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目的 对伏诺拉生治疗内镜下黏膜剥离（ESD）术后相关溃疡的有效性、安全性和经济性进行快速卫生技术评估，为临床治疗决策提供参考依据。
方法 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、ScienceDirect、CNKI、WanFang Data数据库及国内外卫生技术评估（HTA）机构官方网站，搜集伏诺拉生治疗ESD术后相关溃疡的HTA报告、系统评价/ Meta分析和药物经济学研究文献，检索时限均为从建库至2024年7月31日。由2位研究人员独立筛选文献、提取资料及评价文献的质量后，对纳入文献的结果进行综合分析。
结果 共纳入文献8篇，均为系统评价/ Meta分析。有效性方面，与质子泵抑制剂（PPI）相比，伏诺拉生可显著提高ESD术后总溃疡愈合率、更迅速地缩小溃疡面积（P＜0.05）；亚组分析显示，伏诺拉生与PPI治疗ESD术后4周或8周溃疡愈合率差异均无统计学意义（P＞0.05）；与PPI相比，伏诺拉生可显著提高幽门螺杆菌阳性患者ESD术后溃疡的缩小率（P＜0.05）。安全性方面，与PPI相比，伏诺拉生可显著降低总不良事件发生率（P＜0.05）；伏诺拉生与PPI致迟发性出血、溃疡穿孔发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。
结论 伏诺拉生治疗ESD术后相关溃疡具有较好的有效性和安全性，未来需进一步开展经济学研究。
近年来，胃癌（gastric cancer，GC）的病死率虽有所下降，但仍是全球第二大死因。全球每年约有100万人诊断为GC，每年约有73.8万人死于该病[1]。随着内镜技术的发展，早期胃癌（early gastric cancer，EGC），无论病变大小和位置如何，均可通过内镜下黏膜剥离（endoscopic submucosal dissection，ESD）术完全切除[2]。ESD因其优于传统的内镜切除（conventional endoscopic resection，EMR），在国际上广泛应用。ESD可在不切除胃的基础上，整体剥离病变组织[3]，有效地提高了患者生活质量[4]。同时，与EMR相比，ESD可有效降低肿瘤复发率[5]。然而，有研究[6-7]表明，ESD可诱发人工溃疡及其他并发症，如迟发性出血和穿孔。为降低相关并发症，通常建议ESD术后使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）以抑制胃酸、促进ESD术后相关溃疡的愈合[8-9]，但患者仍可能发生出血事件，并由此导致严重后果。
新型钾离子竞争性酸阻滞剂（potassium-competitive acid blocker，P-CAB）伏诺拉生，以钾离子竞争性方式可逆性抑制H+-K+-ATP酶，能长时间停留于胃壁细胞而抑制胃酸的生成，可有效抑制胃肠道上部黏膜损伤的形成。近年来，伏诺拉生除被应用于说明书记载的适应证，如反流性食管炎和幽门螺杆菌（H. pylori，Hp）感染外，还用于治疗ESD术后相关溃疡。研究[10-11]表明，伏诺拉生具有比PPI更快、更强、更持久的抑酸作用，且不受饮食和CYP2C19基因多态性的影响[12]。因此，对于ESD术后相关溃疡，伏诺拉生可能具有与PPI相似或更优的防治效果。目前，已有临床研究[13-14]和Meta分析[15-16]比较了伏诺拉生用于ESD术后相关溃疡的有效性和安全性，但结果存在不一致性。伏诺拉生在安徽省采购平台的挂网单位为独家，价格较高。因此在制定最佳治疗方案时，仍需从伏诺拉生的有效性、安全性和经济性等多方面进行综合评价。基于此，本研究运用快速卫生技术评估（rapid health technology assessment，rHTA）方法，对伏诺拉生治疗ESD术后相关溃疡的有效性、安全性和经济性进行综合评价，为临床治疗方案的选择和决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
公开发表的卫生技术评估（health technology assessment，HTA）报告、系统评价（systematic review，SR）/Meta分析和药物经济学研究。
1.1.2 研究对象
ESD术后患者，年龄＞18岁。
1.1.3 干预措施
干预组的干预措施（以下简称“干预措施”）为给予伏诺拉生；对照组的干预措施（以下简称“对照措施”）为给予安慰剂或其他阳性对照药，如PPI、H2受体拮抗剂（H2 receptor antagonist，H2RA）等。剂量、疗程和给药途径均不限。
1.1.4 结局指标
有效性指标包括总溃疡愈合率、术后4周溃疡愈合率、术后8周溃疡愈合率、总溃疡缩小率、术后2周溃疡缩小率、术后4周溃疡缩小率、术后8周溃疡缩小率；安全性指标包括总不良事件发生率、迟发性出血发生率和溃疡穿孔发生率；经济性指标包括质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）、最小成本、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）、增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）。
1.1.5 排除标准
研究涉及以下任一项即可排除：①数据不全或无法获取全文的文献；②重复的文献；③结局指标不能明确的文献；④非中英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、ScienceDirect、CNKI、WanFang Data数据库，同时检索加拿大药品和卫生技术评估中心（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）、国际卫生技术评估协会（Health Technology Assessment International，HATi）、德国卫生保健质量和效率研究所（Institute for Quality and Efficiency in Health Care，IQWiG）、国际卫生经济学和结果研究专业协会（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、中国国家卫生健康委卫生技术评估重点实验室（复旦大学）等国内外HTA机构官方网站，搜集伏诺拉生治疗ESD术后相关溃疡的HTA报告、SR/Meta分析和药物经济学研究文献，检索时限均为从建库至2024年7月31日。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。 英文检索词包括：vonoprazan、VPZ、endoscopic submucosal dissection、ESD、systematic review，meta analysis、economic、cost。中文检索词包括：伏诺拉生、沃诺拉赞、内镜下黏膜剥离术、ESD、荟萃分析、Meta分析、系统评价、循证、经济、成本、费用。以PubMed数据库为例，检索策略见框1。
1.3 文献筛选、资料提取与纳入文献的质量评价
由2位资料评价者独立筛选文献、提取资料、评价纳入文献的质量并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论或咨询第3位评价者解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。资料提取内容包括：纳入研究的基本特征、干预措施、结局指标等。
HTA报告采用 国际卫生技术评估机构网络（International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA）制定的HTA清单[17]进行质量评价；SR/Meta分析采用系统评价评估测量工具（a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR 2）量表[18]进行质量评价；经济学研究采用2022 版卫生经济学评价综合报告标准（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）量表[19]进行质量评价。
1.4 统计学分析
对纳入研究的 HTA、SR/Meta分析和经济学研究进行描述性评价，汇总纳入研究的结果，得出结论。如某一结局指标被多篇文献报告，则根据纳入原始研究个数或患者例数、文献质量、发表时间等选取最佳数据进行描述性分析。当多篇文献涉及的某项亚组分析纳入的是同一原始研究，同一结局指标只对其中的一篇文献结果进行描述性评价。如现有研究未能全面覆盖此次评估的问题，则对纳入的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）等原始研究进行描述性分析，必要时进行SR/Meta分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得文献295篇，经逐层筛选后，最终纳入8篇文献[15-16, 20-25]进行研究，均为SR/Meta分析。文献筛选流程见图1。
2.2 纳入文献的基本特征及质量评价结果
SR/Meta分析的基本特征见表1。AMSTAR2量表包括16项条目，2篇文献[22-23]满足所有条目，1篇文献[15]未满足1条非关键条目，均评为高质量；3篇文献[16, 20-21]未满足2条非关键条目，评为中等质量；2篇文献[24-25]未满足1条关键条目，评为低质量。具体见表2。
2.3 有效性评价
2.3.1 溃疡愈合率
3篇Meta分析[16, 20, 22]显示，与PPI相比，伏诺拉生可显著提高ESD术后患者总溃疡愈合率[OR=1.39，95%CI（1.04，1.85），P=0.03][20]。亚组分析中，3篇Meta分析[15, 20-25]显示，与PPI相比，伏诺拉生具有提高ESD术后4周、8周溃疡愈合率的趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）[20]；3篇文献[21, 23-24]显示，与兰索拉唑、PPI +黏膜保护剂、H2RA、黏膜保护剂相比，伏诺拉生对术后4周或8 周的溃疡愈合率均无显著影响（P＞0.05）。
2.3.2 溃疡缩小率
1篇Meta分析[16]显示，与PPI相比，伏诺拉生可显著提高ESD术后总溃疡缩小率[SMD=0.56，95%CI（0.18，0.93）]。亚组分析中，1篇Meta分析[20]显示，与PPI相比，伏诺拉生可显著提高Hp阳性患者术后2周溃疡缩小率[MD=19.51，95%CI（11.91，27.12），P＜0.001]，对Hp阴性患者无显著影响（P＞0.05）；1篇Meta分析[21]显示，与兰索拉唑相比，伏诺拉生对术后4周或8周溃疡缩小率均无显著影响（P＞0.05）。3 篇Meat分析[15-16, 21]显示，与PPI相比，伏诺拉生可显著提高ESD术后4周溃疡缩小率[SMD=0.26，95%CI（0.07，0.45），P＜0.008]。见表3。
2.4 安全性评价
共纳入7篇文献[15-16, 20-23, 25]。2篇Meta分析[23, 25]显示，与PPI相比，伏诺拉生可显降低总不良事件发生率，差异有统计学意义[RR=0.54，95%CI（0.30，0.97），P=0.04][23]。亚组分析中，与PPI相比，伏诺拉生有降低迟发性出血、溃疡穿孔发生率的趋势，但差异均无统计学意义
（P＞0.05）[21, 23]；与兰索拉唑相比，伏诺拉生有增加溃疡穿孔的趋势，但差异无统计学意义
（P＞0.05）[21]。见表4。
3 讨论
ESD术是消化道肿瘤的常用干预手段，因其剥离深度一般达到黏膜层，术后创面常被称为人工溃疡。ESD术后常见的不良事件包括延迟性出血、穿孔和狭窄，而ESD术后相关溃疡是迟发性出血的主要原因[26]，其在低酸性或正常环境中，发展相对温和，且胃黏膜防御机制也会使炎症更加局部化；但如处于高酸性环境下，溃疡容易向高酸性部位及外部进展[27]，所以抑制胃酸分泌、提高胃内pH值是治疗ESD术后溃疡的主要手段。
根据《质子泵抑制剂临床应用指导原则（2020版）》[28]，胃ESD术后预防出血和促进人工溃疡愈合，可选用PPI，而因细胞色素P450酶系（cytochrome P450，CYP450）多态性的影响，PPI作用缓慢，夜间抑酸效果不理想，且其在酸性条件下不稳定。在使用PPI治疗的过程中，仍有2%~13.5%的患者发生迟发性出血[29]。而伏诺拉生呈现弱碱性，在酸性条件下较为稳定，进入体内可立即质子化[30]；其次，其阻断H+-K+-ATP酶的作用，不受胃液分泌活性的影响；且其抑酸效果不需要激活质子泵，能更迅速、更稳定的发挥效果[31-32]。且研究[33-34]显示饮食、药物（如克拉霉素）对伏诺拉生的影响比较小。目前，已有多项研究对伏诺拉生治疗ESD术后相关溃疡的有效性和安全性进行了分析，但结果存在不一致性，且伏诺拉生价格较高。rHTA制作时间短，时效性强，在新药遴选时可以进行快速评估，为医疗决策者提供证据支持[35]。因此，本研究从伏诺拉生的有效性、安全性和经济性等多方面进行 rHTA。
在有效性方面，本研究结果显示，与PPI相比，伏诺拉生可显著提高ESD术后总溃疡愈合率、更迅速地缩小溃疡面积。高欣等[36]比较了伏诺拉生与雷贝拉唑联合黏膜保护剂对ESD术后人工溃疡的疗效，发现伏诺拉生在溃疡面积缩小率方面显著优于雷贝拉唑组（92.86%±3.80% vs. 90.04%±4.28%，P=0.001），与本文的研究结果相似。然而，亚组分析结果显示，伏诺拉生与PPI治疗ESD术后4周或8周溃疡愈合率无差异性。Kim等[24]的研究结果显示，在术后8周溃疡愈合率方面，伏诺拉生优于PPI。相反，Kang等[15]的Meta分析结果提示，伏诺拉生在8周溃疡愈合率方面劣于PPI，但在4周溃疡愈合率方面优于PPI。Martin等[20]的研究结果则提示，伏诺拉生与PPI在4周、8周溃疡愈合率方面差异均无统计学意义。造成这种差异的一个潜在原因可能是没有明确定义溃疡愈合，从而改变了研究选择和数据提取。相关亚组分析结果显示，与PPI相比，伏诺拉生可显著提高Hp阳性患者术后2周溃疡缩小率，对Hp阴性患者无显著影响，即Hp感染患者使用伏诺拉生的获益可能更大。
在安全性方面，本研究结果显示，伏诺拉生的总不良事件发生率明显低于PPI。然而，Xu等[37]的Meta分析结果表明，伏诺拉生与PPI的不良事件发生率相似（P=0.66）。造成以上差异的主要原因可能是纳入分析的研究类型、研究对象不同，Xu等的研究纳入了观察性研究和RCT，研究对象包括Hp感染、胃食管反流病、消化性溃疡病和ESD术后患者；Chen等[23]仅纳入ESD术后患者的RCT。关于伏诺拉生引起具体不良反应的研究较少，最新的RCT[36]结果显示，伏诺拉生会引起腹胀、食欲不良和便秘等胃酸分泌不足相关的临床表现，但与雷贝拉唑相比，不良反应发生率无差异性。因此，伏诺拉生与PPI安全性的比较有待进一步研究。
本研究的局限性包括：①尚缺乏相关的HTA报告，且仅3篇文献的质量等级为高质量；②目前尚无相关经济学研究；③纳入研究的样本量较小，且相关研究未对PPI的具体品种进行说明；④对于安全性评价，关于伏诺拉生具体不良反应的研究较少，不足以进行定量分析，且纳入研究的多数文献未明确安全性指标，只有2篇文献对安全性指标中的总不良事件发生率进行了分析。
综上所述，当前的证据显示伏诺拉生作为ESD术后相关溃疡的治疗药物，具有较好的有效性和安全性，但仍需大规模的前瞻性试验验证，且未来亟需开展经济学研究。
利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。
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