算总体有效率；③不良事件发生率，包括治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse events，TEAE）发生率和严重不良事件（serious adverse events，SAE）发生率。

1.1.5 排除标准

研究涉及以下任一项即可排除：①会议摘要；②重复发表或数据不完整的文献；③非中英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、SinoMed、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集关于替戈拉生治疗GERD的RCT，检索时限均从建库至2025年1月1日。采用主题词和自由词结合的检索策略。中文检索词包括：胃食管反流病、食管炎、反流性食管炎、糜烂性食管炎、非糜烂性食管炎、替戈拉生、钾离子竞争性酸阻滞剂等。英文检索词包括：gastroesophageal reflux、esophagitis、reflux esophagitis、erosive esophagitis、non-erosive esophagitis、tegoprazan、potassium-competitive acid blocker、P-CAB等。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.PubMed search strategy

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇到分歧，则通过讨论或咨询第3名研究者解决。通过Endnote 21软件进行文献管理和筛选，首先阅读题目和摘要排除重复文献和无关文献，其次对可能符合标准的文献阅读全文复筛，以决定文献是否被纳入。资料提取主要内容为：①纳入研究的相关基本信息，即发表年份、作者姓名等；②研究对象的基本特征，即各组具体样本量、性别、年龄等；③干预措施的具体细节；④所需结局指标的具体数据；⑤偏倚风险评价的关键要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由2位研究者采用Cochrane偏倚风险评价工具2.0（risk of bias 2.0，RoB 2.0）[15]评价纳入RCT的偏倚风险，并交叉核对结果，如遇分歧，通过讨论或咨询第3名研究者解决。评价内容包括：随机过程产生的偏倚、偏离既定干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚、结果选择性报告的偏倚。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4和Stata 16软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（risk ratio，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）描述。对纳入研究采用Q检验进行异质性分析，同时结合I²定量判断异质性大小，若I²＜50%且P＞0.10表明各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若I²≥50%或P≤0.10表明各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显临床异质性影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。当存在明显异质性时，应分析异质性来源。以总体有效率PP分析为例，运用敏感性分析（逐一剔除法）检测结果的稳定性。当纳入研究数＞10篇时，绘制漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献427篇，经逐层筛选后，最终纳入7篇文献[12, 16-21]。其中6篇为英文文献，1 篇为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。

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  图1 文献筛选流程

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=31）、Embase（n=90）、Web of Science（n=213）、Cochrane Library（n=37）、SinoMed（n=5）、CNKI（n=8）、VIP（n=15）和WanFang Data（n=28）。

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2.2 纳入研究基本特征

共纳入7个RCT，包括1 329例患者，其中替戈拉生组669例患者，对照组660例患者。基本特征见表1。

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  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of included studies

  注：T：替戈拉生组；C：对照组；①总体有效率；②治愈率；③不良事件发生率。

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2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

随机过程中产生的偏倚方面，7项研究均采用随机方法，分别为计算机随机法[12, 16, 20]、随机数字表法[17, 19, 21]，区组随机化 [18]；其中6项研究报告了分配隐藏方法，分别为双模拟法[16, 18-19, 21]、中心分配[12, 20]；1项研究[17]未提及分配隐藏。偏离既定干预的偏倚方面，所有研究均对失访、退出情况进行了详细说明。结局数据缺失的偏倚、结果选择性报告的偏倚方面，所有研究数据均完整，均未选择性报告结果。结果测量的偏倚方面，仅有1项研究[17]未提及盲法。结果见图2、图3。6项研究属于低偏倚风险，其余1篇为高偏倚风险。

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  图2 纳入研究的整体偏倚风险评价

  Figure 2.Evaluation of the overall risk of bias in the included studies

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  图3 纳入研究的个体偏倚风险评价

  Figure 3.Evaluation of the risk of individual bias in the included studies

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2.4 Meta分析结果

2.4.1 总体有效率

共纳入7项研究[12, 16-21]。按照FAS分析计算总体有效率，各研究结果间有统计学异质性（P=0.006，I²=67%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，替戈拉生组与对照组（安慰剂或PPI）的总体有效率差异无统计学意义[RR=1.08，95%CI（0.99，1.17），P=0.07]，见图4。按照PP分析计算总体有效率，各研究结果间有统计学异质性（P＜0.001，I²=80%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，替戈拉生组与对照组的总体有效率差异无统计学意义[RR=1.04，95%CI（0.96，1.11），P=0.35]，见图5。

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  图4 替戈拉生组与对照组总体有效率（FAS分析）比较的Meta分析

  Figure 4.Meta-analysis of the comparison of the overall efficacy rate (FAS analysis) between

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  图5 替戈拉生组与对照组总体有效率（PP分析）比较的Meta分析

  Figure 5.Meta-analysis of the comparison of the overall efficacy rate (PP analysis) between tegoprazan group and control group

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2.4.2 治愈率

4项研究[16, 18, 20-21]报道了PP分析治愈率。各研究结果间无统计学异质性（P=0.64，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，替戈拉生组与对照组（PPI）的治愈率差异无统计学意义[RR=0.99，95%CI（0.96，1.02），P=0.53]。按治疗时间进行亚组分析，结果显示无论是治疗4周[RR=0.99，95%CI（0.94，1.03），P=0.53]，还是治疗8周[RR=0.98，95%CI（0.95，1.02），P=0.45]，替戈拉生组与对照组（PPI）的治愈率差异均无统计学意义。见图6。

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  图6 替戈拉生组与对照组亚组治愈率比较的Meta分析

  Figure 6.Meta-analysis of the comparison of cure rates between tegoprazan group and control group

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2.4.3 不良事件发生率

5篇文献[12, 18-21]报道了TEAE发生率，4篇文献[12, 18-19, 21]报道了SAE发生率，结果显示替戈拉生组和对照组的TEAE发生率和SAE发生率差异均无统计学意义[TEAE：RR=0.90，95%CI（0.62，1.32），P=0.60；SAE：RR=0.61，95%CI（0.26，1.48），P=0.28]。纳入的各项研究中报道的不良事件主要有消化道反应、糜烂性胃炎、肝功能异常、鼻咽炎、头痛等。通过进一步分析显示，替戈拉生组肝功能异常发生率风险较对照组（PPI）更高[RR=7.60，95%CI（1.40，41.27），P=0.02]，替戈拉生组与对照组的其余不良事件发生率无明显差异。见表2。

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  表格2 2组患者安全性指标Meta分析结果

  Table 2.Results of Meta-analysis of safety indicators in both groups

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2.5 敏感性分析

以总体有效率PP分析为指标进行敏感性分析，逐一剔除各项研究后的总体有效率与剔除前进行比较，结果显示整体研究存在显著异质性（I²=80%，P＜0.001），在剔除1项研究[12]后，统计学异质性降低（I²=33%，P=0.19），固定效应模型Meta分析结果显示，2组的总体有效率差异仍无统计学意义[RR=1.00，95%CI（0.97，1.04），P=0.79]，表明本研究所得结果具备稳健性。

3 讨论

GERD的发病机制复杂，主要是由于胃反流物对食管黏膜的侵袭作用超过了食管自身抗反流防御能力。目前药物治疗的主要策略是抑制胃酸分泌以减少反流。因此选择合理有效的抑酸药物是GERD治疗的关键。由于PPI治疗存在相对局限性，新型抑酸药物成为GERD治疗的新选择。替戈拉生是一种新型P-CAB药物，无需酸激活及转化，可通过竞争性、可逆性结合氢-钾离子-三磷酸腺苷酶（H+/K+-ATP酶）的K+结合位点，快速发挥抑酸作用，且具有吸收迅速的特点；其不受服药时间限制，抑酸更充分，能快速有效缓解患者症状[22]。

Meta分析结果显示，替戈拉生组与对照组的总有效率无显著差异，提示替戈拉生治疗 GERD 同样有效。敏感性分析结果显示，1项研究[12]导致各研究结果间统计学异质性较大，推测原因为该研究是纳入文献中唯一的安慰剂对照试验。本研究纳入4项采用非劣效性设计的研究[16, 18, 20-21]，其中３项研究[18, 20-21]结果显示，替戈拉生的疗效及安全性不劣于采用PPI的对照组；1项研究[16]结果显示，替戈拉生治疗糜烂性食管炎２周时疗效非劣于PPI，４周时疗效则优于PPI。另外２项研究[17, 19]表明，替戈拉生治疗GERD的疗效优于PPI。Meta分析同时显示，在４项研究[16, 18, 20-21]的内镜下黏膜糜烂治愈率及４周和８周内镜下黏膜糜烂治愈率亚组分析中，替戈拉生组和对照组（PPI）差异均无统计学意义。该结果提示，替戈拉生与GERD一线治疗药物PPI疗效相当，验证了非劣效性RCT的准确性。Yang等[23]研究发现，替戈拉生治疗GERD时，抗酸活性较伏诺拉生更迅速，且对夜间酸突破的抑制作用更快。李勉力等[24]的Meta分析结果表明，伏诺拉生在快速缓解GERD症状及愈合洛杉矶分级C/D级RE方面优于PPI。然而，本研究未观察到替戈拉生疗效显著优于PPI，推测可能与样本量偏小及纳入患者以轻度RE为主有关，其疗效仍需更多临床应用数据进一步验证。

本Meta分析结果显示，在安全性方面，替戈拉生组与对照组的TEAE和SAE发生率均无明显差异。纳入研究的不良事件主要包括消化道反应、糜烂性胃炎、肝功能异常、鼻咽炎、头痛等。2 项研究[12, 21]的结果显示，替戈拉生组与PPI组的TEAE均以鼻咽炎为主，发生率分别为1.7%和2.3%，发生率较低。该现象可能与GERD的食管外并发症有关，主要由酸性物质反流所致[25]。对2项研究[16, 18]的亚组分析结果显示，2组的肝功能异常发生率差异有统计学意义，提示替戈拉生引发肝功能异常的风险可能高于PPI。既往研究[26]表明，P-CAB类药物利那拉生治疗GERD时疗效明显优于对照组，但因存在潜在肝毒性风险，后续停止了相关研究。因此，临床使用替戈拉生时，需定期监测患者肝功能。

本研究存在如下局限性：①纳入研究的样本量较小，可能导致研究结果存在一定偏倚；②存在一定程度的统计学异质性；③有１项研究未提及盲法实施情况，存在高偏倚风险，可能因随机过程中产生的偏倚和结局测量的偏倚影响Meta分析结果的真实性；④纳入研究的数量较少，其中２项研究[12, 21]涉及替戈拉生不同剂量干预，但因对照组药物种类和疗程不一致，无法针对不同剂量与疗效的相关性进行亚组分析；⑤纳入研究样本量较小且随访时间较短，虽观察到替戈拉生组与对照组在肝功能异常发生率上存在统计学差异，但该结果需谨慎解读。

综上所述，替戈拉生治疗GERD时，总体有效率和治愈率不劣于一线治疗药物PPI，疗效和安全性均表现良好。现有研究结果显示，替戈拉生具备替代PPI的潜力。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚需更多高质量的RCT予以验证。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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