1例32岁女性精神分裂症患者，长期使用氯氮平治疗，抗精神病药更换为氨磺必利后次日出现浅昏迷、持续高热和肌张力高等症状，结合患者肌酸磷酸激酶增高及其他检查结果，诊断为氨磺必利相关恶性综合征。立即停用氨磺必利，给予溴隐亭治疗后无改善。静脉注射丹曲林钠后，当日患者体温开始下降，抽搐与震颤好转，其余症状也逐步缓解，5 d后意识好转，10 d后出院。氨磺必利相关恶性综合征较为罕见，在常规治疗无效时，可使用丹曲林钠治疗。

抗精神病药恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS）作为一种罕见的综合征，多与奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇等抗精神病药的使用相关[1]，临床表现为肌强直、高热、意识障碍，伴出汗和心动过速等[2-4]，实验室检查提示白细胞计数和肌酸磷酸激酶水平升高，伴或不伴肝酶升高与脑电图异常，但脑脊液检查正常。NMS的病理生理机制可能与交感-肾上腺素能系统功能失调，骨骼肌细胞内钙离子浓度升高相关[5]，其发病率仅为0.01%~3.0%[6-7]，但误诊率较高，达53.  6%[8]，病死率则高达5%~22%[9-10]。本文报道1例罕见的氨磺必利相关NMS[11]，并与文献[12]报道的氨磺必利相关NMS进行对比，为该疾病的诊治提供参考。本研究已获四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会审批（批件编号：2023年审1605号），并取得患者及家属知情同意。

1 临床资料

患者，女，32岁，患精神分裂症13年余，规律服用氯氮平75 mg，bid，症状控制尚可。2022年2月16日出现精神异常，伴幻听、狂躁，自行增加氯氮平剂量至125 mg，bid，症状无缓解。2月17日于外院就诊，停用氯氮平，替换为氨磺必利片（河北龙海药业有限公司，批号：21070731）0.2 g，bid。2月18日患者体温升高至38.5 ℃，伴大汗、呼之不应和四肢僵硬，诊断为“脑炎待诊”。脑脊液常规及生化检查结果无异常。予以阿昔洛韦和丙种球蛋白等治疗后，症状仍然无缓解。2月26日转入四川大学华西医院（以下简称“我院”）急诊科进一步诊治。入院体检：T 39 ℃，P 132次/min，R 36次/min, BP 165/103 mmHg；浅昏迷，双目凝视；双侧瞳孔等大等圆，直径约1.5 mm，对光反射灵敏；双肺闻及少量湿啰音；肠鸣音减弱。专科查体：脑膜刺激性阳性；四肢抽搐、持续震颤、肌张力高。实验室检查：酸碱度 7.515，动脉血氧分压74.6 mmHg，动脉血二氧化碳分压 31.7 mmHg，血钾 3.09 mmol·L^-1，血钙 1.0 mmol·L^-1；丙氨酸氨基转移酶（ALT）50 U·L^-1，门冬氨酸氨基转移酶（AST）90 U·L^-1，肌酸磷酸激酶（CPK）3 805 U·L^-1，乳酸脱氢酶（LDH）418 U·L^-1，羟丁酸脱氢酶（HBDH）335 U·L^-1，血清β羟基丁酸1.20 mmol·L^-1；白细胞计数（WBC）10.63×109·L^-1，中性粒细胞比例77.1%。胸腹部CT示：直肠及结肠稍扩张、积气、积液，并见多发气液平面，未见明显异常肿块及强化影，考虑不完全性肠梗阻。初步诊断为：发热待诊。予以补液、抗感染、补钾等对症支持治疗，症状无明显改善。

2月27日，心理卫生中心会诊。该患者更换抗精神病药后出现浅昏迷、高热和肌张力高等，且脑脊液检查无明显异常，结合病史特征和辅助检查，可诊断为NMS。立即停用所有抗精神病药，予以溴隐亭2.5 mg，直肠内给药，bid，症状仍无缓解。经患者家属同意，并在医院进行超说明书用药备案后，通过“全国恶性高热远程急救系统”（national remote emergency system for malignant hyperthermia，MH-NRES）[13]微信小程序，获取注射用丹曲林钠（丽珠集团丽珠制药厂，规格：20 mg，批号：210901）用于治疗。2月27日给予丹曲林钠80 mg，iv，当日患者体温开始下降，抽搐与震颤好转，其余症状也逐步缓解。3月4日，患者意识好转，3 月9日好转出院。患者在我院住院期间具体症状体征变化如表1。2023年2月28日随访，患者口服氯氮平75 mg，bid，症状控制尚可，无幻听和狂躁等精神分裂发作相关症状，生活可自理。

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  表格1 丹曲林钠治疗后的变化

  Table 1.Changes after dantrolene sodium treatment

  注：CPK：肌酸磷酸激酶，正常范围20~140 U·L-1；ALT：丙氨酸氨基转移酶，正常范围＜40 U·L-1；AST：门冬氨酸氨基转移酶，正常范围＜35 U·L-1；WBC：白细胞计数，正常范围（4~10）×109·L- 1；K+：血钾，正常范围3.5~5.0 mmol·L-1；-：未检测。

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2 讨论

精神分裂症具有病程长、易反复的特点，药物是目前主要的治疗手段。本例患者精神分裂症病程长达13年余，自患病以来一直服用氯氮平，症状控制尚可。本次发作，增加氯氮平剂量后症状控制不佳。根据《氨磺必利治疗精神分裂症临床应用专家意见》[14]，氨磺必利具有拮抗D2、D3双重多巴胺受体的作用，在其他抗精神病药疗效不佳时，可考虑换用该药。但突然停止服用原药更换为氨磺必利后，可能出现NMS[14]。本例患者停用氯氮平替换为氨磺必利24 h内，即出现了发热、大汗、呼之不应答、眼球凝视和四肢僵硬等症状。分析该病例发生NMS的可能原因：①氯氮平有较强的抗胆碱能作用，突然停药可能出现抗胆碱能作用的反跳，表现为心动过速、高热、大汗和呼吸急促等症状。因此，建议采用交叉减量或重叠联合减量换药法，以逐渐减少原药剂量且逐渐增加氨磺必利至目标剂量，在2~4周或更长时间内完成替换[14]。②氨磺必利有双重多巴胺受体的拮抗作用，该患者更换药物后发生的意识改变、肌强直和CPK升高等与该作用相关。

尽管NMS的早期诊断有助于改善患者预后 [2]，但是其快速诊断较难，需要与多种疾病进行鉴别，尤其难以与病毒性脑炎（多有脑膜刺激征等）和5-羟色胺综合征（以意识障碍和轻躁狂为首发症状，其中腱反射亢进和肌阵挛更常见）进行鉴别[6]。该病例在发病近10 d才明确诊断，原因如下：①与既往NMS病例报道男性高发不同 [15]，本病例为女性，容易漏诊；② 截至2019 年全球报道的405例NMS病例，其诱发因素多与使用奥氮平或氯氮平等抗精神病药有关 [16]，氨磺必利相关NMS的报道极其罕见，仅有8例[12]；③与已报道的氨磺必利相关NMS病例比较，本病例仅合并高热、震颤等症状。且本病例合并脑膜刺激征阳性，以及WBC升高，进一步增加了与脑炎鉴别诊断的难度。本病例在明确排除脑炎的基础上，根据《美国精神障碍诊断与统计手册（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5 th Edition，DSM-5）[17]和诊断NMS的国际专家共识[18-19]，才得以确诊为NMS（具体见表2、表3）。因此，当临床中遇到疑似NMS案例时，可联合使用DSM-5与诊断NMS的国际专家共识，以协助诊断。

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  表格2 参照DSM-5的NMS诊断

  Table 2.Referring to the DSM-5 diagnosis of NMS

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  表格3 参照国际专家共识（2011年）NMS的诊断

  Table 3.Referring to International Expert Consensus On Diagnosing NMS (2011)

  注：总分≥74分，高度考虑NMS。

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一旦NMS诊断明确，需立即停用抗精神病药，并给予对症支持治疗。目前针对NMS的治疗有14 个推荐意见[20]。其中，Woodbury 分级体系[21]较为常用，其将NMS分为轻度、中度和重度，并相应给予不同的治疗，轻度给予苯二氮䓬类药物，中重度给予多巴胺受体激动剂（如溴隐亭），丹曲林钠仅用于有高热和高代谢症状的NMS，药物治疗无效可考虑电休克治疗[20-23]。根据该分级体系，本病例属于中度。然而采用溴隐亭治疗后，患者症状并无改善，遂启动丹曲林钠治疗。对比薛莹等[1]报道的病例，溴隐亭用药第3天症状开始缓解，本病例给予丹曲林钠治疗后症状缓解起效时间迅速缩短至24 h内。且与李英亭等[24]报道的NMS病例治疗后的平均住院天数为（18±2）d相比，本病例的住院天数为10 d，也明显缩短。

丹曲林钠是恶性高热的特效药物，其通过直接抑制肌浆网内钙离子释放，减少肌肉细胞代谢，使骨骼肌松弛，因此也具有治疗NMS的作用[1]。但目前国内尚无丹曲林钠治疗NMS的报道，可能由于丹曲林钠治疗NMS属于超说明书用药，且目前储备该药的医院较少，获取相对困难。本病例依据NMS治疗指南，在充分告知患者家属丹曲林钠超说明书治疗的相关风险，并取得家属同意后，经医院超说明书用药备案，通过我院麻醉科研发的MH-NRES[13]及时获取了该药。

综上，本病例丰富了氨磺必利相关NMS的临床诊治经验，尤其是我国丹曲林钠治疗NMS的个案经验。

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