基于JADER的3种质子泵抑制剂不良事件信号挖掘与分析-在线期刊

目的挖掘质子泵抑制剂（PPIs）相关不良事件（ADE）的风险信号，为该类药物的临床安全使用提供参考。

方法从日本药品不良事件报告（JADER）数据库收集2004年第一季度—2025年第一季度奥美拉唑、兰索拉唑、艾司奥美拉唑的ADE报告。采用报告比值比（ROR）法、英国药品和保健产品管理局（MHRA）的综合标准法、贝叶斯置信区间递进神经网络（BCPNN）法和多项伽马-泊松分布缩减（MGPS）法对ADE信号进行挖掘并对比分析。

结果奥美拉唑共挖掘到43个ADE信号，涉及18个系统/器官分类（SOC）；兰索拉唑共挖掘到75个ADE信号，涉及14个SOC；艾司奥美拉唑共挖掘到ADE信号42个，涉及12个SOC。3种PPIs的ADE均主要累及皮肤及皮下组织类疾病。奥美拉唑、兰索拉唑和艾司奥美拉唑的ADE信号中分别有8个、7个和6个首选术语（PT）未被药品说明书记载。

结论 3种PPIs的ADE信号具有一定的共性，临床需警惕其引发皮肤及皮下组织类疾病的ADE风险。同时应关注新的ADE信号，对长期使用PPIs可能引发的感染和肿瘤风险进行密切监测，以保障患者用药安全。

质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）是一类强效抑制胃酸分泌的药物，其通过抑制胃壁细胞表面的质子泵（H^＋-K^＋-ATP酶）活性，减少氢离子向胃腔的分泌，进而实现抑酸作用，目前已成为临床应用最为广泛的药物类别之一[1-2]。自20世纪80年代上市以来，PPIs的临床适应证已涵盖多种急慢性消化系统酸相关性疾病，包括胃食管反流病、卓-艾综合征、消化性溃疡、上消化道出血及相关疾病，以及幽门螺杆菌感染的根除治疗和应激性胃黏膜病变的防治等[3-4]。然而，随着PPIs临床应用的长期化、大剂量化及适用人群的持续扩大，其药品不良事件（adverse drug event，ADE）报告逐渐增多。此外，临床中PPIs还存在超适应证、超剂量、超疗程用药及不合理联合用药等问题，进一步增加了患者的用药安全风险。因此，PPIs的临床安全性已成为医药领域广泛关注的焦点[5-6]。

目前，关于PPIs相关ADE的研究[7]多基于美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库，为该类药物的临床安全使用提供了重要参考。然而，FAERS数据库的信息主要来源于欧美国家人群，与我国人群特征存在较大差异。日本药品不良事件报告（Japanese Adverse Drug Event Report，JADER）数据库是国际上另一常用的ADE报告系统，其收录的ADE信息主要来自日本患者群体，相关数据可能对包括我国在内的东亚人群更具参考价值。基于此，本研究聚焦JADER数据库，系统挖掘奥美拉唑、兰索拉唑、艾司奥美拉唑3种常用PPIs的ADE信号，旨在补充亚洲人群PPIs安全性相关数据，为临床优化该类药物的用药方案、提升用药安全性提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究的数据资料来源于JADER数据库，从JADER数据库收集2004年第一季度—2025年第一季度奥美拉唑、兰索拉唑、艾司奥美拉唑的ADE数据。JADER 数据库包含4个数据表：①人口统计信息表，记载患者基本情况、报告人等相关信息；②药物信息表，记录药品名称、给药途径及剂量等内容；③ADE 信息表，记录 ADE 及其转归结果；④原发疾病表，记录患者的原发疾病等信息。4个表中均包含主键字段“标识号”，并通过该字段进行关联。由于数据来源具有公开性，本研究无需经过伦理审批。

1.2 数据处理

以奥美拉唑、兰索拉唑和艾司奥美拉唑为分析对象，通过其药品通用名和商品名在JADER数据库中进行检索，具体检索词为奥美拉唑（“オメプラゾール”“オメプラール”）、兰索拉唑（“ランソプラゾール”“タケプロン”）、艾司奥美拉唑（“エソメプラゾール”“ネクシウム”），分析了数据库中“药物参与度”为“可疑”的报告。

JADER数据库采用《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）28.0版中的首选术语（preferred term，PT）编码ADE。根据MedDRA对各ADE进行中日文映射。对于系统/器官分类（system organ class，SOC），严格遵循MedDRA的术语层级结构，每个PT均按其在该版本MedDRA中被指定的主SOC进行归类[8]。

1.3 信号挖掘方法

采用报告比值比（report odds ratio，ROR）法、英国药品和保健产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency Method，MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）、贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence interval progressive neural network，BCPNN）法和多项伽马-泊松分布缩减（multi-item gamma Poisson shrinkage，MGPS）法进行ADE信号挖掘。其中ROR法ADE信号的判定标准为目标ADE报告数（a）≥3 且 ROR值的95%置信区间（confidence interval，CI）下限（ROR₀₂₅）＞1；MHRA法ADE信号的判定标准为a≥3、比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）≥2、χ²≥4且PRR值的95%CI下限（PRR₀₂₅）＞1；BCPNN 法ADE信号的判定标准为a≥3且信息成分（information component，IC）值的95%CI下限（IC₀₂₅）＞0；MGPS法ADE信号的判定标准为a≥3且贝叶斯几何平均数（empirical Bayesian geometric mean，EBGM）的95%CI下限（EBGM₀₅）＞2[9-10]。信号强度以ROR值为依据排序，该值越大，表明目标PPIs与相关ADE之间的关联性越强[11]。统计分析均采用SAS 9.4软件完成。

为对比ADE信号在药品说明书中的记载情况，同时收集本院当前使用的3种PPIs注射剂的说明书[注射用奥美拉唑钠药品说明书（修订日期：2022年8月18日，哈尔滨三联药业股份有限公司）、注射用兰索拉唑药品说明书（修订日期：2024年2月22日，江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂）、注射用艾司奥美拉唑钠药品说明书（修订日期：2022年11月16日，阿斯利康制药有限公司）]。

2 结果

2.1 ADE报告的基本信息

共获得3种PPIs相关ADE报告8 130份。其中，奥美拉唑的ADE报告1 178份（14.49%），兰索拉唑的ADE报告5 132份（63.12%），艾司奥美拉唑的ADE报告1 820份（22.39%）。患者基本特征显示，3种PPIs报告的性别分布基本均衡（男女比例接近1 ∶ 1），且均以70~＜80岁年龄段的患者居多。报告来源主要为自发性报告（87.91%）；报告人员构成方面，医生、药师以及其他医务人员占比高达93.62%。相关ADE报告的基本信息见表1。

表格1 3种PPIs的ADE报告基本情况[n（%）]

Table 1.Basic information of ADE of three PPIs [n (%)]
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艾司奥美拉唑于2011年9月在日本获批上市，故2011年才收集到其ADE报告。兰索拉唑报告数在多数年份高于其他两种药物，2015年达到峰值，之后呈波动下降趋势；艾司奥美拉唑报告数于2015年达到峰值，此后也有波动；奥美拉唑报告数整体相对较少且呈下降态势，见图1。

图1 3种PPIs的ADE报告年度分布

Figure 1.ADE report annual distribution of three PPIs
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2.2 ADE累及SOC分布

共挖掘到160个ADE信号，累及21个SOC。兰索拉唑是ADE信号数最多的PPIs，共挖掘到75个ADE信号，累及14个SOC，ADE主要集中于胃肠系统疾病（17.40%）、皮肤及皮下组织类疾病（14.43%）和血液及淋巴系统疾病（11.20%）；奥美拉唑共挖掘到43个ADE信号，涉及18个SOC，ADE主要集中于皮肤及皮下组织类疾病（13.81%）和血液及淋巴系统疾病（10.70%）；艾司奥美拉唑共挖掘到42个ADE信号，累及12个SOC，ADE主要集中于皮肤及皮下组织类疾病（12.47%）、胃肠系统疾病（10.02%）。见表2。

表格2 3种PPIs的ADE累及SOC分布

Table 2.SOC distribution of ADE of three PPIs
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2.3 ADE报告数及信号强度排名前10位的PT

3种PPIs的ADE报告数排名前10位的PT中存在5个重叠的PT，分别为中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）、药疹、全血细胞减少症、多形性红斑、粒细胞缺乏症。重叠 PT 的ADE累及皮肤及皮下组织类疾病、血液及淋巴系统疾病2个SOC层级，见表3。

表格3 3种PPIs的ADE报告数前10位的PT（按报告数排序）

Table 3.Top 10 PTs in terms of ADE reports number of three PPIs (sorted by reports number)
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3种PPIs的ADE信号强度排名前10位的PT见表4。结果显示，奥美拉唑、兰索拉唑和艾司奥美拉唑的ADE信号强度排名第一的分别是高张性膀胱、显微镜下结肠炎和Wernicke-Korsakoff综合征。

表格4 3种PPIs的ADE信号强度排名前10位的PT（按ROR值排序）

Table 4.Top 10 PTs in terms of ADE signal intensity of three PPIs (ranked by ROR)
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2.4 药品说明书中未记载的ADE信号

奥美拉唑、兰索拉唑和艾司奥美拉唑的ADE信号中，分别有8个、7个和6个PT未被药品说明书记载。其中，奥美拉唑关联的基底细胞癌（ROR=44.90，ROR₀₂₅=22.17）、兰索拉唑关联的胃神经内分泌癌（ROR=209.05，ROR₀₂₅=58.98）及艾司奥美拉唑关联的口腔疱疹（ROR=13.62，ROR₀₂₅=5.07）信号强度较高，见表5。

表格5 3种PPIs在说明书中未记载的ADE信号

Table 5.ADE signals not identified in the instructions of three PPIs
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3 讨论

PPIs作为全球广泛使用的抑酸药物，其安全性问题日益受到关注。本研究基于JADER数据库，对奥美拉唑、兰索拉唑及艾司奥美拉唑的ADE信号进行挖掘与分析，旨在为临床合理用药提供依据。结果显示，3种PPIs的ADE 报告涉及患者中，男女比例均相当；20岁以下患者占比均不足1.5%，与PPIs说明书不推荐儿童使用一致；70~＜80岁的患者占比均为最高，与老年人基础疾病多，常多重用药，可能存在较多药物相互作用有一定的相关性[12]。兰索拉唑的ADE报告数远高于其他2种药物，其原因包括：①兰索拉唑是由日本武田制药研发，1992年在日本上市，是日本市场早期主要的PPIs[13]；②日本批准其用于预防非甾体抗炎药相关胃溃疡和十二指肠溃疡复发，是当时日本市场唯一获批此适应证的PPI。基于日本医院系统推广兰索拉唑的最新研究[14]结果显示，处方集系统将其列为首选PPI；③与其他PPIs主要通过CYP3A4蛋白酶代谢不同，兰索拉唑的主要代谢酶为CYP2C19[14]。

与FAERS数据库相比，本研究基于JADER数据库的挖掘结果对亚洲人群更有参考价值。FAERS数据库数据主要来源于美国，白种人的ADE报告居多，相关研究[15]显示PPIs的ADE信号主要累及肾脏/泌尿系统疾病和胃肠系统疾病，且报告者以消费者为主，存在院外长期服药的可能性。JADER数据库报告者资质医务人员占比约94%，意味着多数ADE在患者住院期间的短期内发生。这种差异可能源于代谢酶CYP2C19的遗传多态性的不同，CYP2C19基因可分为EM和PM 2种表型。亚洲人群中12%~22%属 PM 型，而白种人仅有3%属PM型。导致亚洲人群对经CYP2C19代谢的药物清除率低，延迟了对PPIs的清除，所以其血浆中药物浓度较高，易导致ADE[15]。信号挖掘结果显示，3种PPIs的ADE信号主要集中在皮肤及皮下组织类疾病、胃肠系统疾病和血液及淋巴系统疾病3个SOC 层级，且在皮肤及皮下组织类疾病层级中ADE的报告数最多。皮疹是PPIs最常见的皮肤ADE，多由药物过敏反应引发，表现为局部或全身性红斑、丘疹、荨麻疹等，伴瘙痒感[16]。Bavbek等[17]研究显示，PPIs最常见的皮肤反应是斑丘疹，占43.8%，且主要由奥美拉唑引起。Pirson等[18]研究指出，PPIs引起的固定性药疹和光敏性皮炎，特别是艾司奥美拉唑可能引起光过敏反应，表现为红斑、水疱等，可能与PPIs代谢产物在皮肤蓄积有关。Deng等[19]提到丘疹样皮炎，其发病可能与PPIs的迟发超敏有关。

本研究结果显示，3种PPIs的ADE报告数前10位的PT中有5个重叠项，其中3项为皮肤及皮下组织类疾病相关ADE对应的PT，即TEN、药疹、多形性红斑。需特别关注TEN，作为罕见但有致死性的严重ADE，表现为广泛表皮松解、黏膜糜烂，需紧急住院治疗。有过敏史、免疫异常或长期高剂量用药者更易发生，机制可能与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因多态性或药物特异性T细胞活化相关[20-22]。此外，不同PPIs间存在交叉过敏风险，可能与苯并咪唑核心结构相关[23]。5个重叠的PT中，2项对应血液及淋巴系统疾病，分别为全血细胞减少症、粒细胞缺乏症。PPIs相关的血液及淋巴系统ADE多属于免疫介导的罕见事件[24-25]。但因PPIs广泛应用，临床需警惕血小板减少、全血细胞减少及药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）中的血液异常。对于高风险患者（如免疫异常或联用骨髓抑制药物者），建议监测血常规并及时调整治疗方案。

本研究结果显示，奥美拉唑、兰索拉唑和艾司奥美拉唑的ADE信号中，分别有8个、7个和6个未在说明书中记载的PT。2种PPIs共有的新SOC 需重点关注。一是感染及侵染类疾病（奥美拉唑和艾司奥美拉唑共有），PPIs 通过抑制胃酸分泌导致胃肠道酸碱度升高，破坏肠道微生物稳态，增加机会性病原体定植风险。Schumacher 等[26]证实此风险源于酸碱度改变而非药物对菌群的直接作用。此外，PPIs可能促进口腔微生物向肠道迁移，改变肠道菌群组成，进一步损害局部免疫防御[27]。另有基础研究[28]显示，奥美拉唑在药理浓度下可显著抑制人CD4⁺ T细胞的增殖能力，并降低其活化标志物CD25的表达，直接影响适应性免疫功能。Choden 等[29]研究结果也显示，PPIs引起的菌群失调与炎症性肠病、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎等自身免疫性疾病的发生或进展相关。因此，临床需权衡PPIs治疗的获益与感染风险，尤其对高危人群（长期或高剂量PPI使用者、联用抗菌药物者、免疫功能低下者等）应加强监测。二是良性/恶性及性质不明的肿瘤（奥美拉唑和兰索拉唑共有），Piovani等[30]系统分析显示，使用PPIs与胃癌风险存在正相关，尤其在使用超过1年或剂量较高时风险更显著。Gong等[31]研究也表明，针对幽门螺杆菌根除后的高危人群长期使用PPIs发生异时性胃癌的风险增加，且风险随用药时间延长而上升。在韩国人群中也观察到类似关联，PPIs使用者的胃癌风险高于非使用者 [32]。临床建议严格按适应证使用PPIs，长期使用者需定期进行癌症筛查。

PPIs 的不合理使用是目前临床上面临的主要问题。为确保 PPIs 的合理用药，临床需优化管理，具体包括：①用药评估与剂量优化，定期评估使用 PPIs 治疗的必要性，仅在有明确指征时用药；②特殊人群用药调整，严重肝功能障碍者需酌情减量使用，CYP2C19 PM 型患者优先选择非 CYP2C19主要代谢的 PPIs（如奥美拉唑、泮托拉唑等）；③重视PPIs安全性监测，PPIs的严重ADE及长期应用的潜在ADE虽然少见，但对有感染疾病、免疫系统疾病、肿瘤等患者仍应重视ADE监测。重视临床表现观察，及时识别和处理各种并发症。发现异常及时处理，必要时停药。

本研究也存在一定的局限性：①研究采用的信号挖掘方法未进行多重检验校正，可能会引入一定的假阳性风险；②JADER 数据库的数据来源于日本，对亚洲人群有一定的参考价值，但数据挖掘结果仍可能与我国的实际临床情况存在差异，需要与我国药物警戒系统 ADE 报告数据对照验证。未来需结合真实世界数据进一步验证PPIs与相应ADE信号的因果关联。此外，观察性研究可能存在混杂因素，需更多前瞻性研究验证。

综上所述，本研究检出的3种PPIs的ADE信号具有一定共性，需警惕其引发皮肤及皮下组织类疾病的ADE风险，临床医生在使用PPIs时应更谨慎，权衡治疗效果和潜在风险。在临床应用过程中，应严格遵循适应证，避免无指征长期使用，依据患者个体情况优化PPIs选择，并加强用药监测以降低ADE发生率。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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