目的  探讨地舒单抗在真实世界中对骨质疏松患者骨折风险的有效性，比较持续接受地舒单抗治疗与单次给药后停药患者的骨折风险差异。

方法  采用回顾性队列研究设计，纳入2019年1月至2024年10月确诊为骨质疏松症后接受地舒单抗治疗的患者，根据是否在首次注射地舒单抗后180 d（允许45 d宽限期）内完成第2次注射，将患者分为持续治疗组和单次用药停药组。采用倾向评分匹配方法平衡2组基线特征。以复合性骨折为主要结局，次要结局包括髋部骨折、椎体骨折和非髋非椎体骨折。采用Kaplan-Meier法绘制累积发生曲线，Cox比例风险模型进一步调整未平衡的协变量，并估计相对风险及95%置信区间。

结果  共纳入12 010例患者，其中持续治疗组3 134例，单次用药停药组8 876例。与单次用药停药组相比，持续治疗组的复合性骨折[HR=0.61，95%CI（0.52，0.72），P＜0.001]、髋部骨折[HR=0.30，95%CI（0.19，0.47），P＜0.001]、椎体骨折[HR=0.69，95%CI（0.55，0.85），P＜0.001]和非髋非椎体骨折[HR=0.51，95%CI（0.40，0.65），P＜0.001]发生风险均显著降低。

结论  在中国真实世界临床实践中，持续地舒单抗治疗可显著降低骨质疏松患者的骨折风险，提示初治患者应重视治疗持续性管理，以避免停药带来的骨折风险反弹。

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织微结构退化为特征的全身性骨骼疾病，导致骨骼脆性增加和骨折风险升高[1]。骨质疏松性骨折患者通常需要住院治疗，生活质量下降，并可能导致长期残疾甚至死亡，从而给医疗保健系统、公共卫生和社会经济带来沉重负担[2-3]。

地舒单抗是一种针对核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的全人源单克隆抗体，可通过阻断RANKL与核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）结合，从而抑制破骨细胞生成[4]。通过抑制破骨细胞分化、存活和功能，地舒单抗已被证实可增加骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生风险，近年来已成为中国临床治疗骨质疏松症的常用药物之一[5-7]。此外，地舒单抗在不同治疗环境、适应证、人群和地理区域中均具有较为一致且稳定的风险-获益特征[8-12]。然而，地舒单抗停药后其抑制骨重塑的作用会迅速消退，导致骨代谢活动急剧反弹，并显著增加椎体骨折发生的风险[13-15]。骨质疏松是一种需要长期管理的慢性疾病，尽管地舒单抗为长效制剂，但其治疗持续性仍不理想[16-17]。同时，地舒单抗在我国获批上市时间较短，在真实世界临床实践中的疗效研究较为有限。因此，本研究基于真实世界数据，比较持续接受地舒单抗治疗与单次用药后停药患者的骨折发生风险，评估地舒单抗在我国真实世界临床实践中降低骨折风险的有效性。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究是一项基于真实世界数据的回顾性观察性队列研究，数据来源于华东地区某省级医疗保健数据库的电子病历系统。该数据库整合了省内多家各级各类医疗机构的患者信息，包括匿名人口统计信息、诊断记录、处方记录、住院实验室和影像学检查记录以及其他医疗保健服务信息，从而对患者的医疗服务利用情况进行纵向追踪。本研究经南京医科大学伦理审查委员会审核批准（批准号：2025140）。由于研究基于匿名化电子病历数据，不涉及研究对象的直接接触或可识别个人身份信息，豁免参与者的知情同意。

研究对象纳入标准：①2019年1月至2024年10月确诊为骨质疏松症，《国际疾病分类（第10版）》（International Classification of Diseases，10th edition，ICD-10）诊断编码为M80、M81；②确诊骨质疏松症后接受地舒单抗治疗；③年龄 ≥18岁。排除标准：①在索引日期前1年内使用过抗骨质疏松药物；②基线期不足12个月；③ 性别或年龄缺失或不正确；④基线期诊断为佩吉特病或恶性肿瘤；⑤在索引日期使用≥2种抗骨质疏松药物。索引日期定义为患者确诊骨质疏松症后首次获得地舒单抗处方的日期。

1.2 治疗队列

鉴于地舒单抗推荐给药方案为每6个月皮下注射一次，本研究根据患者是否在预期时间窗内完成第2次给药，将研究对象分为持续治疗组和单次用药停药组（图1）。持续治疗组定义为在首次注射后180 d内完成第2次注射的患者，允许45 d的宽限期，包含仅完成第2次注射的患者，也包含在随访期间按推荐频率持续接受第3次、第4次及后续治疗的所有患者。随访从首次注射后225 d开始，直至发生以下任一事件：停用地舒单抗（定义为最后一次注射后225 d）、死亡、诊断为佩吉特病或恶性肿瘤，或至数据截取日期（2024年10月29日），以最早发生事件为准。单次用药停药组定义为在预期时间窗内未接受第2次注射的患者。随访从首次给药后225 d开始至再次接受任何抗骨质疏松药物治疗、死亡、诊断为佩吉特病或恶性肿瘤，或至数据截取日期（2024年10月29日），以最早发生事件为准。

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  图1 研究设计框架

  Figure 1.Research design framework

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1.3 资料收集

收集2组患者的基线资料：①人口学特征（年龄、性别和医保类型）；②医疗服务利用情况（门急诊和住院次数）；③既往骨折史（髋部骨折、椎体骨折和非髋非椎体骨折）；④合并症，包括心血管、代谢、呼吸、消化、神经系统及精神疾病等已知与骨折风险相关的疾病；⑤既往用药史，涵盖抗高血压药、降糖药、调脂药、抗凝药、糖皮质激素、质子泵抑制剂、神经系统用药及非甾体抗炎药等已知与骨折风险相关的药物[11]。

收集2组患者结局指标的相关信息：①主要结局为复合性骨折，包括所有类型的骨折（椎骨骨折、髋骨骨折、骨盆骨折、股骨骨折、小腿骨折、踝骨骨折、肩骨骨折、上臂骨折、前臂骨折和腕骨骨折）；②次要结局包括髋部骨折、椎体骨折和非髋非椎体骨折。所有骨折通过ICD-10编码和相应的诊断术语进行识别。为提高骨折事件由骨质疏松所致的特异性，同日发生且与机动车事故相关的骨折病例不纳入研究结局。

1.4 数据处理及分析

①为减少潜在混杂因素的影响，采用倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）方法。使用Logistic回归模型计算倾向评分（propensity score，PS），采用1 ∶ 1最近邻匹配法，设置卡钳值为0.2，将人口学特征、医疗服务利用情况、既往骨折史、合并症及既往用药史变量纳入为混杂变量，将两组患者按照PS进行配对。匹配后通过计算组间标准化均值差（standardized mean difference，SMD）来评估协变量平衡性，SMD＜0.10视为组间差异无统计学意义。②PSM后的队列，采用Kaplan-Meier法绘制骨折事件发生的累积发生率曲线，并采用Cox比例风险模型进一步调整未平衡的协变量，估计持续治疗与单次用药停药患者发生骨折的相对风险，以风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。③亚组分析根据地舒单抗给药次数进行分层，将仅接受1剂治疗的患者作为对照，分别与持续接受2剂、3剂及4剂的患者进行骨折风险比较。④敏感性分析：首先，将随访时间限制为≥6个月，重新构建Cox比例风险模型，以验证持续治疗与单次用药停药患者骨折风险的稳健性；其次，鉴于死亡可能作为骨折发生的竞争风险事件，进一步将死亡纳入Fine-Gray亚分布风险模型（subdistribution hazard model）进行敏感性分析。

1.5 统计学分析

采用MySQL 8.0和R 4.4.2软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；符合偏态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PSM前后的基线特征

本研究共纳入12 010例患者，其中持续治疗组3 134例，单次用药停药组8 876例。样本筛选具体流程见图2。持续治疗组随访时间为332.0（177.0，517.0）d，单次用药停药组随访时间为171.0（68.0，327.0）d。2组患者年龄的平均值分别为68.12岁和68.71岁（P=0.006），女性患者占比分别为96.0%与90.7%。PSM后，2组的所有基线特征均得到有效平衡（所有协变量的SMD均小于0.10）。见表1。

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  图2 研究人群纳排流程图

  Figure 2.Flowchart of patient inclusion and exclusion

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  表格1 2组患者PSM前后基线特征比较[n（%），x ± s，M（P25，P75）]

  Table 1.Comparison of baseline characteristics between the two groups before and after PSM[n (%),x ± s , M (P25, P75)]

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2.2 主要结局

持续治疗组的复合性骨折粗发病率为67.09/1  000人年，单次用药停药组发病率为106.77/1 000人年。与单次用药停药患者相比，持续治疗患者发生复合性骨折风险显著降低[HR=0.61，95%CI（0.52，0.72），P＜0.001]（图3）。

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  图3 持续治疗组和单次用药停药组患者复合骨折的累积发生率Kaplan-Meier曲线

  Figure 3.Kaplan-Meier curves of cumulative incidence of composite fractures in the continued-treatment and single-dose discontinued groups

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2.3 次要结局

持续治疗组的髋部骨折粗发病率为5.15/1 000人年，单次用药停药组为15.64/1 000人年。与单次用药停药患者相比，持续治疗患者发生髋部骨折风险显著降低[HR=0.30，95%CI（0.19，0.47），P＜0.001]（图4）。持续治疗组的椎体骨折粗发病率为37.53/1 000人年，单次用药停药组为57.56/1 000人年。与单次用药停药患者相比，持续治疗患者发生椎体骨折风险显著降低[HR=0.69，95%CI（0.55，0.85），P＜0.001]（图5）。持续治疗组的非髋非椎体骨折粗发病率为24.56/1 000人年，单次用药停药组为41.84/1 000人年。与单次用药停药患者相比，持续治疗患者发生非髋非椎体骨折风险显著降低[HR=0.51，95%CI（0.40，0.65），P＜0.001]（图6）。

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  图4 持续治疗组和单次用药停药组患者髋部骨折的累积发生率Kaplan-Meier曲线

  Figure 4.Kaplan-Meier curves of cumulative incidence of hip fractures in the con-tinued-treatment and single-dose discontinued groups

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  图5 持续治疗组和单次用药停药组患者椎体骨折的累积发生率Kaplan-Meier曲线

  Figure 5.Kaplan-Meier curves of cumulative incidence of vertebral fractures in the continued-treatment and single-dose discontinued groups

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  图6 持续治疗组和单次用药停药组患者非髋非椎体骨折的累积发生率Kaplan-Meier曲线

  Figure 6.Kaplan-Meier curves of cumulative incidence of non-hip non-vertebral fractures in the continued-treatment and single-dose discontinued groups

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2.4 亚组分析

相较于仅接受1剂治疗的患者，接受2剂[HR=0.70，95%CI（0.52，0.95），P=0.02]、3剂[HR=0.56，95%CI（0.36，0.85），P=0.006]和4剂[HR=0.27，95%CI（0.13，0.58），P＜0.001]治疗的患者复合性骨折风险均显著降低（表2）。

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  表格2 PSM队列中不同给药次数患者复合性骨折主要终点的亚组分析

  Table 2.Subgroup analysis of primary endpoint in composite fractures with different needle administration numbers in a propensity score matched cohort

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2.5 敏感性分析

敏感性分析结果显示，在限制最短随访时间≥6个月的分析中，持续治疗与主要结局风险降低之间的关联方向一致，显著低于单次用药停药组[HR=0.74，95%CI（0.60，0.90），P=0.003]。此外，在将死亡纳入Fine-Gray亚分布风险模型作为竞争风险的分析中，持续治疗组的复合性骨折风险仍然显著低于单次用药停药组[sHR=0.77，95%CI（0.62，0.96），P=0.02]。

3 讨论

地舒单抗作为一种抗骨质疏松药物，其在降低骨折风险方面的有效性已在临床试验及不同地区的研究中得到证实[10, 18]。FREEDOM随机对照试验[19]发现地舒单抗可将髋部骨折和临床椎体骨折风险分别降低40%和68%。多项真实世界研究[9, 11]亦显示，持续使用地舒单抗可使髋部及其他主要骨折风险降低约30%~40%。本研究结果与上述证据一致，显示持续使用地舒单抗可显著降低骨折风险。值得注意的是，本研究观察到的风险降低幅度更大，尤其是在髋部骨折方面。这一差异可能源于三方面：①本研究采用新使用者设计，排除了索引日期前1年内使用过抗骨质疏松药物的患者，使研究人群更接近初治或近期未接受治疗的人群。研究[20]表明，相比既往接受过双膦酸盐或雷洛昔芬治疗的患者，既往未接受治疗的患者接受地舒单抗治疗后可获得更显著的骨密度增益，尤其在股骨颈部位表现更为明显。② 人群基线风险可能会影响地舒单抗的疗效。本研究人群既往髋部骨折史比例和平均年龄均低于既往研究，而已有证据表明，在既往发生髋部骨折或年龄较大的患者中，地舒单抗所带来的骨密度增益和相对骨折风险降低幅度可能相对有限[20]。③尽管本研究在暴露界定中采用相同的给药宽限期定义，但真实世界中实际给药时间仍可能存在差异。本研究中持续治疗组第2次注射距离首次注射的间隔时间为186（181，206）d，既往研究[21-22]显示，给药间隔延长会削弱其骨密度获益，且给药延迟超过一定时间与椎体骨折风险升高相关。因此，即便在相同的宽限期定义下，更规律、接近推荐给药时间的续药行为，仍可能在早期阶段带来更明显的预防骨折效果。

本研究中持续治疗组与单次用药停药组的随访时间中位数存在一定差异（332 d vs. 171 d）。这一现象在基于治疗持续性定义的真实世界研究中较为常见，持续接受治疗的患者在临床实践中更可能获得较长的观察时间[8-9, 11]。尽管Cox比例风险模型能够在统计学上处理随访时间不均的问题，但随访时间较短仍可能导致结局事件捕捉不足，从而影响风险估计的稳定性[23]。为评估该差异对研究结论的潜在影响，本研究进行了敏感性分析，限制最短随访时间≥6个月。结果显示，持续使用地舒单抗治疗仍显著降低复合性骨折风险，与主分析一致。

此外，在基于治疗持续性定义暴露状态的观察性研究中，非死亡时间偏倚（immortal-time bias）是需要关注的潜在方法学问题，该偏倚通常源于暴露状态在随访开始后才被界定，从而将一段必然未发生结局的时间错误归因于某一暴露组[24]。本研究通过研究设计尽可能降低了该偏倚的影响。治疗分配依据是否在规定时间窗口内完成第2次注射，而非是否接受首次给药，所有研究对象均已完成首次注射；治疗持续性在首次给药后225 d内完成界定，并将持续治疗组和单次给药停药组的随访起点统一设定为首次给药后第225天，即在暴露状态明确之后才开始累计人时并观察结局。通过对齐2组的随访起点并避免将任何治疗分配前的时间计入分析，本研究从设计层面最大限度地减少了非死亡时间偏倚。

除了药物选择，治疗的依从性与持续性是影响骨质疏松防治效果的关键因素。抗骨质疏松药物依从性不佳与骨折风险增加、生活质量下降以及医疗费用增加相关[21, 25]。虽然目前尚未明确界定实现临床获益所需的最佳依从水平，但研究[26]表明，当患者的药物依从性较差时，其骨折风险接近未接受治疗者，提示依从性不足会削弱药物的临床疗效。此外，对于地舒单抗治疗的患者持续用药更加重要，因为停药会导致骨密度迅速下降、骨转换标志物活性增加，最终导致骨折风险升高[26-27]。本研究结果显示，持续接受地舒单抗治疗的患者骨折风险显著降低。这与多项研究[27-30]一致，即坚持骨质疏松症治疗可获得更佳临床结果，包括髋部骨折风险显著下降。

尽管地舒单抗疗效明确，但在临床实际治疗中，患者的治疗持续性仍不理想。多国研究[17-18]一致表明骨质疏松药物治疗依从性较低，坚持骨质疏松药物治疗1年患者不足50%，而能坚持1年以上的患者比例更低。因此，提高患者治疗依从性是改善骨质疏松防治效果的关键环节。研究 [31-33]表明，通过系统患者教育、社区干预以及医务人员的持续随访，均能显著改善骨质疏松患者用药依从性。为改善患者的依从性与持续性，应从患者教育、医疗服务等多层面着手，切实提高患者坚持治疗的比例，从而最大化骨质疏松防治的临床获益。

本研究存在一定局限性。首先由于观察性研究的固有局限性，未测量混杂因素的影响无法完全排除。尽管如此，本研究通过调整可观察的基线特征，已尽可能降低了偏倚风险。此外，本研究在分析中对停药后接受其他抗骨质疏松治疗的患者进行了随访终止处理，因此未能比较不同序贯治疗策略的长期效果。未来研究可在更长随访时间基础上，进一步纳入停药后的具体治疗方案，系统评估不同序贯治疗路径对骨折风险的影响。最后，本研究纳入的患者主要来自华东地区的省级医疗机构，其结果可能不完全代表全国其他地区的骨质疏松患者，后续可进一步扩大研究人群以提高研究结果的代表性和外推性。

综上所述，本研究基于真实世界数据，系统评估了地舒单抗在中国大陆骨质疏松患者中的治疗效果。结果显示，在既往未接受过抗骨质疏松药物治疗的初治患者中，持续使用地舒单抗可显著降低复合性骨折风险，且髋部、椎体和非髋非椎体骨折风险均明显下降。因此，地舒单抗可作为具有明确真实世界疗效的初始治疗选择。同时，本研究进一步强调了治疗持续性在骨质疏松长期管理中的关键作用，提示临床实践中应加强患者教育、随访管理及依从性干预，以避免过早停药导致的骨折风险反弹。从医疗服务体系层面看，本研究为地舒单抗在真实世界中的临床价值提供了循证依据，并提示在临床路径优化中有必要进一步关注治疗持续性管理，以最大化骨折预防的临床效益。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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