1例非小细胞肺腺癌患者应用化疗联合卡瑞利珠单抗多周期抗肿瘤治疗后出现严重肝损伤（丙氨酸转氨酶 319.6 U·L^-1，天冬氨酸转氨酶 103.3 U·L^-1，碱性磷酸酶 586.8 U·L^-1，直接胆红素 104.0 μmol·L^-1，总胆红素 172.3 μmol·L^-1，间接胆红素 68.3  μmol·L^-1），随后出现发热，面部及巩膜明显黄染。结合用药史，经RUCAM 量表评估及计算R值，判断很可能为卡瑞利珠单抗所致胆汁淤积型肝损伤。临床药师对药物性肝损伤救治方案及保肝药物选择提出建议，临床医师采纳部分用药建议，患者经甲泼尼龙及保肝药物治疗，转氨酶指标一度好转，但胆红素指标较前持续升高，后患者强烈要求出院，病逝家中。卡瑞利珠单抗导致的免疫相关胆汁淤积型肝损伤对激素治疗不敏感，临床应及时加用免疫抑制剂以改善转归。文献研究显示，双重血浆分子吸附系统序贯血浆置换对免疫相关胆汁淤积型肝损伤有一定治疗效果。

据最新研究[1]报道，2022年中国癌症新发病例约为482万例，无论是发病率还是死亡率，肺癌均位居首位，肺癌严重危害了我国人民的身体健康。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的免疫检查点抑制剂（immune check point inhibitors，ICIs），目前广泛应用于肺癌、食管癌及肝癌治疗。然而，ICIs给患者带来生存获益同时也存在特定的免疫相关不良反应，如间质性肺炎、甲状腺功能减退及肝损伤等，如不能及时处理，严重者可导致死亡。本文报道1例晚期肺腺癌患者采用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞及顺铂抗肿瘤治疗，发生胆汁淤积型肝损伤的病例并进行分析，以期为免疫相关肝毒性的鉴别和处理提供参考。本研究经邢台市中心医院伦理委员会批准（批件编号：2023-KY-16），并取得患者家属知情同意。

1 病例资料

1.1 基本情况

患者，男，66岁，身高170 cm，体重60 kg，体力状态评分（ZPS）0分。既往体健，否认高血压、冠心病、糖尿病史，否认“肝炎、结核、疟疾”等传染病史，否认手术、输血史，否认药物及其他药物过敏史。2023年4月因“头晕伴双下肢无力”就诊于我院，初步诊断：左肺占位性病变，脑占位性病变。入院后患者行左下肺穿刺，病理检查提示腺癌，驱动基因突变检测均为阴性；颅脑磁共振增强扫描示：双侧额叶及右侧顶颞叶多发转移瘤，脑桥异常信号，考虑转移可能。入院诊断：左肺下叶恶性肿瘤（腺癌，pT2aN2M1）、脑继发恶性肿瘤、纵隔淋巴结继发恶性肿瘤。

1.2 治疗经过

因患者属于疾病晚期，无手术指征，参考肺癌诊疗指南给予化疗联合免疫治疗，于2023年4月20日、5月16日、6月15日、7月24日行AP方案（培美曲塞0.85 g，d 1+顺铂40 mg，d 1~3）+卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，规格：200 mg，批号：202211065F）0.2 g，d 1抗肿瘤治疗4周期，期间疗效评价为部分缓解，之后患者未再规律治疗。2023年11月27日复查颅脑及胸部CT示病情进展，遂于2023年12月2日、2024年1月3日、1月31日、3月13日再次行AP方案+卡瑞利珠单抗0.2 g，d 1抗肿瘤治疗，期间疗效评价为部分缓解。患者抗肿瘤治疗期间常规监测肝功能，未见异常。2024年4月18日入院拟行后续抗肿瘤治疗。入院后复查生化示：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）561.0 U·L^-1、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST） 255.0 U·L^-1、直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）26.4 μmol·L^-1、总胆红素（total bilirubin，TBIL）45.5 μmol·L^-1、间接胆红素（indirect bilirubin，IBIL）19.1 μmol·L^-1，余未见明显异常；腹部彩超示：肝内钙化灶。临床医师考虑患者为化疗导致的肝损伤，给予硫普罗宁0.2 g，qd治疗。4月23日患者出现发热，体温38 ℃左右，给予布洛芬颗粒0.2 g对症治疗。4月24日患者仍有低热，面部及巩膜出现明显黄染，临床药师建议立即复查生化及肝炎系列指标，排除病毒性肝炎，医师采纳建议。4月25日复查生化示：ALT 319.6 U·L^-1，AST 103.3 U·L^-1，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP） 586.8 U·L^-1，DBIL 104.0 μmol·L^-1，TBIL 172.3 μmol·L^-1，IBIL 68.3 μmol·L^-1；甲、乙、丙、戊型肝炎系列指标均回报阴性；胆道磁共振成像示：胆囊显示不清，胆道无扩张。患者未服用中草药，排除病毒性肝炎疾病及肝转移。临床药师结合患者临床特征及用药史，考虑很可能为卡瑞利珠单抗导致的免疫相关肝毒性，建议立即给予甲泼尼龙120 mg，ivd，qd，连用3 d；同时给予茵栀黄口服液10 mL，po，tid，熊去氧胆酸胶囊0.25 g，po，bid利胆治疗，医师采纳建议。4月28日患者体温正常，复查生化示：ALT 397.1 U·L^-1，AST 232.9 U·L^-1，ALP 497.0 U·L^-1，DBIL 88.9 μmol·L^-1，TBIL 142.0 μmol·L^-1，IBIL 53.1 μmol·L^-1，胆红素指标较前下降，但转氨酶指标无好转。临床药师建议加用吗替麦考酚酯胶囊1 000 mg，po，bid，调整硫普罗宁为异甘草酸镁进行保肝治疗，临床医师采纳部分建议，调整保肝药为异甘草酸镁200 mg，ivd，qd，甲泼尼龙减量为80 mg·d^-1。5月5日复查生化示：ALT 238.2 U·L^-1，AST 179.0 U·L- 1，ALP 397.9 U·L^-1，DBIL 135.8 μmol·L^-1，TBIL 219.8 μmol·L^-1，IBIL 84.0 μmol·L^-1，胆红素指标持续恶化。5月6日患者及家属拒绝治疗，要求出院。告知病情加重风险，患者仍坚持出院，甲泼尼龙减量至40 mg·d^-1。5月7日患者出院，医嘱继续服用甲泼尼龙片40 mg，po，qd。之后患者未再入院治疗，5月22日病逝家中。

患者治疗过程中的肝生化指标变化及用药调整情况见表1、表2。

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  表格1 患者治疗期间肝生化指标变化情况

  Table 1.Changes of liver biochemical indicators of the patient during the treatment process

  注：“-”表示未检测该指标。

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  表格2 患者治疗过程中的用药调整情况

  Table 2.Table 2．Medication adjustment of the patient during the treatment process

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2 讨论

2.1 药品不良反应关联性评价

该病例中患者应用培美曲塞+顺铂+卡瑞利珠单抗多周期治疗后肝功指标异常升高，同时伴发热、皮肤及巩膜黄染现象，考虑为药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），其出现与培美曲塞、顺铂及卡瑞利珠单抗用药具有时间关联性；卡瑞利珠单抗说明书中明确记载“ALT升高、AST升高、胆红素升高及结合胆红素升高”，培美曲塞及顺铂说明书均无“胆红素升高”相关不良反应记载；停用卡瑞利珠单抗和化疗并予甲泼尼龙及保肝药进行治疗，患者发热消失，转氨酶较前明显好转；无法用患者原发病情进展解释肝损伤。参照《药品不良反应术语使用指南》[2]，该病例的肝损伤与卡瑞利珠单抗的关联性评价为“很可能有关”。《中国药物性肝损伤诊治指南》（2023年版）[3]推荐建立DILI诊断时采用RUCAM量表[4]评估其因果关系。应用RUCAM量表对卡瑞利珠单抗与肝损伤的因果关系进行评估，①用药至发病时间：患者再次用药后139 d发现肝损伤，评分+1分；②病程：ALP 180 d内下降＜50%，评分+1分；③危险因素：年龄66岁，评分+1分；④伴随用药：培美曲塞及顺铂用药时间与肝损伤出现时间相符，评分-1分；⑤其他：患者无慢性肝炎病毒携带史，无胆道梗阻，无嗜酒史，近期无血压下降，评分+2分；⑥药物既往肝损伤信息：卡瑞利珠单抗说明书注明肝酶及胆红素升高不良反应，评分+2分；⑦药物再激发反应：未再用药，评分0分。RUCAM量表评分为6分，关联性评价结果为很可能有关。基于生化指标计算R值为1.36，判断患者为胆汁淤积型肝损伤；ALT大于5倍正常值上限，且TBIL大于25倍正常值上限，判断严重程度为3级（重度）。

2.2 ICIs相关肝损伤的临床特点和作用机制

中国临床肿瘤学会指南[5]指出，ICIs相关肝毒性主要表现为ALT和AST升高，伴或不伴胆红素升高，有时伴有发热、食欲下降等症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染。患者应用ICIs期间，如出现发热，皮肤巩膜黄染，转氨酶指标明显升高，应警惕ICIs相关肝毒性。ICIs相关肝毒性可发生于首次使用ICIs后的任意时间，多出现于用药后的6~12周[6]。单独使用ICIs时，ICIs肝毒性发生率（任何级别）通常低于10%；联合用药时，ICIs肝毒性发生率明显升高[7]。该例患者本次入院后出现ALT、AST及胆红素明显升高，随后出现发热，面部及巩膜明显黄染，符合ICIs相关肝毒性的临床表现。患者采用化疗联合免疫治疗，ICIs相关肝毒性的发生距首次用药约12个月。ICIs相关肝毒性的确切机制尚不清楚，可能为活化的T细胞攻击正常的肝组织，导致自身抗体水平升高及炎症因子释放从而介导组织免疫损伤等[8]。根据发病机制[3]，ICIs相关肝毒性属于间接型DILI。

2.3 ICIs相关肝毒性的处理及预后

①对于ICIs相关肝毒性，指南推荐糖皮质激素作为首选一线治疗药物，必要时联用免疫抑制剂进行治疗；而其他抗肿瘤药物导致的肝损伤，因缺乏高级别偱证医学证据支持，不推荐常规使用糖皮质激素作为治疗方案。中国临床肿瘤学会指南[9]推荐在明确肝损伤分型后给予相应降酶类和/或利胆类保肝药进行治疗。该例患者初始治疗给予硫普罗宁，提示临床对DILI发病原因不明，治疗方案选择欠妥。患者为应用卡瑞利珠单抗导致的免疫相关肝毒性，根据指南[3, 5, 10]，属于G3级肝脏毒性，临床药师建议给予甲泼尼龙120 mg·d^-1（2 mg·kg^-1），同时给予熊去氧胆酸胶囊和茵栀黄口服液进行利胆治疗。②患者连用激素治疗3 d后转氨酶指标较前无好转。研究[11]显示，异甘草酸镁可有效降低急性DILI导致的ALT水平；结合指南[5, 9]，ICIs相关肝毒性糖皮质激素治疗应答不佳时，可加用免疫抑制剂，如玛替麦考酚酯、他克莫司等。因此临床药师建议加用吗替麦考酚酯胶囊（1 000 mg，bid），同时调整保肝药为异甘草酸镁进行治疗。但临床医师考虑吗替麦考酚酯胶囊用于治疗肝毒性属于超说明书用药，我院未进行相关备案，未予采纳，这可能是导致患者肝损伤后续恶化的原因之一。③1周后患者转氨酶指标较前稍好转，但胆红素指标持续恶化，患者及家属拒绝进一步治疗，强烈要求出院，后病逝家中。

文献[12-13]报道2例卡瑞利珠单抗致免疫相关肝毒性病例（仅表现为转氨酶升高），给予保肝及激素治疗后患者肝功指标均恢复正常。而另有文献[14-15]报道2例卡瑞利珠单抗致G4级免疫相关胆汁淤积型肝损伤患者尽管予以激素、免疫抑制剂及血液置换等措施进行治疗，仍死于药源性疾病。一项回顾性研究[16]显示，ICIs导致相关肝炎患者中，胆汁淤积型肝损伤患者的死亡占比高达20%。Doherty等[17]报道了3例严重免疫相关胆汁淤积型肝损伤病例，3例患者的肝活检病理显示其共有特征为胆管损伤，且对免疫抑制治疗（糖皮质激素和吗替麦考酚酯）反应不佳；其中2例患者在联用熊去氧胆酸后肝功指标逐渐好转。这表明熊去氧胆酸可能对免疫相关胆汁淤积型肝损伤有效。Tan等[18]报道了另1例卡瑞利珠单抗导致的胆汁淤积型肝损伤病例，其肝活检病理显示存在胆管损伤，给予双重血浆分子吸附系统序贯血浆置换，其肝功指标逐渐恢复正常。有研究[19]表明，双重血浆分子吸附系统联合血浆置换较单纯血浆置换能显著降低ALT、TBIL、DBIL，以及C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α等炎性因子水平；另有Meta分析研究[20]显示人工肝支持系统治疗可降低慢-急性肝衰竭患者的短期病死率，但对中长期生存的影响尚无定论。综上，对于卡瑞利珠单抗导致的免疫相关肝毒性而言，推测胆汁淤积型肝损伤患者对激素及免疫抑制治疗反应欠佳，预后相对较差，肝活检病理以胆管损伤多见；熊去氧胆酸对此类型患者可能有一定治疗作用，人工肝支持系统双重血浆分子吸附系统联合血浆置换治疗模式对ICIs相关胆汁淤积型肝损伤显示出治疗效果，推测与其能清除血液中的炎症因子及胆红素等小分子物质有关，可作为临床治疗方案的选择。该例患者应用卡瑞利珠单抗后出现免疫相关胆汁淤积型肝损伤，激素治疗应答不佳，未及时联用免疫抑制剂及人工肝支持治疗，可能是治疗失败的原因之一。

新型抗肿瘤药物的上市时间较短，临床对其不良反应的处置经验欠缺，临床药师对应用此类药物的患者应加强用药监护，出现不良反应及时根据指南提供合理用药建议。肿瘤患者的药物治疗中，超说明书用药较为常见，对于循证医学/药学证据充足的超说明书用药，建议临床完善超说明书用药流程，及时给予合理药物治疗，以改善患者的临床转归。目前，对于ICIs导致胆汁淤积型肝损伤，未见药物治疗有效性评价的研究报道，未来还需更多前瞻性研究以发掘更有效的治疗药物用于该类型肝损伤的治疗。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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