目的  评估磺达肝癸钠与低分子肝素用于复发性流产患者抗凝治疗的经济性，为临床合理用药提供依据。

方法  从医疗卫生体系角度出发，构建决策树模型，概率参数来源于已发表的文献，成本参数来源于甘肃省药品集中采购平台和医保支付标准，对2种治疗方案进行成本-效果分析，并通过单因素敏感性及概率敏感性分析验证结果的稳健性。

结果  成本-效果分析结果显示，与低分子肝素相比，磺达肝癸钠的增量效果为0.12，增量成本为501.17元，增量成本-效果比为4 176.42元/例有效。以2024年甘肃省居民人均可支配收入（26  612元）作为意愿支付阈值，磺达肝癸钠具有成本-效果优势的概率为100%。敏感性分析结果与成本-效果分析结果基本一致。

结论  在复发性流产患者的抗凝治疗中，与低分子肝素相比，磺达肝癸钠更具有经济性，临床用药可结合患者的支付意愿合理选择。

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的定义目前尚存争议，国内共识将其界定为连续2次及以上妊娠28周前的胚胎丢失（含生化妊娠），而国外指南多称之为“反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss，RPL）”[1]。RSA发生率为1%~5%[2]，且3次以上妊娠丢失后，再流产的风险会从11%增至40%[3]。血栓前状态（prethrombotic state，PTS）是导致RSA的重要病因，抗血栓治疗是RSA合并PTS的有效治疗方法[4]。

低分子肝素（low molecular-weight heparin，LMWH）主要通过抑制凝血酶IIa（factor II activated，FIIa）和凝血因子Xa（factor X activated，FXa）发挥抗凝作用[5]，磺达肝癸钠则是Xa因子的特异性抑制剂，两者均为临床常用的血栓栓塞治疗抗凝剂[6]。在RSA患者的治疗中，LMWH与磺达肝癸钠均可有效改善妊娠结局，且患者耐受性良好。目前国内专家共识[4]推荐，对于合并PTS、抗磷脂抗体综合征及自身免疫性疾病的RSA患者，抗凝治疗首选LMWH；磺达肝癸钠因需考虑到胎儿安全性，仅被推荐用于以下情况：使用普通肝素（heparin，UFH）或LMWH后出现中重度肝功能受损、发生肝素诱导性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT），以及出现较大的绒毛膜下血肿。然而，有研究[7]表明，磺达肝癸钠可有效改善患者的高凝状态，其戊糖结构与抗凝血酶（antithrombin，AT）的赖氨酸残基结合，诱导AT构象发生改变，从而增强其对Xa因子的抑制效果，相较于LMWH，该抑制作用可增强约340倍，对于妊娠患者，高凝状态的改变能有效预防子宫内膜微血栓形成，从而达到保胎目的。一项Meta分析[8]结果显示，磺达肝癸钠与LMWH治疗RSA的活产率、流产率相近，但磺达肝癸钠的不良事件发生率更低，有望成为LMWH的替代治疗选择。磺达肝癸钠价格较LMWH高，可能会成为限制其临床应用的因素之一。尤其是对于需要长期抗凝治疗的妊娠患者而言，较高的日均治疗费用可能会增加其经济负担，从而影响治疗方案的选择和依从性。因此，从药物经济学角度对磺达肝癸钠与LMWH在复发性流产治疗中的成本-效果进行分析，对于评估其临床应用价值和推广前景具有重要意义。

目前，我国尚无相关文献对磺达肝癸钠与LMWH治疗RSA的经济性进行评价。因此，本研究采用药物经济学评价方法，从我国医疗卫生体系角度出发，构建决策树模型，对2种药物治疗RSA进行成本-效果分析，以期筛选出更安全、有效、经济的治疗方案，同时为该类药品的进院、临床选用和指南制定提供循证支持，为临床合理用药提供更科学的依据。

1 资料与方法

1.1 目标人群

本研究的目标人群来源于Liu等[9]发表的单中心回顾性队列研究，该研究是目前最新的基于中国女性群体的回顾性研究，纳入样本量相对较大，比较了磺达肝癸钠与LMWH治疗后的活产率、分娩时的妊娠周数、新生儿出生体重和Apgar评分、不良反应发生率，为临床选用和指南制订提供循证支持，为合理配置药品资源提供参考依据。该研究选取2019年2月—2022年8月在国内某三甲医院进行抗凝治疗的RSA患者作为研究对象，纳入标准：①诊断为RSA（符合2011年英国皇家妇产科医师协会诊断标准[10]）；②处于高凝状态；③单胎妊娠；④使用磺达肝癸钠或LMWH治疗；⑤具有完整的临床数据以供分析。排除标准：①合并出血性疾病或凝血障碍；②合并急性感染性心内膜炎、消化性溃疡、严重肝功能不全或严重肾功能不全；③有外伤或术后活动性出血史。按照用药方案分为磺达肝癸钠组和LMWH组，分别接受磺达肝癸钠或LMWH治疗。共纳入132例RSA患者，其中磺达肝癸钠组45例患者，LMWH组87例患者。LMWH组和磺达肝癸钠组患者的平均年龄分别为（32.8±3.0）岁和（33.3±2.8）岁（P=0.389），2组年龄≥35岁的患者比例分别为42.2%和32.2%（P=0.254）。2组患者的身体质量指数、既往流产次数和受孕类型等临床特征差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 干预措施

磺达肝癸钠组给予磺达肝癸钠2.5 mg·d^-1；LMWH组给予LMWH 40 mg·d^-1。2组患者均从确认妊娠开始给药直至分娩或妊娠24周，治疗时间至少为12周。

1.3 模型构建

本研究从我国医疗卫生体系角度出发，研究人群为诊断为RSA，同时需接受抗凝治疗的患者。因RSA抗凝治疗的临床路径明确、结局相对单一（成功妊娠/治疗失败），且治疗周期较短，适合采用决策树模型进行短期药物经济学评价。因此使用TreeAge Pro 2018软件构建决策树模型，见图1。基于疾病特征，将抗凝的结局分为成功妊娠和治疗失败。抗凝不良反应分为临床需治疗的出血事件及HIT的发生。

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  图1 RSA抗凝治疗决策树模型结构

  Figure 1.Decision tree model structure of anticoagulant treatment of RSA

  注：P1. 磺达肝癸钠妊娠成功率；P2. 磺达肝癸钠出血率；P3. 磺达肝癸钠HIT发生率；P4. LMWH妊娠成功率；P5. LMWH出血率；P6. LMWH致HIT发生率。

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1.4 模型参数确定

1.4.1 概率参数

模型概率来源于纳入的回顾性队列研究[9]。分别提取2种治疗方案的妊娠成功率、出血事件发生率及HIT发生率，并采用R 4.03软件计算其95%置信区间，见表1。

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  表格1 模型参数及其分布

  Table 1.Model parameters and their distribution

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1.4.2 成本参数

因研究从医疗卫生体系角度出发，故仅计算直接医疗成本，包括治疗药物、药物监测、化验检查、门诊、住院、手术等费用。药品价格来源于甘肃省药品集中采购平台（https://yphcgl.ylbz.gansu.gov.cn/tps-local/#/login），获得时间为2025年6月2日。因当前中标药品较多，选取全部中标价格的中位数，磺达肝癸钠29.97元/支，12 周治疗需花费2 517.48元；LMWH 21.21元/支， 12周治疗需花费1 781.64元。产后出血治疗成本及妊娠期血小板减少症治疗成本来源于兰州市城乡居民基本医疗保险重大疾病病种及支付标准 [11]，分别为2.25万元和1.5万元。妊娠期间各项成本、分娩及产后护理成本来源于育娲专家团队发布的《中国生育成本报告2024版》[12]，其中妊娠期间各项成本包括办卡建档、营养品、产前检查费用及备孕用品，估算平均支出1万元；分娩及产后护理成本包括住院费用、顺产或剖宫产费用及无痛分娩费用，估算平均支出1.5万元。发生流产后所需治疗成本来源于一项国内稽留流产临床路径管理模式下患者的住院费用研究[13]，患者发生流产所需住院总费用为2 369.96元（表1）。

1.4.3 效果参数

由于RSA抗凝治疗周期不足1年，参考中国《药物经济学评价指南（2020版）》[14]，对于短期治疗，直接使用临床效果指标是推荐的方法之一，且目前缺乏针对本研究特定健康状态的健康效用值，因此直接选用效果指标妊娠成功率作为健康产出，见表1。

1.4.4 贴现和意愿支付阈值

考虑治疗周期并未超过1年，因此无需对成本进行贴现。意愿支付（willingness-to-pay，WTP）阈值设定为2024年甘肃省居民人均可支配收入26 612元[15]，该阈值能直观地反映增量成本相对于本地区居民实际支付能力的可接受程 度。

1.5 成本-效果分析

将各分支节点概率及成本参数代入TreeAge Pro 2018软件，运行决策树模型，模拟比较不同方案的总成本差异，以及治疗RSA成功率的差异，计算每使1例患者成功妊娠所需的增量花费并计算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。若ICER＜WTP阈值，认为治疗方案具有经济性，反之则认为治疗方案不具有经济性。

1.6 敏感性分析

为评估研究结果的稳健性，对基础分析结果进行单因素敏感性分析，以检测关键变量在一定范围内变化时对ICER的影响，包括成本、成功妊娠率、不良事件发生率。成本参数变化范围取基础值±10%，概率参数变化范围取其95%置信区间。采用二阶蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析，对于概率参数假设其遵循Beta分布，对于成本参数假设其遵循Gamma分布[16]，模拟次数为1  000次，各变量的变化范围及分布类型见表1。

2 结果

2.1 基础分析结果

基础分析结果显示，磺达肝癸钠和LMWH的直接医疗成本分别为25 854.87、25 353.70元，效果分别为0.46、0.34。在成本和效果方面，磺达肝癸钠均表现出高于LMWH的水平。相较于LMWH，磺达肝癸钠的增量成本为501.17元，增量效果为0.12，ICER值为4 176.42元/例有效，即磺达肝癸钠组每使1例患者成功妊娠的增量成本较LMWH组高4 176.42元，见表2。当WTP阈值为26 612元时，磺达肝癸钠的ICER较低，仅为甘肃省人均可支配收入的15.69%，表明磺达肝癸钠作为RSA的抗凝治疗药物，在控制成本的同时，提供了良好的治疗效果，能更好地满足患者的需求。

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  表格2 2种治疗方案的成本-效果分析

  Table 2.Cost-effectiveness analysis of two treatment options

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2.2 单因素敏感性分析

单因素敏感性分析结果显示，磺达肝癸钠治疗后出血率对结果的影响最大，当磺达肝癸钠组出血率达到其上限值0.21时，ICER值为51 857元/例有效，超过了WTP阈值，见图2。然而，此情况仅发生在磺达肝癸钠组出血率变动范围的极端值，且在所有其他参数的整个变动范围内，磺达肝癸钠均显示出经济性优势。

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  图2 2种治疗方案的单因素敏感性分析旋风图

  Figure 2.Tornado diagram of one-way sensitivity analysis of two treatment options

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2.3 概率敏感性分析

增量成本-效果散点图（图3）显示，基础分析结果较稳健；当WTP阈值为26 612元时，磺达肝癸钠可被患者接受的概率为100%，结果支持磺达肝癸钠相对于LMWH更具有成本-效果优势。成本-效果可接受曲线（图4）提示，磺达肝癸钠治疗方案随着WTP阈值的不断增加，成为最优方案的概率不断上升，当WTP阈值为2 661.20元时，磺达肝癸钠具有经济性的概率为40.3%，当WTP阈值升高至5 322.40元时，磺达肝癸钠具有经济性的概率为59.5%。

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  图3 2种治疗方案的增量成本-效果散点图

  Figure 3.Cost-effectiveness scatter plot of two treatment options

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  图4 2种治疗方案的成本-效果可接受曲线

  Figure 4.Cost-effectiveness acceptability curves of two treatment options

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3 讨论

RSA的发病率及危害性不仅严重影响育龄期女性的身心健康，还给患者家庭带来极大的经济负担[17-19]。目前，虽然专家共识[20]推荐LMWH为RSA抗凝治疗的首选，而磺达肝癸钠的相对分子质量较小（约1 728 Da），理论上存在通过胎盘屏障的可能性，因此仅被推荐用于特定情况，但目前尚无研究发现磺达肝癸钠对胎儿有直接危害。相关研究[8-9]显示，磺达肝癸钠与LMWH治疗后的相关妊娠结局指标（活产率、分娩时妊娠周数、新生儿出生体重等）差异无统计学意义，证明两者具有相似的有效性及安全性，磺达肝癸钠可能成为LMWH的替代治疗方案。本研究首次从我国医疗卫生体系角度出发，对磺达肝癸钠与LMWH治疗RSA进行药物经济学评价。基础分析与敏感性分析结果均一致表明，相较于LMWH，磺达肝癸钠是一种更具成本-效果优势的抗凝治疗方案。

目前国际上关于磺达肝癸钠与LMWH在RSA抗凝治疗中的药物经济学评价研究较少，多数集中于发生HIT时的抗凝治疗领域。一项基于瑞士卫生体系的成本-效果分析[21]显示，在RSA患者发生HIT时采用磺达肝癸钠治疗具有经济性，但其结果难以直接外推至整个RSA人群。本研究从中国医疗卫生体系角度出发，评估其在RSA患者中的经济性，结果更具本土参考价值。研究基于2024年国内发表的一项回顾性研究，结合RSA的疾病特征建立决策树模型，比较了磺达肝癸钠和LMWH治疗RSA的成本-效果。结果显示，磺达肝癸钠相较于LMWH具有成本-效果优势，其ICER（4 176.42元/例有效）远低于2024年甘肃省人均可支配收入（26 612元）这一设定的 WTP 阈值。这一优势主要源于磺达肝癸钠较高的妊娠成功率（0.689 vs. 0.563）及较低的不良反应发生率（出血发生率0.089 vs. 0.161，HIT发生率0.022 vs. 0.057），从而在增量成本有限的情况下实现了更优的健康产出。敏感性分析结果提示磺达肝癸钠组出血率是影响结果的关键参数。若磺达肝癸钠治疗患者的出血发生率显著高于LMWH，可能会降低其经济性优势，因此在临床使用中需重点关注磺达肝癸钠出血不良事件的发生。此外，概率敏感性分析进一步验证了基础分析的稳健性，结果显示在不同WTP阈值下，磺达肝癸钠始终表现出更高的成本-效果可接受性。尤其是在甘肃省人均可支配收入作为WTP阈值时，磺达肝癸钠被患者接受的概率达到100%，这为其在临床中的推广提供了强有力的支持。

本研究还存在一定的局限性：①本研究的效果数据主要来源于1篇单中心回顾性队列研究，各地区RSA发病率及治愈率可能由于地域原因存在差异，导致结果的代表性较为局限；同时该研究样本量有限且随访时间相对较短，对胎儿长期安全性结果还需更大样本量、更长随访时间的研究予以验证；②本研究治疗周期也是基于该项研究，以12周为研究时限，但目前指南推荐抗凝治疗周期要维持整个孕周期至产后2周或6周[1]，因此未来还需基于更多的临床研究数据，以进一步提高研究结果的适用性；③由于国内外对RSA抗凝治疗方案的经济性评价较少，缺乏效用值的参考，后续可开展以患者健康生活质量为健康产出的成本效用分析。

综上所述，在RSA患者的抗凝治疗中，与LMWH相比，磺达肝癸钠更具有经济性，临床用药可结合患者的支付意愿合理选择。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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