目的  建立华蟾素胶囊的药物利用评价（DUE）标准，并评价华蟾素胶囊的应用合理性，为临床合理用药提供判断依据。

方法  以药品说明书为基础，通过文献调查和德尔菲法专家咨询建立华蟾素胶囊DUE标准细则。采用加权TOPSIS法对漳州市第二医院等三家医院2023年1月—2024年6月使用华蟾素胶囊的住院患者病历进行合理性评价。

结果  最终形成的华蟾素胶囊DUE标准细则包含用药指征、用药过程和用药结果3个一级指标和8个二级指标（如适应证、疗效评估等）。共纳入538份病历，其中漳州市第二医院303份，厦门市海沧医院137份，赣南医科大学第一附属医院98份。用药方案与最优方案接近程度（C_i）≥80%（合理）的有402例（74.72%）；60%≤C_i＜80%（基本合理）的有73例（13.57%）；C_i＜60%（不合理）的63例（11.71%）。评价指标不合理主要表现在疗效评估、适应证和给药剂量。

结论  建立的华蟾素胶囊DUE标准细则具有较强的科学性和实用性。三家医院临床使用华蟾素胶囊基本合理，但仍存在适应证不适宜、给药剂量不当和未进行疗效评估等问题。

华蟾素是通过水提醇沉法对干蟾皮进行提取进而得到的一类水溶性物质，主要成分为蟾毒内酯类、生物碱类、多肽类、胆固醇类等，具有抗肿瘤、抗炎、止痛、增强心肌收缩力等功效[1-2]。华蟾素自1980年开始投入临床应用，取得了较好的抗肿瘤疗效，已被《国家基本药物目录》收载。近年来，随着癌症发病率逐年上升，该药的临床应用也逐渐广泛。然而该药价格昂贵，且在临床使用中存在给药频率不足与剂量过小等问题，不合理用药不仅导致其无法充分发挥药物疗效，还会让患者面临高额的经济负担。药物利用评价（drug use evaluation，DUE）是一种系统性、跨学科的绩效改进方法，首要目标是通过持续评估和改进药物使用情况来优化患者的治疗效果[3]。目前国内尚无华蟾素胶囊DUE标准的相关文献报道，本研究采用德尔菲法[4]进行专家咨询，建立并完善华蟾素胶囊的DUE标准细则，并以此为依据，采用加权逼近理想解排序法（technique for order preference by similarity to ideal solution，TOPSIS）[5]对不同省份三家医疗机构的华蟾素胶囊使用合理性进行分析评价，为临床合理使用该药提供参考。

1 资料与方法

1.1 华蟾素胶囊DUE标准细则的制定

以华蟾素胶囊药品说明书（核准日期：2022年1月27日）为基础，参考相关的国内外指南共识等文献[6-13]，制定华蟾素胶囊DUE标准细则初稿。采用德尔菲法进行两轮专家咨询。第一轮邀请全国16家三级综合性医院中高级职称的医学、药学专家共20名（其中8名为高级职称），专家的专业方向主要为肿瘤、感染、中医药等。采用Likert 5级评分法，从科学性、实用性和可行性等维度对标准细则初稿的各级条目进行评分，并对有疑义的条目提出具体的修改和补充意见，以平均评分＞3.5分作为该条目保留的标准。研究者根据指标删除标准，结合第一轮问卷中专家的建议对标准细则的具体条目进行修改，确定第二轮专家咨询问卷；同时依据第一轮问卷回访情况确定参与第二轮问卷咨询的专家。第二轮问卷调查采用与第一轮相同的方式，最终制定DUE标准细则。

采用问卷回收率衡量专家积极系数，回收率=每轮收回的问卷数目/每轮发放的问卷数目×100%，回收率＞70%视为专家积极程度较高[14]。专家权威程度（Cr）反映专家对研究内容的知晓程度，由判断依据（Ca）和熟悉程度（Cs）两大因素共同决定[15]，计算公式为：Cr=（Ca+Cs）/2，Cr＞0.7定义为专家具有较高权威。

1.2 基于加权TOPSIS法评价华蟾素胶囊的用药合理性

1.2.1 资料来源

采用多中心、回顾性研究方法，收集漳州市第二医院、厦门市海沧医院和赣南医科大学第一附属医院三家医疗机构2023年1月—2024年6月住院患者使用华蟾素胶囊的归档病历资料。病历纳入标准：①住院期间使用华蟾素胶囊治疗；②给药的时间、疗程、用法用量和用药结果记录完整；③同一个患者多次入院化疗，只纳入最后一次住院病历。排除标准：①已开医嘱但未执行；②与使用华蟾素胶囊无关的死亡患者病历；③患者在使用华蟾素胶囊治疗后，随即出院并转向院外进行治疗。本研究已取得牵头单位漳州市第二医院科研项目伦理委员会批准（伦理审批编号：LL2023-15），并豁免患者知情同意。厦门市海沧医院和赣南医科大学第一附属医院认同牵头单位的伦理审查。

1.2.2 建立数据库

按照“1.1”项下的华蟾素胶囊DUE标准细则，制定合理用药评价表，三家医疗机构的点评组成员根据评价表，预先对各自机构抽取的前20份病历的用药合理性进行逐项评价，记录点评过程中遇到问题和疑惑，通过线上会议讨论，形成相应的点评规则，对二级指标评价结果分别赋分，合理为10分，不合理为0分。采用Microsoft Excel 2016软件将三家医疗机构的点评结果汇总建立数据库。

1.2.3 确立各指标的相对权重

将标准细则中的二级评价指标分别用X₁，X₂，……，X_n代表，专家组通过共同讨论比较二级指标中两两指标之间的相对重要性，应用属性层次模型（attribute hierarchical model，AHM）法分别确定其相对权重系数[16-17]。

1.2.4 计算病历用药方案与最优方案的接近程度

所有指标都被评估为合理（即每个指标的得分均为10）代表了最优方案。所有指标均被评估为不合理（即每个指标的得分均为0）则代表了最劣方案。按照公式（1）和（2）计算所有指标与最优方案和最劣方案的距离值和值，上述两式中ωj表示第j个指标的权重（即“1.2.3”项下得出的各指标权重系数值）。再按照公式（3）计算每个病历与最优方案的接近程度（C_i）[16]，C_i  ∈ [0,1]，C_i值越趋近于1，表示该病历点评结果越靠近最优方案。参考相关文献[18-19]，将C_i≥80%评价为合理用药；60%≤C_i＜80%评价为基本合理用药；C_i＜60%则评价为不合理用药。

2 结果

2.1 华蟾素胶囊DUE标准细则

两轮问卷调查共发放30份问卷（第一轮20份，第二轮10份），全部收回，回收率100%，两轮专家积极系数均为1，由此可见专家积极性高。两轮专家咨询Cs=0.91，Ca=0.85，计算Cr=0.88（大于0.7），表明专家的权威程度较高。问卷结果显示，各评价条目在科学性、可行性和实用性方面的平均评分分别为4.43、4.12和4.65分。两轮问卷调查共收取20多条修改意见，主要有：①该药为中成药，适应证建议分为西医诊断和中医诊断；②禁忌证与配伍禁忌有部分重复，应删除其中之一；③疗效监护建议根据RECIST评估肿瘤情况；④疼痛评分量表有多种，请补充完整；⑤补充用于治疗慢性乙肝患者的疗效监护具体指标，提高可执行性；⑥补充肿瘤患者生活质量和生存期方面等评估指标；⑦不良反应监护和处置可以合并等内容。根据上述意见修改完善，最终形成的华蟾素胶囊DUE标准细则共有3个一级指标和8个二级指标，见表1。

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  表格1 华蟾素胶囊DUE标准细则

  Table 1.Drug use evaluation standard rules of Cinobufagin capsules

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2.2 病历基本情况

本研究共纳入538份病历，其中漳州市第二医院303份，厦门市海沧医院137份，赣南医科大学第一附属医院98份。纳入病例中女性215例（39.96%），男性323例（60.04%），患者年龄34~90（65.39±10.60）岁。538份病历中，535份因肿瘤使用华蟾素胶囊，3份用于慢性乙型肝炎。患者基本资料见表2。

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  表格2 患者基本资料

  Table 2.Basic information of the patients

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2.3 各指标相对权重系数

各二级指标的相对权重见表3。单项指标权重排名前三为适应证、禁忌证和疗效评估。

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  表格3 各指标相对权重

  Table 3.The relative weight of each evaluation index

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2.4 病历用药方案与最优方案的接近程度

538份病历中，最大值为100.00%，最小值为49.89%。C_i≥80%（合理）的有402例（74.72%）；60%≤C_i＜80%（基本合理）的有73例（13.57%）；C_i＜60%（不合理）的63例（11.71%）。

2.5 评价指标不合理情况

538例中有132例存在评价指标不合理，其中120例有1个指标不合理，12例同时存在2个指标不合理（11例同时存在适应证不适宜和未进行疗效评估，1例同时存在适应证不适宜和用法用量不适宜）。不合理的评价指标包括未进行疗效评估69例、适应证不适宜60例和给药剂量不适宜15例。未进行疗效评估主要表现为：临床使用华蟾素胶囊缓解患者癌性疼痛，但用药期间未对疼痛程度进行评估。适应证不适宜表现为：57例临床诊断为早期恶性肿瘤，1例为良性肿瘤，1例为恶性肿瘤待排，1例诊断为肝硬化失代偿期但无乙型肝炎病毒感染指标。给药剂量不适宜表现为：13例给药剂量不足（10例为0.25 g，qd；2例为0.5 g，bid；1例为0.25 g，tid），2例超说明书给药剂量（1例为0.75 g，tid；1例为0.1 g，tid）。

3 讨论

3.1 DUE标准细则

为了确保华蟾素胶囊DUE标准细则具有较高的科学性、实用性和可行性，制定标准细则参考均来自国内外较权威的指南及循证医学的研究证据[7, 10, 26]；细则中所有指标包含临床用药治疗的全过程，汇集了临床医生、护士以及临床药师的意见，以使条款内容更贴近实际临床思维。但由于目前无华蟾素胶囊使用的疗程推荐，且临床多将华蟾素胶囊用于癌性疼痛患者，每个患者疼痛阈值不同，无法用一个确定的疗程时间来判断，故本标准细则未将疗程纳入指标中。与同类中成药DUE研究的对比，本研究邀请的专家数更多，其专业范围覆盖更广，20位来自全国16家三级综合性医院不同专业领域的医学、药学专家，经过2轮专家咨询，各专家对标准细则大部分条款认同，专家配合度高，回复积极，数据符合统计学要求。

3.2 加权TOPSIS法评价

与普通TOPSIS法（通常采用等权重或主观赋权）相比，加权TOPSIS法通过为不同评价指标赋予差异化权重系数进行评估。通过差异化赋权充分考量各指标重要性，可避免单一指标主导评价，使药物利用评价更全面、贴合临床实际需求，进而提升结果的合理性与可信度[16]。本研究利用AHM法确定了各个评价指标的权重系数，既能核算单指标合理率，也能评估每份病历的整体合理性；再对8项评价指标进行标准化处理后，构建加权规范化矩阵并计算正负理想解向量，最终通过数学统计分析得到接近程度值，以此判定华蟾素胶囊临床应用的合理性。

3.3 评价结果分析

3.3.1 疗效评估合理性分析

疗效评价是药品再评价的核心内容之一。20世纪中期，美国和欧盟已将“疗效评价”纳入药品上市后再评价制度，我国2015年发布的《药品再评价管理办法（试行）》亦明确将“疗效评价”列为药品再评价内容[27]。华蟾素作为临床广泛应用的抗肿瘤中成药，目前缺乏中医药领域统一的抗肿瘤疗效评价标准。本研究以《实体瘤中医疗效评价标准的再优化与实施》[22]为基础，结合癌性疼痛和慢性乙肝等相关权威的指南和共识[8-9, 11-13]，构建了既能体现中医临床疗效特点，且肿瘤学者较为认可的华蟾素药物疗效评价标准。建议临床在用药期间规范开展疗效评估，动态监测病情进展与药物疗效，如针对每个病种制定相应评估项目的疗效评估表，用药期间每隔3个月对患者进行一次疗效评估，在为患者提供科学用药依据的同时又能尽可能减少药品不良反应的发生。

3.3.2 适应证合理性分析

华蟾素作为中医药抗肿瘤代表药物，具有解毒、消肿、止痛作用，可在一定程度上抑制肿瘤细胞生长、控制肿瘤进展，并缓解放化疗或肿瘤压迫所致的疼痛、肿胀等症状[8, 20, 28]。对于早期恶性肿瘤，肿瘤病灶通常较为局限，手术切除是首选治疗方式，而华蟾素抗肿瘤作用不及手术直接、彻底，故不作为早期恶性肿瘤的主要治疗手段。罗川等[23]研究显示华蟾素在慢性乙型肝炎治疗中可能有效，可提高乙型肝炎病毒DNA和乙型肝炎病毒E抗原的阴转率。因此建议临床使用该药时应严格把握适应证，充分权衡患者用药的获益与风险，若需超说明书适应证用药，应向医务部提交超说明书备案申请，且临床医师在用药前应向患者充分沟通与告知，若有其他药物选择，不建议超说明书用 药。

3.3.3 给药剂量合理性分析

给药剂量不足可能导致血药浓度低于有效治疗窗，无法充分抑制肿瘤细胞，甚至诱导肿瘤细胞产生耐药性，增加后续治疗难度，同时给患者带来沉重的经济压力和心理负担。而超说明书给药剂量不仅可能因药物毒性累积加剧不良反应，同时也可能导致免疫系统的抑制，反而降低机体抵抗力[28]。目前无华蟾素胶囊超说明书剂量的推荐，建议使用时严格按照说明书推荐的用法用量，以确保用药安全合理。

3.4 研究局限性分析

本研究尚存在以下局限性：①邀请的专家数量不够多，高级职称专家较少，且专家涉及的专业领域不够广泛，可能在一定层面上削弱标准的权威性。②医疗机构数量少，区域性分布较集中，外推性弱；本研究中病历资料主要来源于福建和江西两个省份，可能导致病种不够全面，点评结果反映的问题存在一定的局限性。后期课题组将扩大中心范围，根据点评过程和结果中发现的问题进一步优化和更新本评价标准。③虽然采用AHM赋权法可以在一定程度上降低了主观性，但对于各指标的权重确定无统一标准，导致其结果有一定的偏倚。

综上所述，本研究基于多中心回顾性研究数据，运用德尔菲法并结合华蟾素胶囊说明书、权威指南共识等文献，建立了华蟾素胶囊的DUE标准细则，为临床合理用药和处方点评提供了新的循证依据。研究采用加权TOPSIS法对三家医院的华蟾素胶囊用药数据进行合理性评价，通过量化指标权重和数学建模，使评价结果较传统处方点评更客观、更具临床参考价值。研究结果发现临床主要存在未进行疗效评估、适应证不适宜和给药剂量不当等不合理问题。建议通过前置审方系统完善华蟾素胶囊合理用药规则，比如增加疗效评估弹窗提示、诊断未含有“恶性肿瘤”“癌”等关键字词给予拦截、超说明书剂量设置高级别拦截等。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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