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本文报道1例老年肝硬化患者并发重症鹦鹉热的抗感染治疗思路，为临床提供参考。根据重症肝病患者感染的病理生理特点，结合有关指南，采用奥马环素+莫西沙星的联合方案治疗鹦鹉热。患者病情反复，肺泡灌洗液宏基因组二代测序结果检出烟曲霉，初始予伏立康唑，后调整为泊沙康唑。临床药师开展药学监护，包括不良反应监护和伏立康唑血药浓度监测，患者感染最终得到控制，体温与白细胞计数、血小板计数基本恢复正常，血清高敏C反应蛋白和降钙素原等炎性指标明显下降，顺利出院。临床药师协助临床医师制定合理的抗鹦鹉热方案，并开展个体化药学监护，保障临床药物治疗的有效性和安全性。
重症肝病患者天然免疫和获得性免疫均严重受损，常伴有肠功能紊乱、肠黏膜水肿、通透性增加，肠道屏障受损导致菌群易位，肠道微生物可经肠壁进入门静脉，加之肝脏单核巨噬细胞系统严重破坏，清除微生物能力下降，各种感染风险显著增加[1]。鹦鹉热又称“鸟疫”，是一种由鹦鹉热衣原体（Chlamydia psittaci，Cps）感染引起的人畜共患疾病。Cps分布广泛且严格真核细胞内寄生，其细胞壁的结构和成分与革兰阴性菌相似，含有特异脂多糖抗原，但没有或仅有微量胞壁酸。鹦鹉热主要在禽鸟类之间传播，亦可以空气或气溶胶形式通过呼吸道感染人类，或通过排泄物感染人类皮肤、黏膜和消化道，导致社区获得性肺炎。严重程度从轻度非特异性疾病到全身性疾病。临床症状表现为流感样非典型肺炎症状，器官损害以重度急性呼吸窘迫综合征及休克为主要表现，少部分患者病情进展迅速，可引发多器官或系统表现[2]。本文报道1例肝硬化患者并发重症鹦鹉热的病例，临床药师积极参与临床治疗，协助医生制定抗感染方案，同时开展药学监护，最终抗感染治疗取得成功，顺利出院。本研究已取得患者及其家属的知情同意。
1 病例资料
1.1 基本情况
患者，男性，65岁，身高165 cm，体重60 kg。2024年4月11日淋雨受凉后出现发热，最高体温40 ℃，伴寒战、咳嗽，未进一步诊治。4月13日患者仍高热，咳嗽加重，伴纳差乏力，就诊于我院急诊。听诊呼吸不规整，双肺呼吸音粗，可闻及干湿啰音。血常规：白细胞计数（white blood cell count，WBC）6.6×109·L-1，血红蛋白（hemoglobin，Hb）60.0 g·L-1，血小板计数（platelet count，Plt）56.0×109·L-1；高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）182 mg·L-1；降钙素原（procalcitonin，PCT）22.62 ng·mL-1；肝功能：总胆红素（total bilirubin，TBil）44.20 μmol·L-1，直接胆红素（direct bilirubin，DBil）22.52 μmol·L-1，白蛋白（albumin，Alb）34.2 g·L-1。胸部CT示：右肺上叶炎症可能，双肺散在慢性炎症；腹部CT示：肝硬化、肝周少量积液，脾脏增大；右侧肾上腺增粗；头颅CT示：双侧基底节区、侧脑室周围缺血灶，部分软化灶形成可能，右侧上颌窦炎。考虑为重症肺炎，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g，ivd，q12h抗感染。4月14日主因“发热伴咳嗽3天，加重1 天”经急诊收入医院重症医学科。患者2021年诊断为“肝硬化、腹水”，当时给予引流腹水；2023年12 月再次引流腹水，平时间断口服螺内酯20 mg，bid，呋塞米20 mg，qd利尿治疗。高血压病史多年，未规律服用降压药物。否认药物过敏史。入院诊断：多脏器功能衰竭，I型呼吸衰竭，肝功能衰竭，重症社区获得性肺炎，肝硬化，血小板减少症，贫血，凝血功能障碍，高血压3级（极高危），冠状动脉粥样硬化性心脏病，反流性食管炎，营养风险。
1.2 抗感染治疗经过
4月14日（d1），患者面罩吸氧，神志清楚，精神弱。T 38.5 ℃，P 140~160次/分，R 21次/分，BP 119/85 mmHg；PCT 16 ng·mL-1，hs-CRP 190.54 mg·L-1；听诊呼吸不规整，双肺呼吸音粗，可闻及干湿啰音，全身皮肤黏膜轻度黄染。重症社区获得性肺炎诊断明确，予哌拉西林他唑巴坦4.5 g，ivd，q8h经验性抗感染治疗。同时给予赖氨匹林0.9 g，im，1次退热处理；兰地洛尔200 mg持续静脉泵入控制心率。
4月15日（d2），患者神志清楚，精神稍弱。T 37.8 ℃，P 117次/分（房颤律），R 28次/分，BP 119/85 mmHg（间羟胺维持）。听诊双肺呼吸音粗，可闻及干湿啰音。全身皮肤黏膜轻度黄染。全血细胞分析：WBC 4.4×109·L-1，淋巴细胞比率（lymphocyte ratio，L）4.1%，中性粒细胞比率（neutrophil ratio，N）91.1%，Plt 73.0×109·L-1，hs-CRP 170.95 mg·L-1；生化检查：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）28 U·L-1，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）60 U·L-1，TBil 36.62 μmol·L-1，DBil 20 μmol·L-1，血肌酐（serum creatinine，SCr）96 μmol·L-1，尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）11.41 mmol·L-1。4月14日送检血液靶向高通量测序（targeted next-generation sequencing，tNGS）结果回报：鹦鹉热衣原体（置信度高，特异性序列数573）、人类疱疹病毒4（特异性序列数159）。进一步追问患者接触史：家中饲养鸟类，明确重症鹦鹉热诊断，给予注射用甲苯磺酸奥马环素0.1 g，ivd，qd，联合盐酸莫西沙星0.4 g，ivd，qd抗感染治疗。2024年4月22日（d9），患者T 36 ℃，hs-CRP 14.79 mg·L-1；PCT 0.35 ng·mL-1，均有明显下降。
4月24日（d11），T 37.9 ℃，P 70~90次/分（房颤律），R 21次/分，BP 126/63 mmHg。听诊双肺呼吸音粗，可闻及干湿啰音；全身皮肤黏膜轻度黄染。全血细胞分析：WBC 10.3×109·L- 1，L 9.3%，N 85.0%，hs-CRP 18.66 mg·L-1。4月23 日复查胸部CT结果回报：与4月13日比较，右肺及左肺上叶感染，范围较前进展；双肺散在慢性炎症；右侧胸腔少许积液。患者目前痰液为黄痰，考虑存在耐药革兰阴性菌感染可能，加用美罗培南1 g，ivd，q6h抗感染。患者QTc 550 ms，但未出现心脏不良事件。目前奥马环素+莫西沙星疗程达10 d，停用莫西沙星，继续予以奥马环素0.1 g，ivd，qd抗Cps治疗。
4月29日（d16），患者谵妄状态，持续低流量吸氧，T 37.3 ℃，P 73次/分，R 20次/分，BP 132/65 mmHg；听诊右肺干湿啰音；全身皮肤黏膜轻度黄染。全血细胞分析：WBC 4.9×109·L-1，N 89.3%，L 8.3%，Plt 73.0 ×109·L-1，hs-CRP 44.60 mg·L-1，PCT 0.48 ng·mL-1；生化：ALT 36 U·L-1，AST 51 U·L-1，TBil 34.57 μmol·L-1，DBil 14.84 μmol·L-1，Alb 33.9 g·L-1，SCr 82 μmol·L-1，BUN 18.91 mmol·L-1；依据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）67.38 mL·min-1。血气分析：氧分压169 mmHg，二氧化碳分压57.4 mmHg，乳酸1.4 mmol·L-1。患者痰液拉丝，痰液荧光染色曾检出芽生孢子、念珠菌等。4月26日行纤维支气管镜肺灌洗吸痰术，纤维支气管镜下表现：黏膜轻度水肿，充血不明显，可见黄色黏痰。肺泡灌洗液宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）结果回报：大肠埃希菌（序列数669）、粪肠球菌（序列数371）、屎肠球菌（序列数73）、烟曲霉（序列数30）、人类疱疹病毒1型（序列数19512），未检测到耐药基因。目前的抗感染方案美罗培南+奥马环素可以覆盖临床常见的细菌感染，包括敏感的大肠埃希菌、粪肠球菌等。考虑不除外侵袭性肺曲霉菌病，加用伏立康唑抗曲霉菌治疗，注射用伏立康唑首日负荷剂量0.3 g，ivd，q12h，维持剂量0.2 g，ivd，q12h；泛昔洛韦片0.25 g，鼻饲，tid抗病毒治疗。加用注射用替考拉宁0.4 g，ivd，qd覆盖耐药革兰阳性球菌。奥马环素治疗疗程达14 d，停用。
5月4日（d21），PCT 0.5 ng·mL-1；hs-CRP 25.58 mg·L-1；SCr 116 μmol·L-1、BUN 22.09 mmol·L-1。超声提示腹水，行腹腔穿刺引流。感染指标未见明显好转，停美罗培南、替考拉宁、泛昔洛韦，继续予伏立康唑抗曲霉菌治疗。5月7日（d24），hs-CRP 28.81 mg·L-1，SCr 155 μmol·L-1，BUN 20.94 mmol·L-1，Ccr 35.71 mL·min-1；伏立康唑稳态谷浓度结果为5.96 μg·mL-1。患者SCr升高，暂停伏立康唑。5月8日（d25），hs-CRP 28.81 mg·L-1，PCT 0.45 ng·mL-1，计算Ccr 36.6 mL·min-1，改为口服伏立康唑0.1 g，q12h。
5月9日（d26），患者神志清，精神较前有所好转，仍有腹胀纳差。T 36.6 ℃，听诊右肺干湿啰音，全身皮肤黏膜轻度黄染。全血细胞分析：WBC 2.3×109·L-1，L 16.7 %，N 71.9%，Plt 63.0×109·L-1，hs-CRP 22.80 mg·L-1；SCr 102 μmol·L-1，BUN 9.96 mmol·L-1，计算Ccr 54.26 mL·min-1。考虑患者腹胀纳差口服吸收差，调整为泊沙康唑注射液抗曲霉治疗。泊沙康唑负荷剂量0.3 g，ivd，q12h，维持剂量0.3 g，ivd，qd。5月11日（d28），WBC 3.0×109·L-1，L 10.4 %，N 83.8%，Plt 54.0×109·L-1，hs-CRP 29.64 mg·L-1；SCr 94 μmol·L-1；炎症指标较前略有升高。不除外合并细菌感染可能，加用美罗培南1 g，ivd，q8h +替考拉宁前3剂0.4 g，ivd，q12h，维持剂量0.2 g，ivd，qd抗感染治疗。5月12日，患者血钾3.05 mmol·L-1，予15%氯化钾溶液20 mL口服，复查血钾3.57 mmol·L-1；5月14日血钾3.08 mmol·L-1，予15%氯化钾溶液20 mL口服，5月16日血钾3.66mmol·L-1。5月17日（d34），患者神志清，精神较前有所好转，腹胀缓解。T 36.6 ℃，P 72次/分，R 12次/分，BP 127/72 mmHg；听诊右肺干湿啰音；全身皮肤黏膜轻度黄染。实验室检查：WBC 5.7×109·L-1，Hb 83.0 g·L-1，Plt 55.0×109·L- 1，hs-CRP 17.26 mg·L-1；ALT 39 U·L-1，AST 56 U·L-1，TBil 50.42 μmol·L-1，DBil 23.72 μmol·L-1，Alb 38.3 g·L-1；SCr 70 μmol·L-1，BUN 8.2 mmol·L-1。转入我院肿瘤科，继续予美罗培南+替考拉宁+泊沙康唑抗感染治疗。5月20日PCT降至0.51ng·mL-1，5月22日hs-CRP 16.43mg·L-1。胸部CT示：双肺散在感染，较前（4月23日）部分吸收。停用美罗培南，降阶梯为头孢哌酮舒巴坦3 g，ivd，q12h抗感染治疗。5月23日患者出院。该患者出院后于当地中医院康复治疗2周，期间未继续使用抗感染药物。患者住院期间的体温、WBC、hs-CRP和PCT变化趋势见图1，影像学结果见图2。
2 讨论
2.1 鹦鹉热抗感染治疗方案分析
依据《鹦鹉热诊疗中国专家共识》[2]，患者血液tNGS检测出Cps（置信度高，特异性序列数573），结合患者鸟类接触史、临床表现高热、咳嗽、呼吸困难、乏力、畏寒、头痛及肌肉酸痛等流感样非典型肺炎症状以及胸部CT肺炎表现诊断为鹦鹉热。当前Cps感染的一线治疗药物主要为四环素类抗菌药物，包括多西环素、米诺环素以及新型四环素类抗菌药物奥马环素和替加环素等，对Cps具有较强的体外抗菌活性。大环内酯类抗菌药物阿奇霉素和红霉素等可作为二线治疗药物。氟喹诺酮类抗菌药物莫西沙星和左氧氟沙星等治疗鹦鹉热疗效次于四环素类和大环内酯类药物。重症患者推荐四环素类联合大环内酯类或氟喹诺酮类药物进行治疗。
奥马环素与细菌核糖体30 S 亚基A位结合，阻止氨酰基-tRNA与mRNA-核糖体复合物受体部位结合，抑制细菌蛋白质的合成。国内批准用于治疗敏感微生物所致的社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。奥马环素肺组织浓度高，不被代谢，以原型或活性产物形式通过尿液和胆汁/粪便排泄，肝肾功能不全患者无需调整剂量，成为鹦鹉热治疗的一种新选择[3-4]。莫西沙星通过抑制细菌DNA复制、转录、修复及重组所需的拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ发挥抗菌作用。目前尚未见到奥马环素联合莫西沙星治疗Cps感染的病例报道。有文献[5-6]报道莫西沙星联合米诺环素/多西环素成功治疗Cps肺炎。米诺环素和多西环素部分经肝脏代谢失活，而奥马环素不在肝脏代谢，肝功能不全无需调整剂量。卧床患者服用米诺环素和多西环素口服制剂有发生食管刺激和溃疡风险，且该例患者重症感染、腹胀纳差，胃肠功能弱，口服给药吸收不良，宜选用静脉剂型。目前国内尚无米诺环素静脉剂型，我院无多西环素静脉剂型，因此，结合药物特点和患者病理生理选择奥马环素静脉剂型。考虑患者重症鹦鹉热，采用奥马环素联合莫西沙星抗感染治疗。患者肝功能Child-Pugh评分8分，分级为B级，给予注射用甲苯磺酸奥马环素第1日单次静脉滴注200 mg，维持剂量100 mg，ivd，qd，联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4 g，ivd，qd抗感染治疗。
关于用药疗程，依据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[7]，发热和其他症状一般可在48~72 h内得到控制，但抗菌药物至少连用10 d。奥马环素联合莫西沙星治疗7 d后，患者hs-CRP和PCT均有明显下降。治疗10 d后，停用莫西沙星。奥马环素治疗总疗程达14 d。
2.2 侵袭性肺曲霉菌病的抗感染治疗方案分析
重症肝病患者是侵袭性真菌感染的高危人群，如合并营养不良、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、免疫缺陷及肾功能不全接受肾替代治疗，使用糖皮质激素等免疫抑制剂、广谱抗菌药物治疗，入住重症监护病房，或接受侵入性诊疗操作等情况中的一种则为极高危人群。重症肝病合并肺部侵袭性真菌感染报道较多，侵袭性肺曲霉病最常见，其中烟曲霉最常见[1]。患者属于侵袭性真菌感染的极高危人群。患者纤支镜下表现：黏膜轻度水肿，充血不明显，可见黄色黏痰。肺泡灌洗液mNGS结果回报：大肠埃希菌、粪肠球菌、屎肠球菌、烟曲霉（序列数30）、人类疱疹病毒1型，未检测到耐药基因。曲霉属于厚壁微生物，核酸提取过程中难以破壁，致核酸未彻底释放，易造成假阴性结果，检出烟曲霉序列数30，不属于低序列数[8]。目前的抗感染方案美罗培南 +奥马环素可以覆盖临床常见的细菌感染包括敏感的大肠埃希菌、粪肠球菌和屎肠球菌，但患者炎症指标未见进一步好转，因此不除外侵袭性肺曲霉菌病。
国内外多个指南推荐首选伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉菌病[9-10]。两性霉素B对肝脏的毒性低于伏立康唑，对于重症肝病合并侵袭性真菌感染患者，也可作为选择方案之一。艾沙康唑为治疗侵袭性肺曲霉菌病的一线用药[1, 11-12]，艾沙康唑硫酸脂静脉剂型未添加赋形剂倍他环糊精磺丁基醚钠，但其在重症肝病中的应用尚缺乏研究。目前我院已开展了伏立康唑血药浓度监测，因此选择伏立康唑抗感染治疗。伏立康唑主要通过肝脏代谢，肝功能受损患者伏立康唑清除率明显降低，应调整用药剂量，并进行治疗药物浓度监测，确保治疗安全性和有效性[13]。该患者肝功能Child-Pugh评分8分，分级为B级，Ccr 67.38 mL·min-1，给予注射用伏立康唑负荷剂量0.3 g，ivd，q12h，维持剂量0.2 g，ivd，q12h。依据血药浓度监测结果调整剂量，重度感染患者谷浓度可维持在2~6 µg·mL-1。治疗8 d后患者hs-CRP较前下降，监测伏立康唑谷浓度5.96 μg·mL-1，SCr升高至155 μmol·L-1，Ccr 35.71 mL·min-1，停用注射用伏立康唑，次日改为口服伏立康唑0.1 g，q12h，2d后hs-CRP进一步降低，Ccr升高至54.26 mL·min-1。
患者腹胀纳差，考虑口服吸收差，调整为泊沙康唑静脉剂型抗感染治疗。泊沙康唑的长侧链结构增加了药物对靶点的亲和力，与跨膜转运蛋白的结合力更低，可用于侵袭性曲霉的挽救治疗。泊沙康唑的药物相互作用相对较少，肝毒性等不良反应发生率低于伏立康唑。应用伏立康唑无法耐受者，可试用泊沙康唑[14]。5月17日患者hs-CRP降至17.26 mg·L-1，SCr与BUN等指标进一步改善。5月22日胸部CT结果示双肺散在炎症，较前部分吸收。
2.3 抗感染治疗药学监护
氟喹诺酮类药物能阻断心室肌细胞膜上快速激活的延迟整流钾电流，使心肌复极时间延长，心电图表现为QT间期及QTc间期延长，在此基础上可能诱发致命性恶性室性心律失常，如多形性室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes，TdP）及心室颤动[15]。原有QT间期延长（＞500 ms）或较治疗前延长＞ 60 ms、低血钾、严重低镁血症、快速滴注可延长QT的药物、慢性心力衰竭、服用洋地黄类药物等是氟喹诺酮类药物致TdP的危险因素[16]。该患者用药前心率117次/分、房颤律、QTc间期448 ms。患者为重症感染，可在密切监测下使用莫西沙星，如出现QTc间期延长＞500 ms或其他心脏不良事件应立即停用。用药期间，临床药师密切监测莫西沙星滴注速度，保证缓慢静滴90 min；同时监测患者的电解质水平，保持血钾、血镁等维持在正常范围。使用莫西沙星期间患者QTc 达到550 ms，但未出现心脏不良事件，降阶梯治疗停用莫西沙星。
肝毒性与伏立康唑稳态谷浓度相关，临床须密切监测伏立康唑稳态谷浓度，并定期监测肝功能。用药期间患者伏立康唑稳态谷浓度5.96 μg·mL-1，肝功指标未见进一步恶化。伏立康唑可导致QT间期延长，临床药师密切监测患者心电图。用药期间患者QTc＜500 ms，未出现心脏不良事件。伏立康唑注射剂添加赋形剂磺丁基倍他环糊精钠，中重度肾功能障碍者可能发生磺丁基倍他环糊精钠的蓄积。用药期间，临床药师密切监测患者的SCr、尿常规、尿量及电解质水平。治疗8d后监测SCr升高至155μmol·L-1，Ccr 35.71 mL·min-1，暂停静脉伏立康唑。
泊沙康唑抑制11β-羟化酶和11β-羟类固醇脱氢酶2，可导致盐皮质激素过量，诱导假性醛固酮增多症，引起低钾血症和高血压的发生[17-18]。用药期间，临床药师密切监测患者的血钾水平，发现血钾降低及时提醒医师给予补钾。患者既往高血压3级病史，用药期间密切监测血压，维持在正常范围内。泊沙康唑可导致QT间期延长和肝毒性。用药期间，密切监测心电图，QTc＜470 ms，未出现心脏不良事件。泊沙康唑谷浓度≥1.83 mg·L-1可能增加肝毒性风险，对于有肝脏基础疾病的患者，建议在泊沙康唑治疗期间监测肝功能和血药浓度[17]。虽然我院目前尚未开展泊沙康唑血药浓度检测，但治疗期间监测肝功能指标未见进一步恶化。中重度肾功能不全患者可能发生倍他环糊精磺丁基醚钠蓄积，用药期间监测患者SCr水平持续下降至70 μmol·L-1，尿常规指标（管型、红细胞等）未见异常。
综上，本例为肝硬化老年患者并发鹦鹉热等复杂感染。患者社区获得性肺炎，血液tNGS结果示Cps，伴有发热和CRP、PCT等炎症指标升高，影像学检查提示肺炎，且有鸟类接触史，鹦鹉热诊断明确。医生和临床药师共同协作，依据老年患者感染的病理生理特点，抗菌药物的药动学/药效学，结合有关指南，采用奥马环素+莫西沙星的联合方案初始治疗，后降阶梯为奥马环素单药治疗鹦鹉热。患者病情反复，肺泡灌洗液mNGS检出烟曲霉，选用伏立康唑初始治疗，后调整为泊沙康唑治疗。临床药师对患者积极开展个体化药学监护，包括药物不良反应监护和伏立康唑的治疗药物监测，保证药物治疗的有效性和安全性。入院时和住院期间曾多次进行血培养、痰液细菌培养均未检测出病原菌。由于传统Cps的培养条件苛刻且耗时长，在临床实际检测中无法常规开展Cps分离培养。tNGS/mNGS作为新型的分子检测技术，具有高通量和广覆盖的特性，能够完成早期、准确、快速地诊断，从而缩短疾病进程。
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
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