1例75岁女性胃癌患者接受卡度尼利单抗（500 mg，ivd，d1）+白蛋白结合型紫杉醇（300 mg，ivd，d1）+替吉奥（40 mg，po，bid，d2~15）治疗，21 d为1 个周期。4周期治疗结束后入院检查，提示促肾上腺皮质激素＜1.00 pg·mL^-1，血皮质醇0.42 μg·dL^-1，血钠131 mmol·L^-1，考虑为免疫检查点抑制剂相关垂体炎，入院第4天突发垂体危象，考虑为卡度尼利单抗所致，予以大剂量糖皮质激素口服、补液、纠正电解质紊乱等治疗后，第9天患者垂体危象基本缓解。卡度尼利单抗致垂体危象在临床中较为罕见，提示临床如患者在用药期间出现乏力、纳差、低钠血症等情况，应警惕药物相关垂体炎的可能性，评估内分泌腺体功能，从而及时采取治疗，对改善患者预后具有重要临床意义。

免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitors, ICIs）通过调控免疫应答杀伤肿瘤细胞，而过度活化的免疫细胞也可导致机体发生自身免疫损伤，由此引发免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAE）。这种损伤可累及机体所有器官或系统，内分泌不良反应是其中最为常见的不良反应之一。ICIs相关垂体炎是以垂体炎症和细胞浸润为特征的内分泌系统irAE，多见于细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抑制剂治疗后。卡度尼利单抗作为我国原研首项程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）/CTLA-4双靶点ICI，上市后的安全性数据尚不足。本文报道1例卡度尼利单抗联合化疗治疗晚期胃癌过程中发生垂体危象的案例，探讨免疫相关垂体炎的发生机制、临床特征和应对措施，为临床安全用药提供参考。本研究已通过上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会审核，并获得患者知情同意。

1 病例资料

患者，女，75岁，2019年4月因确诊胃癌于外院行腹腔镜下胃癌根治术，术后未行辅助化疗。因残胃吻合口复发，2021年5月1日起行4个周期XELOX方案化疗（奥沙利铂+卡培他滨），8月22日于上海交通大学医学院附属瑞金医院（以下简称“我院”）行全胃切除伴食管空肠吻合术（残胃切除），术后病理示中-低分化腺癌，浸润至固有肌层，胃周围淋巴结3枚，未检出癌转移。术后予以卡培他滨片维持治疗。2022年7月复查上腹部CT示肝左叶下方结节，转移待排，提示疾病进展，于外院行1周期纳武利尤单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗，治疗后发生大面积皮疹，激素冲击治疗后好转。2022年8月10日至我院调整治疗方案，予4个周期卡度尼利单抗（中山康方生物医药有限公司，125 mg ∶ 10  mL，批号：AA104P02208008）500 mg，ivd，d1+nab-PS方案（白蛋白结合型紫杉醇300 mg，ivd，d1+替吉奥40 mg，po，bid，d2~15），每3周给药一次治疗，末次治疗10月16日。8月9日治疗前基线检查：促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropic-hormone, ACTH）18.5 pg·mL^-1（参考值：7.0~65.0 pg·mL^-1），血皮质醇（8 : 00）7.71 μg·dL^-1（参考值：6.7~ 22.6 μg·dL^-1），血钠143 mmol·L^-1（参考值：136~146 mmol·L^-1）。11月1日患者因头晕数日至我院急诊就诊，头颅CT检查未见异常，化验结果示白细胞计数下降2级，中性粒细胞计数下降3级，低钠血症1级，肝肾功能和心肌酶谱指标正常。急诊医师给予皮下注射人粒细胞刺激因子，并嘱口服补液盐溶液纠正电解质紊乱，后患者复查血常规提示白细胞计数、中性粒细胞计数恢复正常。2022年11月7日入我院肿瘤内科，拟行进一步治疗。入院诊断：①胃恶性肿瘤（中-低分化腺癌，术后复发Ⅳ期）；②肝继发恶性肿瘤；③低钠血症。

入院体检：神清，精神一般，颈软，无全身皮肤黏膜黄染，患者诉乏力、纳差明显。患者既往无高血压、糖尿病等慢性病史。11月8日垂体相关腺轴功能检查，次日下午结果示：ACTH＜1.00 pg·mL^-1↓，血皮质醇（8 : 00）0.42 μg·dL^-1↓，血钠131 mmol·L^-1↓，钾4.63 mmol·L^-1，游离甲状腺素9.29 pmol·L^-1，促甲状腺素1.81 μIU·mL^-1。完善垂体增强MRI ：垂体强化不均匀，请结合临床症状综合考虑。10日上午内分泌科会诊考虑ICIs相关垂体炎，建议予以氢化可的松替代治疗（12 : 00予120 mg，16 : 00予80 mg, po）。10日夜间患者突发意识不清、呼之不应，无明显肢体抽搐、双眼上翻、牙关紧闭症状，生命体征平稳，持续约1 h后完全清醒。立即给予甲泼尼龙40 mg，ivd，10 min后患者再发意识不清，症状同前，持续约1 h后清醒，再次给予甲泼尼龙40 mg，ivd，辅以保肝护胃、维持电解质等治疗。神经内科会诊，考虑患者意识障碍可能与垂体危象、电解质紊乱等相关。11日复查电解质血钠126 mmol·L^-1↓，予以甲泼尼龙80 mg，ivd，艾普拉唑钠10 mg，ivd护胃，当天下午为救治垂体危象转入内分泌科。入科后告病重、予一级护理、心电监护，予大剂量氢化可的松口服（11月12日8 : 00 120 mg，16 : 00 50 mg；11月13日起早100 mg，下午50 mg）、补液、纠正电解质紊乱，同时q4h监测血电解质、肾功能。15日患者病情好转，复查电解质血钠 140 mmol·L^-1，氯111 mmol·L^-1↑，考虑患者垂体危象缓解，转回肿瘤科，11月16日患者病情平稳，予以出院。出院后继续口服氢化可的松对症治疗（11月16—18 日8 : 00 75 mg，16 : 00 25 mg；11月19—21日20 mg，po，tid）。随访至2023年7月，患者肿瘤病灶稳定，但ACTH仍低于正常范围，口服醋酸可的松替代治疗中。

2 讨论

与单纯免疫治疗相比，联合治疗发生药品不良反应甄别的难点在于鉴别诊断。传统化疗药物所致不良反应主要包括骨髓抑制、消化道症状等，常规对症处理可逐步恢复。部分特殊的不良反应如肾上腺垂体功能减退，可能更倾向于ICIs所致。卡度尼利单抗是一种新型双特异性抗体，于2022年6月29日获得国家药品监督管理局批准上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，目前已开展包括胃癌在内的多项临床研究。本例患者残胃手术后行免疫联合化疗综合治疗，治疗前垂体靶腺激素未见异常，为行第5个周期治疗入院，影像学检查评估疾病稳定，但患者诉乏力、纳差，实验室检查心肌酶谱、甲状腺轴未见异常，临床检验可见ACTH和皮质醇呈绝对低值，合并3级低钠血症，垂体MRI增强检查未见明显异常。从首次使用卡度尼利单抗至突发垂体危象，时间为4个治疗周期（约12周）。诺氏不良反应评估量表[1]评分为5分，其中卡度尼利单抗说明书中已有垂体炎相关不良反应证据（1分），垂体炎发生在应用卡度尼利单抗治疗后（2分），未发现其他原因能单独导致垂体炎（2分），提示患者突发垂体危象与卡度尼利单抗的关联性为“很可能”。根据美国肿瘤免疫治疗学会的临床管理建议[2]，当临床判断患者存在可疑垂体功能减退（恶心、乏力、低钠血症、低血压等）时，应立即检测血皮质醇和ACTH水平，对于严重的ICIs相关垂体炎（“常见不良反应术语评定标准”3级或4级，合并急性应激状况），需立即停止ICIs类药物治疗，并使用高剂量激素替代治疗以改善患者症状。本例患者入院后突发垂体危象，期间出现2次意识不清，病情来势凶猛、进展快，给予甲泼尼龙对症处理，后转入内分泌病区进行专科治疗，严密监测生命体征，患者清醒后及时调整激素使用剂量，处理恰当、有效。

卡度尼利单抗治疗胃癌的研究数据尚不充足，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2022》[3]内科治疗总则推荐PD-1单抗联合化疗为晚期转移性胃癌一线治疗标准。该患者诉曾于外院使用纳武利尤单抗联合化疗治疗，首个疗程后发生严重皮疹，糖皮质激素冲击治疗后好转。卡度尼利单抗设计上采用IgG-ScFv结构，快速介导独立的PD-1或者CTLA-4内吞，IgG1骨架引入了Fc段点突变，消除了Fc段效应功能[4]。基于双抗结构优势，对肿瘤浸润淋巴细胞的选择性比外周淋巴细胞更强，效应T细胞在肿瘤微环境中富集，减少其在外周的数量，实现高效低毒[5- 6]。因此，2022年8月10日患者至我院治疗时，医师综合考虑免疫治疗的安全性及疗效，决定启用卡度尼利单抗进行后续治疗，并通过我院医务主管部门批准备案，患者亦签署知情同意书。

免疫性垂体炎多见于CTLA-4抑制剂，小样本研究[7-8]显示ICIs相关垂体炎常见于60岁以上的男性。垂体irAEs的发生机制尚不明确，尤其是PD-1抑制剂诱发的irAEs。有研究[9-10]认为CTLA-4抑制剂诱发垂体炎与垂体异位表达抗原、淋巴细胞和巨噬细胞浸润、Ⅱ型或Ⅳ型超敏反应、抗垂体抗体和人类白细胞抗原基因型等有关。不同ICIs药物致垂体irAEs的类型和发病率不同，有Meta分析[11]结果提示单药或联合使用CTLA-4抑制剂的治疗方案中，垂体炎或垂体功能减退的发生率可达10%，与此相比，PD-1/PD-L1抑制剂致垂体损伤发生率约0.5%~1%，临床症状可仅表现为中枢性肾上腺皮质功能减退 [12]。ICIs相关垂体炎的临床表现多不典型，常见症状包括头痛和乏力，可出现视觉障碍、胃肠道症状、头晕、失眠等症状，严重者可出现低血压、嗜睡或意识障碍，甚至危及生命[13-14]。在晚期肿瘤患者中，抗肿瘤治疗过程可伴随乏力、纳差、恶心等非特异性表现，易与垂体炎症状重叠，导致真实世界病例中免疫性垂体炎被低估[15]。在不良事件发生时间上，CTLA-4 抑制剂较PD-1/PD-L1 抑制剂致垂体irAEs发生时间更早（9.3~10.5周 vs. 25.8~27.1 周） [14]，本例患者突发意识昏迷距首次免疫治疗时间为12周，更接近于CTLA-4抑制剂致垂体irAEs发生时间。已知的卡度尼利单抗致垂体炎不良反应数据来源于4项单药临床研究，458例患者中共发生4例垂体炎，发生中位时间为7.8个月（范围5.26~9.43个月），3级和2级各2例，均暂停本药治疗，其中1例患者接受了高剂量皮质激素治疗[16]，可见真实世界中新型PD-1/CTLA-4双抗药物致垂体炎发生的时间跨度较大，应重视免疫治疗期间对垂体靶腺激素的随访。建议免疫治疗前半年可每月复查1次，后半年每3个月复查一次，此后至少每2年复查一次，必要时可进行每3个月一次垂体MRI检查，及时发现ICIs 相关垂体炎发生垂体功能减退的时机，避免垂体危象的产生[17]。

ICIs致垂体炎轻症时以补充生理剂量皮质激素为主，大剂量激素冲击仅用于有剧烈头痛、视野缺损患者[泼尼松1 mg·（kg·d）^-1或等剂量甲泼尼松]，治疗1~2周至症状缓解后转为生理剂量激素的替代治疗[18]。对于突发垂体危象的患者，可静脉滴注100 mg氢化可的松，之后每8 h予100 mg氢化可的松，待患者症状和生化指标改善后，逐步降低激素使用剂量，并过渡至口服氢化可的松[17]。因氢化可的松注射剂在上海地区供应短缺，该病例选择使用甲泼尼龙。回溯病史，患者曾因头晕伴低钠血症至我院急诊就诊，对症处理后未完善垂体-靶腺轴的评估，提示若接受免疫治疗的患者出现无明显诱因的乏力、纳差、低钠血症等，需警惕ICIs致垂体损伤的可能性，同时应加强专科间合作，严密监测垂体功能，及时治疗。

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