目的  系统评价双唾液酸神经节苷脂（GD2）靶向疗法治疗儿童神经母细胞瘤（NB）的安全性。

方法  计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、SinoMed数据库及ClinicalTrials.gov临床试验注册平台，搜集有关GD2靶向疗法治疗儿童NB的临床研究，检索时限均从建库至2024年11月30日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用R软件4.3.1进行Meta分析。

结果  共纳入21项研究，包括2 438例患儿。Meta分析结果显示，NB患儿接受GD2靶向疗法治疗后，严重药品不良事件（SADE）总体发生率及其95%置信区间（CI）为51.67%（35.43%、67.92%），其中严重发热和丙氨酸转氨酶升高较常见，发生率及其95%CI分别为7.80%（0.80%、18.85%）、5.10%（2.02%、10.55%）。3~5级药品不良反应（ADR）发生率及其95%CI：发热18.81%（8.00%、29.61%）、疼痛30.32%（16.21%、44.44%）、低钾血症18.96%（6.44%、31.49%）、丙氨酸转氨酶升高10.41%（2.96%、17.86%）、低血压8.48%（3.78%、13.18%）、贫血16.62%（5.97%、27.26%）、血小板减少16.46%（5.55%、27.37%）、淋巴细胞减少10.42%（0.97%、26.09%）、中性粒细胞减少13.37%（3.12%、23.62%）。在各干预措施亚组中，达妥昔单抗β组和GD2特异性嵌合抗原受体T细胞（GD2 CART）疗法组3~5级ADR发生率相对较低。

结论  NB患儿接受GD2靶向疗法治疗后，SADE及3~5级ADR发生率较高，应予以重视。在研的GD2靶向疗法治疗儿童NB的安全性特征不逊于甚至更优于已上市GD2靶向药物，特别是GD2 CART疗法展现出良好的安全性潜力。

癌症是儿童和青少年死亡的主要原因之一，每年约有40万名儿童和青少年罹患癌症[1]。神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是最常见的交感神经系统肿瘤，主要由肾上腺、颈部、胸部或脊髓来源的神经母细胞发育异常形成，以0~4岁儿童最常见[2]。因NB死亡患儿数量约占儿童癌症死亡人数的15%[3]。在中国，NB和神经节NB是1岁以下儿童最常见的癌症类型，是1~4岁儿童第2常见的癌症[4]。NB临床预后差异较大，低危、中危NB患者预后较好，5年生存率高于90%。然而约60%的高危NB预后较差，5年生存率仅50%[5]。

对于低危及未发生转移的NB患者通常采用手术切除的治疗方案，也可能发生自发性消退。高危NB治疗方案则主要分为诱导、巩固和维持 [6]。近年来，针对高危NB患者，治疗研究热点之一为双唾液酸神经节苷脂（disialoganglioside，GD2）靶点。GD2是一种仅在NB细胞中广泛表达的膜蛋白，使其成为理想的靶向候选物[7]。目前，达妥昔单抗（dinutuximab）、达妥昔单抗β（dinutuximab β）和那西妥单抗（naxitamab，Hu3F8）3种GD2靶向药物已在美国上市，其中达妥昔单抗β、Hu3F8分别于2021年、2022年获批在中国上市[8]，用于治疗高危/复发性/难治性NB。在研的GD2靶向疗法包括Hu14.18-IL2、Hu14.18K322A、GD2特异性嵌合抗原受体T细胞（GD2-chimeric antigen receptor T cells，GD2 CART）疗法。新型抗癌治疗手段旨在提高疗效，降低毒性。靶向疗法的进步为儿童NB治疗带来了新的希望，但在研发或应用过程中也面临着安全性、靶向特异性、疗效持续性和耐药性等诸多因素的持续挑战。已获批及在研的新型GD2靶向疗法是否实现了此目标，实际安全性特征如何，现阶段的认知尚不充分，值得关注和深入研究。目前尚缺乏有关GD2靶向疗法治疗儿童NB安全性的系统评价。因此，本研究对GD2靶向疗法安全性进行系统评价和Meta分析，以期为儿童NB治疗临床用药和研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

Ⅰ~Ⅳ期临床试验、队列研究、病例-对照研究。

1.1.2 研究对象

病理或临床诊断为NB的患者，性别和种族不限。

1.1.3 干预措施

使用GD2靶向疗法，剂量和疗程不限。

1.1.4 结局指标

①严重的药品不良事件（serious adverse drug event，SADE）总体发生率，及常见SADE [丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少、发热、低钾血症、低血压、毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）、发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）、淋巴细胞减少、疼痛]发生率。3~5级常见药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生率包括：②3~5级ALT升高、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少发生率；③3~5级发热发生率；④3~5级低钾血症发生率；⑤3~5级低血压发生率；⑥3~5级CLS发生率；⑦3~5级FN发生率；⑧3~5级淋巴细胞减少发生率；⑨3~5级疼痛发生率。根据《药物临床试验质量管理规范》[9]中的定义确定SADE、ADR；并根据美国卫生和公共服务部发布的常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）对ADR进行分级[10-11]。

1.1.5 排除标准

①重复发表的研究；②研究对象仅为成人（≥18岁）；③无法获取全文；④非中英文文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索 PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、SinoMed数据库及ClinicalTrials.gov临床试验注册平台，搜集有关GD2靶向疗法治疗儿童NB的临床研究，检索时限均从建库至2024年11月30日。同时根据纳入文献的参考文献补充检索。英文检索词包括：neuroblastoma、GD2、disialoganglioside、dinutuximab、dinutuximab beta、naxitamab、ch14.18、unituxin、hu14.18、danyelza、hu3F8、naxitamab-gqgk、chimeric antigen receptor T cell、CAR-T、CART等。中文检索词包括：神经母细胞瘤、临床试验等。根据数据库的要求将检索词相互组合完成检索。以PubMed数据库为例，具体检索策略如下框1。

• 
  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy of PubMed

  

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究员独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，与第3名研究员协商解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息；②研究对象的基线特征和干预措施；③偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

随机对照试验（randomized controlled trail，RCT）采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具1.0 （version 1 of the Cochrane tool for assessing risk of bias in randomised trial，ROB 1.0）[12]进行偏倚风险评价，评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、对受试者和干预者施盲、对结果评价者施盲、数据结果不完整、选择性报告研究结果、其他偏倚来源；评价结果按产生偏倚的可能性分为“低风险”“高风险”或“不清楚”。非随机对照干预性临床试验采用MINORS（methodological index for non-randomized studies）评价条目[13]进行偏倚风险评价，该标准包含8个条目，每个条目均采用0~2分进行判定。未报道0分，报道了但信息不充分1分，报道并提供充分的信息2分。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS）[14-15]对病例-对照研究和队列研究进行评价，评价内容包括3个维度8项条目，分别从“研究对象选择”（4个条目共4分）、“组间可比性”（1个条目共2分）和“结果或暴露因素测量”（3 个条目共3分）进行评价。由2名研究者评价纳入研究的偏倚风险，意见不同时与第3名研究员协商解决。

1.5 统计学分析

采用R软件4.3.1进行统计分析。本研究结局指标采用无对照二分类数据的Meta分析，终点指标为反映事件发生率的效应量及其95%置信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析，同时结合I²定量判断异质性大小。若各研究间无统计学异质性（I²≤50%且P≥0.1），则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在统计学异质性（I²＞50%或P＜0.1），则采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。若研究结果间统计学异质性较大，则通过逐一排除单个研究的方法进行敏感性分析。根据干预措施和肿瘤类型进行亚组分析，探索不同肿瘤和不同干预措施对安全性的影响。当纳入研究≥10篇时， 采用Peters检验检测发表偏倚，P＜0.05 表示存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献601篇，经过逐层筛选，最终纳入21项研究[16-36]。文献筛选流程见图1。

• 
  图1 文献筛选流程

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下，PubMed（n=143）、Embase（n=276）、Cochrane Library（n=30）、ClinicalTrials.gov（n=20）、CNKI（n=38）、WanFang Data（n=36）、SinoMed（n=56）。

  

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入的21项研究[16-36]中，5项为Ⅰ期临床试验[26, 28, 31, 35-36]，11项为Ⅱ期临床试验[18-19, 21, 23-24, 27, 29-30, 32-34]，3项为Ⅲ期临床试验[16-17, 20]，1项Ⅳ期临床试验[22]，1项未分期研究[25]，共2 438例患儿。纳入研究的基本特征见表1。

4项RCT[17-20]采用RoB 1.0进行偏倚风险评价，4项试验均为非盲研究，故分配方案隐藏、研究者和参与者盲法、结果评估者盲法为“高风险”，其他偏倚为“低风险”，见图2。16项非随机对照干预性临床试验[16, 21, 23-36]采用MINORS评价条目进行偏倚风险评价，评分均 ≥10分，见表2。1项队列研究[22]采用NOS量表进行偏倚风险评价，除1个条目的评分为0 分、2个条目不适用外，其他条目的评分均为1分，见表3。

• 
  表格1 纳入研究的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of the included studies

  注：GM-CSF. 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor）；IL-2. 白细胞介素-2（interleukin-2）；ch14.18-NCI. 美国国家癌症研究所生产的达妥昔单抗（Ch14.18 production from the National Cancer Institute）；ch14.18-UTC. 联合治疗公司生产的达妥昔单抗（Ch14.18 production from United Therapeutics Corporation）；a中位数（范围）；b（范围）；c；d中位数；e使用标准方法评估疾病的患者年龄中位数（四分位数间距）；f使用MIBG或BM组织学评估疾病的患者年龄中位数（四分位数间距）；g共入组41例，其中40例纳入安全性数据集；结局指标：①总体及常见 SADE发生率；②3~5级ALT升高、贫血、血小板减少、中性粒细胞减少发生率；③3~5级发热发生率；④3~5级低钾血症发生率；⑤3~5级低血压发生率；⑥3~5级CL发生率；⑦3~5级FN发生率；⑧3~5级淋巴细胞减少发生率；⑨3~5级疼痛发生率；“-”表示未报道。

  

• 
  图2 纳入RCT的个体偏倚风险评价

  Figure 2.Evaluation of the risk of individual bias in the included RCTs

  

• 
  表格2 非随机对照干预性临床试验的质量评价结果

  Table 2.The quality evaluation results of non-randomized interventional clinical trials

  注：①明确的给出了研究目的；②纳入患者的连贯性； ③ 预期数据的收集；④ 终点指标能恰当的反映研究目的；⑤终点指标评价的客观性；⑥随访时间是否充足；⑦失访率低于5%；⑧是否估算了样本量；条目9-12为用于评价有对照组研究的附加标准，因本Meta分析不使用对照组数据，所以不适用。

  

• 
  表格3 队列研究的质量评价结果

  Table 3.The quality evaluation results of cohort study

  注：①暴露组的代表性；②非暴露组的选择方法；③暴露因素的确定方法；④确定研究起始时尚无要观察的结局指标；⑤设计和统计分析时考虑暴露组和未暴露组的可比性；⑥研究对于结果的评价是否充分；⑦结果发生后随访是否足够长；⑧暴露组和非暴露组的随访是否充分；“-”表示不适用（单一队列）。

  

2.3 Meta分析结果

2.3.1 SADE总体发生率

共纳入15项研究[16, 18-23, 26-27, 29-30, 32, 34-36]，包括2 102例使用GD2靶向疗法的受试者。各研究间存在统计学异质性（P＜0.01，I²=99.0%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，NB患儿接受GD2靶向疗法后 SADE总体发生率为51.67%[95%CI（35.43%，67.92%）]。按干预措施、肿瘤类型进行亚组分析，结果见表4。

• 
  表格4 SADE总体发生率的 Meta 分析结果

  Table 4.Meta-analysis results of overall incidence of SADEs

  

2.3.2 非血液学毒性

15项研究[16, 18-23, 26-27, 29-30, 32, 34-36]报道了非血液学SADE发生率，包括2 102例患儿。异质性检验结果显示，各研究结果间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，NB患儿接受GD2靶向疗法后SADE发生率（95%CI）：发热7.80%（0.80%、18.85%）、疼痛1.21%（0.00%、6.00%）、低钾血症2.98%（0.00%、8.75%）、ALT升高5.10%（2.02%、10.55%）、低血压1.95%（0.00%、6.60%）、CLS0.12%（0.00%、2.11%）。亚组分析结果显示，在各干预措施亚组中，Hu3F8组发热SADE发生率最高，Hu14.18-IL2组ALT升高、CLS等SADE发生率最高。见表5。

• 
  表格5 非血液学SADE发生率的 Meta 分析结果[发生率（%，95%CI）/I2]

  Table 5.Meta-analysis results of the incidence of non-hematological SADEs [incidence (%, 95%CI)/I2]

  注：a纳入1项研究；b纳入2项研究；c纳入5项研究；d纳入7项研究；e纳入10项研究；f纳入15项研究；NA. 未提供（not applicable）。

  

11项研究[16-19, 24-25, 28-29, 31, 33, 35]报道了3~5级非血液学ADR发生率，包括574例患儿，纳入的研究未使用Hu14.18K322A。异质性检验结果显示，各研究结果间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，NB患儿接受GD2靶向疗法后3~5级ADR发生率（95%CI）：发热18.81%（8.00%、29.61%）、疼痛30.32%（16.21%、44.44%）、低钾血症18.96%（6.44%、31.49%）、ALT升高10.41%（2.96%、17.86%）、低血压8.48%（3.78%、13.18%）、CLS 1.69%（0.00%、8.25%）。亚组分析结果显示，在各干预措施亚组中，达妥昔单抗组和Hu14.18-IL2组3~5级常见ADR发生率较高，达妥昔单抗β组和GD2 CART组3~5级常见ADR发生率较低。见表6。

• 
  表格6 3~5级非血液学ADR发生率的 Meta 分析结果[发生率（%，95%CI）/I2]

  Table 6.Meta-analysis results of the incidence of grade 3 to 5 non-hematological ADRs [incidence (%, 95%CI)/I2]

  注：a纳入1项研究；b纳入2项研究；c纳入3项研究；d纳入4项研究；e纳入5项研究；f纳入6项研究；g纳入7项研究；h纳入8项研究；j纳入10项研究；k纳入11项研究；NA. 未提供（not applicable）。

  

2.3.3 血液学毒性

15项研究[16, 18-23, 26-27, 29-30, 32, 34-36]报道了血液学SADE发生率，包括2 102例患儿。异质性检验结果显示，各研究结果间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，NB患儿接受GD2靶向疗法后SADE发生率（95%CI）：贫血2.74%（0.00%、10.29%）、血小板减少2.69%（0.00%、10.77%）、淋巴细计数减少2.68%（0.00%、12.41%）、中性粒细胞减少3.61%（0.00%、11.71%）、FN 0.07%（0.00%、1.33%）。亚组分析结果显示，在各干预措施亚组中，Hu14.18-IL2组和Hu14.18K322A组血液学SADE发生率较高。见表7。

• 
  表格7 血液学SADE发生率的 Meta 分析结果[发生率（%，95%CI）/I2]

  Table 7.Meta-analysis results of the incidence of hematological SADEs [incidence (%, 95%CI)/I2]

  注：a纳入1项研究；b纳入2项研究；c纳入5项研究；d纳入7项研究；e纳入10项研究；f纳入15项研究；NA. 未提供（not applicable）。

  

8项研究[17-19, 24-25, 28-29, 35]报道了3~5级血液学ADR发生率，包括373例患儿，纳入的研究未使用Hu3F8、Hu14.18K322A。异质性检验结果显示，各研究结果间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，NB患儿接受GD2靶向疗法后3~5级ADR发生率（95%CI）：贫血16.62%（5.97%、27.26%）、血小板减少16.46%（5.55%、27.37%）、淋巴细胞减少10.42%（0.97%、26.09%）、中性粒细胞减少13.37%（3.12%、23.62%）、FN 0.17%（0.00%、2.80%）。亚组分析结果显示，在各干预措施亚组中，达妥昔单抗组和Hu14.18-IL2组3~5级血液学ADR发生率较高，达妥昔单抗β组和GD2 CART组3~5级血液学ADR发生率较低。见表8。

• 
  表格8 3~5级血液学ADR发生率的 Meta 分析结果[发生率（%，95%CI）/I2]

  Table 8.Meta-analysis results of the incidence of grade 3 to 5 hematological ADRs [incidence (%, 95%CI)/I2]

  注：a纳入1项研究；b纳入2项研究；c纳入3项研究；d纳入4项研究；e纳入5项研究；f纳入6项研究；g纳入7项研究；NA. 未提供（not applicable）。

  

2.4 敏感性分析

采用逐一排除单个研究的方法进行敏感性分析，除剔除Ozkaynak 2018研究[16]后疼痛SADE总发生率从1.21%降为0.05%（I²从89.7%降为2.6%）、剔除Shusterman 2019研究[29]后3~5级CLS发生率从1.69%降为0.02%（I²从73.5%降为0.0%）外，其他结局指标的Meta分析结果未发生明显变化。

2.5 发表偏倚检验

总体SADE发生率，发热、疼痛、低钾血症、ALT升高、低血压、CLS、贫血、血小板减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、FN等常见SADE发生率，发热、疼痛等常见3~5级ADR发生率，包含以上指标的纳入研究≥10篇，采用Peters检验检测发表偏倚。结果显示，各结局指标无明显发表偏倚，见表9。

• 
  表格9 Peters检验结果

  Table 9.The result of Peters test

  

3 讨论

缺乏儿童适宜药品是全球普遍情况。2014年，原国家卫生计生委、国家发展改革委、工业和信息化部、人力资源社会保障部、国家食品药品监管总局、国家中医药管理局六部门联合发布《关于保障儿童用药的若干意见》[40]，强调需保障儿童基本用药需求，促进儿童用药安全科学合理使用，要求加快申报审评、促进研发创制、鼓励开展儿童用药临床试验，要求完善体系建设、提高临床使用综合评价能力、开展临床使用综合评价。

靶向疗法推进了肿瘤学精准医学的概念。作为儿童NB治疗研发热点之一的GD2靶向疗法，目前有3个GD2靶向药物在美国上市，其中达妥昔单抗β和Hu3F8已在中国上市，另有多个疗法在研。与成人肿瘤治疗研究的高热度形成鲜明对比的是，儿童肿瘤治疗的研究明显缺乏。由于在儿童人群中开展临床研究面临伦理、知情、入组和评价等多方面的挑战，开展大规模儿童临床试验的难度很大[41]。Hu3F8的安全性评价结果主要基于2项研究中的100余例患者的数据[37]。达妥昔单抗β的安全性评价结果主要基于5项研究的数据。除APN311-302研究外，其他各研究的样本量均较小 [38]。浏览在研的GD2靶向疗法的研究文献发现，大部分临床研究纳入的样本量也较少。

通过检索文献发现，目前缺少GD2靶向疗法治疗儿童NB安全性的系统评价。报道的各疗法间及同一疗法不同研究间ADR发生率存在一定差异，难以识别GD2靶向疗法的安全性特征。例如，在达妥昔单抗β说明书描述的 5项研究中，SADE总体发生率13%~71%不等[38]。因此，本研究旨在通过Meta分析方法，系统评价GD2靶向疗法治疗儿童NB的安全性。通过合并多个小样本数据，形成更大的样本量，从而提高结果的可靠性和统计效能，以期为临床合理用药提供循证医学证据。通过检索相关文献，本研究纳入了多项研究，包括一些大样本量的研究——Yu 等[20]、Irene 等[32]的研究，获得了更可靠的ADR发生率，为上市后及临床研究中控制GD2靶向疗法的安全性风险提供了更为科学、全面的依据。

与成人治疗相比，儿童临床用药以及儿童人群临床试验对安全性风险的可接受程度更低。对同靶点疗法安全性风险的充分认知，可以为临床用药提供重要的参考信息，帮助医患更好地预知风险、及时发现并控制风险，因此至关重要。本研究结果显示，GD2靶向疗法治疗儿童NB的 SADE总体发生率较高，达51.67%。亚组分析显示，除达妥昔单抗β组外，其他GD2靶向疗法组致SADE总体发生率均高于40%。提示多数NB患儿接受GD2靶向疗法治疗后可能出现SADE，在临床使用时应予以重视，密切监测和预防SADE的发生。虽然 SADE总体发生率作为整合效应指标，可整体反映治疗手段的安全性概况，但不能提供确切的不良事件信息，因此本研究还对常见的3~5级ADR进行了Meta分析。

本研究结果显示，在3~5级ADR疼痛、发热方面，NB患儿接受GD2靶向疗法治疗后总体发生率分别为30.32%、18.81%。结果与已有认知相符，即发热、神经性疼痛为GD2靶向疗法的常见ADR。低血压、低钾血症亦为GD2靶向疗法常见ADR。其中，轻度低钾血症可能无症状，重度低钾血症可出现心律失常、全身肌无力，甚至呼吸困难、吞咽困难、心脏骤停。本研究结果显示，NB患儿接受GD2靶向疗法治疗后3~5级ADR低钾血症、低血压常见，总体发生率分别为18.96%、8.48%。亚组分析显示，按干预措施区分亚组可降低异质性，按肿瘤类型区分亚组未降低异质性。考虑干预措施不同为异质性的主要来源。在各干预措施亚组中，达妥昔单抗组和Hu14.18-IL2组3~5级ADR低钾血症、低血压发生率相对较高。其中达妥昔单抗组3~5级低钾血症、低血压发生率分别高达33.06%、11.68%，与其说明书中的描述基本相符（发生率分别为37%、16%）。

本研究结果显示，在肝毒性方面，NB患儿接受GD2靶向疗法治疗后3~5级ALT升高较常见，总体发生率为10.41%。亚组分析显示，按干预措施区分亚组可降低异质性，按肿瘤类型区分亚组未降低异质性。考虑干预措施不同为异质性的主要来源。在各干预措施亚组中，Hu14.18-IL2组3~5级ALT升高发生率最高，其次为达妥昔单抗组。达妥昔单抗说明书中描述了两项研究的发生率，分别为23%、13%，与本研究结果基本一致。

3~5级ADR的发生不仅显著影响治疗的耐受性，而且对患儿的生命安全也会产生重要影响。例如，CLS的特征为血管张力丧失、血浆蛋白和液体外渗到血管外间隙，严重时可危及生命甚至导致死亡。在达妥昔单抗β研究APN311-302[38]中，1例患儿因CLS所致肺毒性、充血性心力衰竭和肺动脉高压而死亡。本研究结果显示，NB患儿接受GD2靶向疗法治疗后3~5级CLS的总体发生率较低（1.69%），但Hu14.18-IL2组3~5级CLS发生率高于其他干预措施组，达15.69%，在临床使用时应予以注意。敏感性分析结果显示，剔除Hu14.18-IL2的相关研究（即Shusterman 2019研究[29]）后，总体发生率降低。考虑Hu14.18-IL2组3~5级CLS发生率高于其他干预措施，为异质性的主要原因。

治疗导致的骨髓抑制亦能危及患儿的生命安全。本研究结果显示，NB患儿接受GD2靶向疗法治疗后3~5级血液学ADR总体发生率均高于10%。在各干预措施亚组中，达妥昔单抗组和Hu14.18-IL2组3~5级血液学ADR发生率相对较高。在FN方面，SADE总体发生率较低，为0.07%。亚组分析结果显示，Hu14.18K322A组FN的SADE发生率相对较高，可能为该结局指标异质性的来源。

在临床治疗NB患儿时应格外注意GD2靶向疗法严重ADR（即3~5级ADR）的发生。可通过监测生命体征、血常规、生化、电解质等指标，早期发现潜在ADR的发生，从而及时采取治疗措施，降低其危害。此外，在临床研究中，积极探索针对常见ADR的预防性措施，对于控制风险亦有积极意义。例如，在1项达妥昔单抗β研究[24]中就采用了预防性治疗措施，即使用加巴喷丁、吗啡预防疼痛，使用非甾体抗炎药（对乙酰氨基酚、布洛芬、安乃近）以减轻发热。针对可能出现的低血压ADR，可在治疗前适当补水进行预防。在治疗期间密切监测血压，如出现低血压可适时中断或停止治疗，从而控制风险。

本研究结果显示，达妥昔单抗组和Hu14.18-IL2组3~5级ADR发生率相对较高。在本研究中，纳入的关于达妥昔单抗的研究中较多联用IL-2。一项对高危NB患者进行的国际、开放标签、随机对照、Ⅲ期试验[39]结果显示，IL-2联合达妥昔单抗β比单独使用达妥昔单抗β具有更高的ADR风险，但未增加对诱导和巩固治疗有反应的高危NB患者无事件生存率或总生存率。Hu14.18-IL2以及GD2靶向疗法联合IL-2的组合治疗策略能否增加儿童NB治疗获益，还需要进一步的研究。本研究结果显示，在各干预措施亚组中，达妥昔单抗β组和GD2 CART组3~5级ADR发生率相对较低，显示了更好的耐受性，提示其在降低脱靶效应及ADR方面的潜在优势。较低的发生率也可能与达妥昔单抗β组和GD2 CART组入选的研究较少合并使用其他抗肿瘤药物有关。

本研究存在一定的局限性：①虽然采取了严格的纳排标准，但各研究结果间仍存在一定的异质性，因此在Meta分析时采用了随机效应模型，以获得更加保守的合并结果。在本研究中，部分异质性来源于不同干预措施亚组发生率的不同，体现了不同干预措施在安全性特征方面的差异，这些差异在上述讨论中进行了分析描述。异质性还可能来源于不同研究在受试者基线情况、预处理、合并用药、疗程、随访时间等方面的差异；②纳入的部分研究其研究对象总数较少，可能使其对总体的代表性受限；③本研究为单组率Meta分析，受限于纳入研究的特征，并未设置对照组进行不同药物间对比，而仅通过亚组分析进行不同治疗手段间的对比探索。受这些局限性的影响，尚需要谨慎、科学设计的随机对照临床试验证实上述结论。

综上所述，GD2靶向疗法治疗儿童NB时，SADE和3~5级常见ADR的发生率较高，在临床应用及研发中应予以充分重视，密切监测，及时采取预防及治疗措施，以降低安全性风险。在研的GD2靶向疗法的安全性特征不逊于甚至更优于已上市GD2靶向药物，特别是GD2 CART疗法展现了良好的安全性潜力，有望在治疗儿童NB时降低安全性风险。对GD2靶向疗法治疗儿童NB安全性的系统评价有助于识别各治疗手段的安全性特征，为临床用药和研发提供参考。达妥昔单抗、达妥昔单抗β和Hu3F8虽已上市，但目前说明书中的安全性信息主要基于有限的上市前临床试验数据，仍需要上市后大规模应用数据的积累。由于研究的局限性，上述结论尚待更多临床研究数据和真实世界应用数据予以验证。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

1.World Health Organization. Childhood cancer[EB/OL]. (2021-12-13) [2024-01-10]. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/cancer-in-children.

2.Eva SF, Murielle C, Lynn AGR, et al. International incidence of childhood cancer, 2001-10: a population-based registry study[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(6): 719-731. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30186-9.

3.Zafar A, Wang W, Liu G, et al. Molecular targeting therapies for neuroblastoma: progress and challenges[J]. Med Res Rev, 2021, 41(2): 961-1021. DOI: 10.1002/med.21750.

4.Ni X, Li X, Li XP, et al. Socioeconomic inequalities in cancer incidence and access to health services among children and adolescents in China: a cross-sectional study[J]. Lancet, 2022, 400(10357): 1020-1032. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01541-0.

5.American Cancer Society. Neuroblastoma early detection, diagnosi, and staging[EB/OL]. (2021-04-28) [2024-01-10]. https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8760.00.pdf.

6.陈一凡, 刘润芝, 王金湖, 等. 儿童肿瘤分子靶向药物研究进展[J]. 药学进展, 2022, 46(12): 922-936. [Chen YF, Liu RZ, Wang JH, et al. Advances in targeted therapies for pediatric tumors[J]. Progress in Pharmaceutical Sciences, 2022, 46(12): 922-936.] DOI: 10.20053/j.issn1001-5094.2022.12.005.

7.Santharam SK, Veerababu N, Atreya SVP, et al. Neuroblastoma: Emerging trends in pathogenesis, diagnosis, and therapeutic targets[J]. J Control Release, 2023, 357: 444-459.] DOI: 10.1016/j.jconrel.2023.04.001.

8.王菲菲, 邢玉倩, 赵平. 神经母细胞瘤免疫治疗研究进展 [J]. 中国小儿血液与肿瘤杂志, 2023, 28(6): 397-400, 409. [Wang FF, Xing YQ, Zhao P. Advances in immunotherapy of neuroblastomam[J]. Journal of China Pediatric Blood and Cancer, 2023, 28(6): 397-400, 409.] DOI: 10.3969/j.issn.1673-5323. 2023.06.015.

9.国家药品监督管理局, 国家卫生健康委员会. 关于发布药物临床试验质量管理规范的公告（2020年第57号）[EB/OL]. (2020-04-26) [2024-03-20]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20200426162401243.html.

10.U.S. Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) [EB/OL]. (2017-11-27) [2024-03-20]. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

11.金晟娴, 于洁. 肿瘤化疗药物新的不良反应评价系统—CTCAE v3.0[J]. 儿科药学杂志, 2011, 17(3): 53-55. [Jin CX, Yu J. The New Evaluation System of Cancer Treatment Adverse Reaction—CTCAE v3.0[J]. Journal of Pediatric Pharmacy, 2011, 17(3): 53-55.] DOI: 10.13407/j.cnki.jpp.1672-108x.2011.03.022.

12.Julian H, James T, Jacqueline C, et al. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 6.4[EB/OL]. (2023)[2024-03-20]. https://training.cochrane.org/handbook.

13.Slim K, Nini E, Forestier D, et al. Methodological index for non-randomized studies (MINORS): development and validation of a new instrument[J]. ANZ J Surg, 2003, 73(9): 712-716. DOI: 10.1046/j.1445-2197.2003.02748.x.

14.Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa Scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in Meta-analyses[J]. Eur J Epidemiol, 2010, 25(9): 603-605. DOI: 10.1007/s10654-010-9491-z.

15.Wells GA, Shea B, O'Connell D, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality if nonrandomized studies in Meta-analyses[EB/OL]. (2021-05-03) [2024-12-11]. https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp.

16.Ozkaynak MF, Gilman AL, London WB, et al. A comprehensive safety trial of chimeric antibody 14.18 with GM-CSF, IL-2, and isotretinoin in high-risk neuroblastoma patients following myeloablative therapy: Children's Oncology Group study ANBL0931[J]. Front Immunol, 2018, 9: 1355. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01355.

17.United Therapeutics Corp. Unituxin US product information[EB/OL]. (2020-09-29) [2024-03-20]. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process.

18.Marachelian A, Desai A, Balis F, et al. Comparative pharmacokinetics, safety, and tolerability of two sources of ch14.18 in pediatric patients with high-risk neuroblastoma following myeloablative therapy[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2016, 77(2): 405-412. DOI: 10.1007/s00280-015-2955-9.

19.Mody R, Naranjo A, Van Ryn C, et al. Irinotecan–temozolomide with temsirolimus or dinutuximab in children with refractory or relapsed neuroblastoma (COG ANBL1221): an open-label, randomised, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(7): 946-957. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30355-8.

20.Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al. Long-term follow-up of a phase Ⅲ study of ch14.18 (dinutuximab) + cytokine immunotherapy in children with high-risk neuroblastoma: COG study ANBL0032[J]. Clin Cancer Res, 2021, 27(8): 2179-2189. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3909.

21.National Cancer Institute. Dinutuximab, sargramostim, and combination chemotherapy in treating patients with newly diagnosed high-risk neuroblastoma (NCT03786783) [EB/OL]. (2024-07-26) [2024-07-31]. https://clinicaltrials.gov/search?term=NCT03786783.

22.United Therapeutics. A post-marketing study to further assess the immunogenicity and safety of Unituxin® in high-risk neuroblastoma patients (NCT02693171) [EB/OL]. (2019-08-05) [2024-12-01]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02693171?term=NCT02693171&rank=1.

23.Children's Oncology Group. A pilot study of dinutuximab, sargramostim (GM-CSF), and isotretinoin in combination with irinotecan and temozolomide in the post-consolidation setting for high-risk neuroblastoma (NCT04385277) [EB/OL]. (2024-10-22) [2024-12-01]. https://clinicaltrials.gov/search?term=NCT04385277.

24.Lode HN, Ehlert K, Huber S, et al. Long-term, continuous infusion of single-agent dinutuximab beta for relapsed/refractory neuroblastoma: an open-label, single-arm, phase 2 study[J]. Br J Cancer, 2023, 129(11): 1780-1786. DOI: 10.1038/s41416-023-02457-x.

25.袁晓军, 钱晓文, 李杰, 等. GD2单抗治疗中国高危及复发难治神经母细胞瘤儿童的临床研究初探[J]. 中华转移性肿瘤杂志, 2022, 5(1): 14-20. [Yuan XJ, Qian XW, Li J, et al. A preliminary study of GD2 monoclonal antibody in the treatment of Chinese children with high risk or recurrent/refractory neuroblastoma[J]. Chinese Journal of Metastatic Cancer, 2022, 5(1): 14-20.] DOI: 10.3760/cma.j.cn101548-20220109-00006.

26.BeiGene. Evaluation of the safety and pharmacokinetics of dinutuximab beta as maintenance therapy in chinese participants with high-risk neuroblastoma (NCT05373901) [EB/OL]. (2024-10-04) [2024-12-01]. https://clinicaltrials.gov/search? term=NCT05373901.

27.Shusterman S, London WB, Gillies SD, et al. Antitumor activity of hu14.18-IL2 in patients with relapsed/refractory neuroblastoma: a Children's Oncology Group (COG) phase Ⅱ study[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(33): 4969-4975. DOI: 10.1200/JCO.2009.27.8861.

28.Osenga KL, Hank JA, Albertini MR, et al. A phase Ⅰ clinical trial of the hu14.18-IL2 (EMD 273063) as a treatment for children with refractory or recurrent neuroblastoma and melanoma: a study of the Children's Oncology Group[J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(6): 1750-1759. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2000.

29.Shusterman S, Naranjo A, Van Ryn C, et al. Antitumor activity and tolerability of hu14.18-IL2 with GMCSF and isotretinoin in recurrent or refractory neuroblastoma: a Children's Oncology Group phase Ⅱ study[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(20): 6044-6051. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0798.

30.Talleur AC, Triplett BM, Federico S, et al. Consolidation therapy for newly diagnosed pediatric patients with high-risk neuroblastoma using busulfan/melphalan, autologous hematopoietic cell transplantation, anti-GD2 antibody, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, interleukin-2, and haploidentical natural killer cells[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2017, 23(11): 1910-1917. DOI: 10.1016/j.bbmt.2017. 07.011.

31.Kushner BH, Cheung IY, Modak S, et al. Humanized 3F8 anti-GD2 monoclonal antibody dosing with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with resistant neuroblastoma: a phase 1 clinical trial[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(12): 1729-1735. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.4005.

32.Irene YC, Katharine H, Nai-Kong VC. Activation of peripheral-blood granulocytes is strongly correlated with patient outcome after immunotherapy with anti-GD2 monoclonal antibody and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(4): 426-432. DOI: 10.1200/JCO.2011.37.6236.

33.Y-mAbs Therapeutics. Naxitamab for high-risk neuroblastoma patients with primary refractory disease or incomplete response to salvage treatment in bone and/or bone marrow (NCT03363373) [EB/OL]. (2024-09-19) [2024-12-02]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03363373?term=NCT03363373&rank=1.

34.Y-mAbs Therapeutics. Naxitamab and gm-csf in combination with it in patients with high-risk neuroblastoma (NCT04560166) [EB/OL]. (2024-03-18) [2024-12-01]. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04560166?term=NCT04560166&rank=1.

35.Straathof K, Flutter B, Wallace R, et al. Antitumor activity without on-target off-tumor toxicity of GD2-chimeric antigen receptor T cells in patients with neuroblastoma[J]. Sci Transl Med, 2020, 12(571): eabd6169. DOI: 10.1126/scitranslmed.abd6169.

36.Doug Myers, Children's Mercy Hospital Kansas City. Study of donor derived, multi-virus-specific, cytotoxic T-lymphocytes for relapsed/refractory neuroblastoma (STALLONe) (NCT01460901)[EB/OL]. (2019-07-23) [2024-02-01]. https://clinicaltrials.gov/search?term=NCT01460901.

37.国家药品监管局药品审评中心. 那西妥单抗注射液（JXSS2101016）申请上市技术审评报告[EB/OL]. (2023-05-12) [2024-07-09]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=d0c422877a6d5a03e97cb8ae2e3a2268.

38.国家药品监管局药品审评中心. 达妥昔单抗β注射液（JXSS2000048）申请上市技术审评报告[EB/OL]. (2022-05-18) [2024-07-09]. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=7e6edc529893326d5ef09b1e970aa598.

39.Ruth L, Ulrike P, Dominique VC, et al. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(12): 1617-1629. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3.

40.国家卫生计生委, 国家发展改革委, 工业和信息化部, 等. 关于保障儿童用药的若干意见（国卫药政发[2014] 29号）[EB/OL]. (2014-05-30) [2024-07-09]. http://www.nhc.gov.cn/zwgkzt/pzcyj/201405/e51354d631944fa68aac0c4d9585f291.shtml.

41.国家药品监督管理局药品审评中心. 儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（2023年第22号）[EB/OL]. (2023-03-22) [2024-07-09]. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ee059ce189bfd770522ebbb8b5b78023.