1例72岁男性肠癌患者接受卡培他滨片口服单药化疗（给药方案为早1.5 g、晚1.75 g，口服，治疗2周后停药1周，3周为1个疗程）。患者在使用卡培他滨第3周期治疗停药后第2天开始出现少尿，5 d后出现干呕，实验室检查示血清肌酐226 μmol·L^-1，尿素14.40 mmol·L^-1，尿酸601 μmol·L^-1。明确诊断为肾功能损伤，考虑与卡培他滨片有关。予以补液、护肾等对症治疗，4 d后患者上述不适症状明显好转。入院第7天肾功能指标基本恢复正常。

卡培他滨是氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，目前多用于结直肠癌、乳腺癌和胃癌等恶心肿瘤的治疗。卡培他滨常见的不良反应有消化道反应、手足综合征、骨髓抑制等，引起肾功能损伤的个案报道少见。本文报道了1 例卡培他滨致肾功能损伤的案例，结合文献探讨其发生机制及应对措施，为临床用药安全提供参考。

1 病例资料

患者，男，72岁，身高165 cm，体重59 kg；因“直肠癌术后1年余，干呕不适2天，少尿1周”于2021年8月13日入院。2020年7月患者因“大便性状改变伴便血半年余”行“腹腔镜下直肠癌根治术（Dixon）+回肠预防性造瘘术”，术后病理检查结果示直肠高分化腺癌，临床诊断为直肠癌。2020年7月28日开始予卡培他滨片（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：0.5 g，批号不详）2 g，po，bid，连续14 d，21 d为1个疗程，因胃肠道反应较重患者不能耐受，口服约1周期后自行停药。2021年7月1日和7月22日，患者至我院行第二、三周期化疗。化疗前查血常规、肝肾功能均正常，予卡培他滨片（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：210318KH）1.5 g，po，am，1.75 g，po，pm，连续14 d，21 d为 1个疗程；昂丹司琼片8 mg，po，bid预防呕吐反应。1周前患者开始出现尿量减少，但未监测尿量；2 d前患者出现干呕，无呕吐、腹泻。为求进一步诊治，8月13日至我院就诊。患者既往有高血压病史10余年，长期规律服用“苯磺酸氨氯地平片2.5 mg qd”，自诉血压控制可。否认心脏病、糖尿病、慢性肾病等疾病史；否认家族遗传性疾病史；否认食物和药物过敏史。

入院体检：T 36.1℃，P 100次/min，R 20次/min，BP 120/88 mmHg；神志清楚，对答切题；腹部平软，可见4个戳孔疤痕，右侧腹可见回肠造瘘，造瘘口黏膜隆起，颜色鲜红，未见坏死，无塌陷，周围皮肤无感染；肛门指检：距肛门约4 cm可触及直肠吻合口狭窄，食指尖无法通过；双下肢无水肿。实验室检查：尿素14.40 mmol·L^-1↑，肌酐226 μmol·L^-1↑，尿酸601 μmol·L^-1↑；尿常规：潜血+ ，蛋白质+；尿微量白蛋白＞0.15g·L^-1↑；血常规、电解质、肝功能、血糖、血脂等检查无异常。腹部 B 超示：双肾多发囊肿。胸部CT示：右肺上叶实性结节灶大小形态基本同前。入院诊断：直肠癌术后 pT2N0M0 Ⅰ期；直肠吻合口狭窄；右肺上叶实性结节灶性质待查；高血压病3级（很高危组）；双肾囊肿；急性肾功能损伤（acute kidney injury，AKI）。邀请肾内科会诊，建议积极补液，同时予尿毒清颗粒5 g，po，tid，药用炭胶囊0.9 g，po，tid治疗；完善24 h尿蛋白定量；无机磷和甲状旁腺激素（PTH）检查。8月15日患者24 h尿量810 mL，无机磷0.67 mmol·L^-1↓，PTH 20.96 pg·mL^-1，尿总蛋白定量277.83 mg↑，尿总蛋白浓度343.0 mg·L^-1。8月17日，患者24 h尿量1 180 mL。8月19日患者24 h尿量1 310 mL，尿素2.80 mmol·L^-1↓，肌酐79 μmol·L^-1，尿酸288 μmol·L^-1，肾功能指标基本恢复正常，给予出院。2个月后随访，患者未再使用卡培他滨片，尿量正常，未再复查肾功能。

2 讨论

本例患者服用卡培他滨后出现尿量减少，尿素14.40 mmol·L^-1，肌酐 226 μmol·L^-1，按美国国立癌症研究所常见不良反应术语评定标准5.0版（NCI CTCAE 5.0）分级[1]，患者为Ⅱ级肌酐增高；按改善全球肾脏疾病预后组织（KDIGO）指南AKI 分级[2]，患者已达到 AKI 2期。根据《药品不良反应报告和监测工作手册》中提出的药品不良反应关联性评价5条原则[3]，卡培他滨满足以下4条：①患者使用卡培他滨与出现不良反应存在合理的时间关系；②肾功能损伤符合卡培他滨已知不良反应的类型[4-5]；③停用卡培他滨，并采取相关治疗措施后，不良反应症状得到改善；④患者一直应用苯磺酸氨氯地平控制血压，发生肾损伤后并未停用；昂丹司琼片说明书中未见肾功能损伤不良反应的记载，且未查阅到其与卡培他滨药物相互作用的报道，故可排除并用药品及药物相互作用的影响。患者既往无糖尿病、慢性肾病病史，高血压控制可，使用卡培他滨前肾功能正常，影像学结果显示肿瘤未侵犯肾脏，腹部B超仅提示双肾多发囊肿，可见患者肾脏无实质性病变，可排除疾病本身的影响。因此判断该患者出现的肾功能损伤与其使用卡培他滨“很可能”相关。采用Naranjo's评估表[6]进行评分，结果总分为6 分，关联性评价结果也为“很可能”。

卡培他滨为氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物，可单药或联合其他化疗药物应用于结直肠癌、乳腺癌和胃癌等的化疗[7]。卡培他滨最常见的不良反应有腹泻、恶心、发热、头痛、嗜睡、感觉异常、皮炎、脱发、口腔炎、手足综合征等[8]，但引起肾功能损伤少见。Park[9]对韩国不良事件报告系统数据库中卡培他滨不良反应数据进行评估，结果显示卡培他滨引起的肌酐升高、氮质血症等泌尿系统不良反应仅占0.74%（8/1 069）。以“卡培他滨”“不良反应”“肾功能损伤”“肾功能减退”“capecitabine”“adverse drug reaction”“kidney failure”“renal failure”“kidney injury”“decrease of renal function”等为检索词检索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、EMbase等国内外文献数据库（检索时限均由建库至2022年4月30日），仅国外有2例致肾损伤的个案报道。其中1例为68岁慢性肾衰竭患者，由于配药错误服用卡培他滨（500 mg，q12 h×48 d）导致肾功能急性下降[4]；另1例为50岁直肠腺癌患者，在接受奥沙利铂+卡培他滨方案化疗后出现非血性腹泻，进而导致肾衰竭，最终采用血液透析治疗痊愈出院[5]。

脱水状态或容量不足、高龄、女性、黑色人种、慢性肾脏病、慢性肺或肝疾病、糖尿病、癌症、贫血是AKI的易感因素[2]。本例患者72岁，罹患癌症，属于AKI易感人群。目前，尚不明确卡培他滨引起肾功能损害的机制。推测可能为：（1）卡培他滨代谢产物5-FU通过激活蛋白激酶C，诱导血管平滑肌的可逆性血管收缩，引起肾小球前血管收缩，导致肾小球滤过率下降[10]；（2）卡培他滨可引起恶心、腹泻造成机体严重脱水，导致有效血容量下降，从而诱发急性肾损伤[4]。本例患者第1次服用卡培他滨时因胃肠道反应较重不能耐受，自行停药；本次应用时予以减量，并辅以昂丹司琼片口服预防呕吐反应，患者自诉用药期间饮食和饮水量尚可，且无明显恶心呕吐、腹泻，故由机制（1）引起不良反应的可能性更大。

药物引起的AKI以预防为主，在开始治疗前评估患者基线肾功能，根据患者肾小球滤过率（eGFR）进行剂量调整，保证血容量和肾脏灌注是预防AKI的重要手段。对于已接受肾毒性药物治疗的患者，应定期监测肾功能和药物水平以评估AKI 的进展；一旦确定为药物引起的AKI，应及时停用可疑药物，积极采取支持治疗，包括水化、利尿、监测电解质平衡、营养支持等，必要时行连续肾脏替代治疗[2]。本例患者急性肾损伤为AKI 2期，予以补液、护肾等支持治疗后，血肌酐及尿量逐渐恢复正常。

尽管卡培他滨已在临床上广泛应用，但其致肾损害的个案报道极少。通过此例报道，提醒临床在使用卡培他滨时，应关注其潜在肾损害的风险，嘱咐患者定期监测肾功能和尿量，用药过程中若出现尿量明显减少等情况应及时就诊。

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