目的  对HLA-B*5801基因多态性检测用于预测别嘌醇相关重症药疹的准确性、敏感度、特异度和经济性进行快速卫生技术评估，为临床决策提供循证依据。

方法  计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、WanFang Data、CNKI数据库和卫生技术评估机构官方网站，搜集关于HLA-B*5801基因多态性检测的卫生技术评估报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究，检索时限均从建库至2023年12月31日。由2 名研究者独立筛选文献、提取资料和评价质量，对研究结果进行定性分析。

结果  共纳入文献16篇，包括系统评价/Meta分析5篇及药物经济学研究11篇。结果显示，出现重症药疹患者的HLA-B*5801基因突变率显著高于别嘌醇耐受组（P ＜0.05）。2 项研究报道了HLA-B*5801基因多态性检测结果预测重症药疹的敏感度和特异度，敏感度分别为0.78、0.93，特异度分别为0.96、0.89。经济学研究显示，对于中国汉族、韩国、泰国等人群，在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测具有成本-效果优势，对于英国、美国（白种人或西班牙裔）、新加坡和马来西亚等人群则不具有成本-效果优势。

结论  我国汉族人群在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测并根据结果指导用药可以减少重症药疹风险，且能降低治疗成本。

别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要抑制体内尿酸合成，为指南推荐的一线降尿酸药物[1-2]。然而部分患者在接受别嘌醇治疗后会出现严重皮肤不良反应（severe cutaneous adverse reactions，SCAR）又称重症药疹（severe drug eruption，SDE），其中史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是SDE最严重的类型，SJS和TEN的特征均为发热和皮肤黏膜病变，进而导致表皮坏死和脱落，总体病死率约为25%[3]。

随着基因检测技术发展和临床广泛应用，药物基因组学研究发现，一些具有遗传异质性药物导致的不良反应与人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）基因多态性具有显著的相关性，其中多项研究证实HLA-B*5801基因突变与别嘌醇SDE之间具有相关性[4-5]，且HLA-B*5801基因突变率在中国汉族人群中达到了11.6%[6]。最新的中国痛风诊疗规范[2]，依据美国研究证据[7]，建议在开始使用别嘌醇前进行HLA-B*5801基因多态性检测。然而，基因检测相对价格昂贵，且该技术在临床广泛应用的同时是否会导致医疗资源浪费，值得进一步评估。

卫生技术评估（health technology assessment，HTA）是针对于某种特定的卫生技术，采用循证医学以及卫生经济学方法，以研究为基础、以实践为目的，对其技术特性、有效性、安全性、经济性和社会适应性等进行综合评估，为卫生政策决策者提供参考[8]。快速HTA通过简化工作流程，纳入既往的HTA报告、系统评价（systematic review，SR）/Meta分析和药物经济学研究文献等进行数据分析与证据合成，具有时间短、时效性强的特征[9]。为探讨在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测并根据筛查结果指导用药的准确性、敏感度、特异度和经济性，本研究对HLA-B*5801基因多态性检测结果预测别嘌醇相关SDE进行快速HTA，以期为临床医生在使用别嘌醇前进行基因检测提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

公开发表的SR/Meta分析、药物经济学研究以及HTA报告。

1.1.2 研究对象与分组

①接受别嘌醇治疗并进行HLA-B*5801基因多态性检测的高尿酸或痛风患者。分组方法：不良反应组为接受别嘌醇后出现SDE的患者，对照组为接受别嘌醇治疗后未出现SDE的患者或健康受试者；②高尿酸或痛风患者。分组方法：试验组为接受HLA-B*5801基因多态性检测指导给药患者，基因检测阴性接受别嘌醇治疗，阳性更换降尿酸药物；对照组为常规使用别嘌醇患者，出现SDE更换降尿酸药物。

1.1.3 结局指标

①HLA-B*5801基因突变率（HLA-B*5801基因突变率=基因检测阳性人数/总人数 ×100%）；②敏感度[敏感度=真阳性人数/（真阳性人数+假阴性人数）]；③特异度[特异度 =真阴性人数/（真阴性人数+假阳性人数）]；④ 经济学指标：质量调整生命年（quality adjusted life years，QALY）、最小成本、增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）、意愿支付（willingness to pay，WTP）阈值。

1.1.4 排除标准

①重复发表的文献；②存在数据缺失或全文无法获取的文献；③非中文、英文文献；④研究类型不符或结局指标不适宜的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、WanFang Data、CNKI等数据库以及国际卫生技术评估组织（Health Technology Assessment International，HTAi）和加拿大药物和卫生技术局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH）等HTA机构官方网站，搜集关于HLA-B*5801基因多态性检测的HTA报告、SR/Meta分析和药物经济学研究，检索时限均从建库至2023年12月31日。中文检索词包括：别嘌醇、HLA-B*5801、重症药疹、严重皮肤不良反应、系统评价、荟萃分析、Meta分析、成本、经济、费用；英文检索词包括：Allopurinol、HLA-B5801、severe cutaneous adverse reactions、systematic review、meta-analysis、cost、economic。以PubMed数据库为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy in PubMed

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1.3 文献筛选、资料提取和质量评价

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，由双方讨论或者咨询第3名研究者解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。提取资料和数据包括研究人群、样本量、干预措施、对照措施、结局指标和研究结果等。采用系统评价质量评估工具 2（a measurement tool to assess systematic reviews  2，AMSTAR-2）[10]、2022版卫生经济评价报告标准（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）[11]和国际卫生技术评估组织协会制订的HTA清单[12]分别评估SR/Meta分析、药物经济学研究和HTA报告的方法学质量[10-12]。

1.4 统计学分析

根据纳入研究的类型，采用描述性分析方式对研究结论进行分类汇总和总结。同一指标若有多篇研究结果或存在不一致的情况，综合考量研究年限、文献质量、样本量等因素，进行分类评价得出结论。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检后获得文献553篇，经逐层筛选后，最终纳入文献16篇，包括SR/Meta分析5篇 [5,  13- 16]，药物经济学研究11篇[6-7, 17-25]。文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：a所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=56）、Cochrane Library（n=10）、Web of science（n=448）、Embase（n=96）、CNKI（n=31）、WanFang Data（n=8）。

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2.2 纳入文献的基本特征及质量评价结果

纳入的5篇SR/Meta分析共涉及24 387例患者，见表1；质量评价结果均为中等质量，见表 3。11篇药物经济学研究中，4篇文献[6, 17-18, 22]来自中国，2篇[19, 23]来自新加坡，来自美国[7]、英国[21]、韩国[25]、马来西亚[20]和泰国[24]的文献各1篇，见表2。药物经济学研究的质量评价满足条目数均超过24个，总体质量较好，见表4。

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  表格1 纳入SR/Meta分析的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of literature included in SR/Meta-analysis

  注：①HLA-B*5801基因突变率；②敏感度；③特异度。

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  表格2 纳入经济学研究的基本特征

  Table 2.Basic characteristic of included economic studies

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  表格3 纳入SR/Meta分析的质量评价结果

  Table 3.Quality evaluation results of SR/Meta-analysis

  注：①研究问题和纳入标准是否包括PICO？②是否在SR实施前确定SR的研究方法？对于与研究方案不一致处是否进行说明？③是否说明纳入研究的类型？④是否采用全面的检索策略？⑤是否采用双人重复式文献选择？⑥是否采用双人重复式数据提取？⑦是否提供排除文献清单并说明其原因？⑧是否详细描述纳入的研究？⑨是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险？⑩报告纳入各个研究的资助来源？⑪如进行了Meta分析，是否使用适当的统计方法进行结果合并分析？⑫如进行了Meta分析，是否考虑纳入研究的偏倚风险对Meta分析或其他证据整合的潜在影响？⑬讨论每个研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险？⑭是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论？⑮是否考虑并讨论发表偏倚对结果可能的影响？⑯是否报告了所有潜在利益冲突的来源？

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  表格4 纳入经济学研究的质量评价

  Table 4.Quality evaluation results of economic researches

  注：1. 标题；2. 摘要；3. 背景和目标；4. 卫生经济分析计划；5. 研究人群；6. 现场和地点；7. 比较对象；8. 角度；9. 时间范围；10. 贴现率；11. 结果指标选择；12. 结果指标测量；13. 结果评估；14. 资源和成本的测量与评价；15. 币种、价格日期和兑换；16. 模型的基本原理和描述；17. 分析和假设；18. 描述异质性；19. 描述分布效应；20. 描述不确定性；21. 描述患者及其他受研究影响人群参与研究的方法；22.  研究参数；23. 主要结果总结；24. 不确定性影响分析；25. 患者和其他相关人群参与研究的影响；26. 研究结果、局限性、普遍性和当前知识；27. 资金来源；28. 利益冲突。

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2.3 HLA-B*5801基因突变率

Wu等[5]研究显示，与别嘌醇耐受组和健康受试者相比，HLA-B*5801等位基因突变率与别嘌醇诱导的皮肤相关不良反应风险密切相关（P＜0.05），且HLA-B*5801基因多态性与发生SDE风险也具有显著相关性（P＜0.05）。同样地，Somkrua等[16]研究也表明了HLA-B*5801等位基因突变率与别嘌醇诱导的TEN/SJS风险具有显著相关性（P＜0.05）。刘威等[13]对中国汉族人群的研究发现，携带HLA-B*5801基因的SDE发生率显著高于未携带组[OR=109.52，95%CI（43.54，275.50）]。尚鹏超等[14]对中国汉族人群研究显示，HLA-B*5801等位基因突变率在别嘌醇SDE组与健康对照组间差异有统计学意义[OR=78.6，95%CI（27.21，227.08），P ＜0.001]；HLA-B*5801等位基因突变率在别嘌醇SDE组与别嘌醇耐受组间差异有统计学意义[OR=148.03，95%CI（73.03，300.07），P＜0.001]；HLA-B*5801等位基因突变率在别嘌醇耐受组与健康对照组间差异有统计学意义[OR=0.68，95%CI（0.48，0.96），P=0.03]。以上研究均表明HLA-B*5801基因多态性是别嘌醇相关SDE的独立预测因子，反映出HLA-B*5801基因多态性检查结果用于预测别嘌醇相关SDE的准确性较高。

2.4 敏感度和特异度

2项研究[5, 15]报道了HLA-5801预测别嘌醇相关SDE的敏感度和特异度指标。Yu等[15]研究报道敏感度和特异度分别为0.78和0.96；Wu等 [5]研究报道敏感度和特异度分别为0.93和0.89，且在亚洲人群中敏感度和特异度显著高于欧美人群。这两项研究均表明HLA-B*5801基因多态性检测别嘌醇诱导SDE的敏感度和特异度较高，是有效的遗传标记。

2.5 经济学评价

4篇来自中国的药物经济学研究[6, 17-18, 22]均表明在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测能显著降低患者SDE发生率，且能节约治疗费用。Hong等[17]对慢性肾功能不全的痛风患者进行药物经济学评估，与治疗前未接受HLA-B*5801基因多态性检测的患者相比，ICER为31 784.55美元/QALY，低于WTP阈值（37 654.50美元/QALY），表明进行HLA-B*5801基因多态性检测具有成本-效果优势；此外该研究比较了患者接受非布司他治疗与接受别嘌醇治疗前接受HLA-B*5801基因多态性检测的经济性，非布司他的ICER为65 051.77美元/QALY，高于WTP阈值（37 654.50美元/QALY），因此与别嘌醇相比，接受非布司他治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测不具有成本-效果优势。Wong等[18]在真实世界研究中对患者随访1年，结果显示HLA-B*5801基因检测组SDE发生率明显低于未筛查组（0% vs. 2.14%，P=0.037），治疗前进行HLA-B*5801基因检测使慢性肾病痛风患者发生SDE风险降低88%（RR=0.12）；HLA-B*5801基因检测组医疗成本显著低于未检测组（92 430美元vs. 281 226美元），治疗前检测HLA-B*5801基因多态性对于中国轻中度慢性肾病痛风患者具有经济性。Cheng等 [6]在真实世界随访尿酸和痛风患者1年，结果显示，在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测能够显著降低患者的医疗成本。中国台湾地区一项研究[22]对接受别嘌醇治疗前检测HLA-B*5801基因多态性进行成本-效果分析，结果显示HLA-B*5801基因多态性检测组在痛风患者和慢性肾病痛风患者中的ICER分别为7 508美元/QALY和7 390美元/QALY，低于WTP阈值（22 635美元/QALY），因此在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测具有成本-效果优势。

2项来自韩国和泰国的研究[24-25]也表明接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测具有成本-效果优势。Saokaew等[24]研究显示痛风患者接受别嘌醇治疗前行HLA-B*5801基因多态性检测能够使SJS/TEN发生率降低0.157%，同时死亡率降低0.018%；ICER为5 062美元/QALY，低于WTP阈值（5 161美元/QALY）。Park等[25]研究基于真实世界研究中对患者随访1年，结果显示HLA-B*5801基因检测组SDE发生率明显低于未检测组（0% vs. 2.19%），HLA-B*5801基因检测组医疗成本显著低于未检测组（1 055美元vs. 1 193美元）。

4项研究[7, 19-21, 23]显示在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801筛查不具有经济学优势。2项来自新加坡的研究[19, 23]分析了在HLA-B*5801基因检测阳性后分别更换为非布司他和丙磺舒作为降尿酸药物的经济性，ICER分别为269 147美元 /QALY和79 140美元/QALY，均高于WTP阈值（50 000美元/QALY）。Teng等[19]研究显示，HLA-B*5801基因检测组中18.5%的患者检测呈阳性且基因分型阳性预测值为3%，阴性预测值接近100%，然而未检测组仅0.46%的患者出现SDE，因此未检测组99.54%的患者可以继续接受别嘌醇治疗，从而节约了治疗成本。该研究的敏感性分析显示，SDE发生率为1.2%时将会达到WTP阈值，若SDE发生率＞1.2%时进行HLA-B*5801基因检测具有成本-效果优势。1项来自马来西亚的研究[20]显示，进行HLA-B*5801基因阳性会导致每例患者损失0.252 QALY，同时增加额外成本322美元，该研究中别嘌醇引起的SJS/TEN发生率仅为0.2%，因此在接受别嘌醇治疗前接受HLA-B*5801基因检测不具有经济学优势。英国一项研究[21]显示对于痛风患者和痛风伴慢性肾病患者，HLA-B*5801基因检测组的SDE发生率为0.009 5%，未检测组SDE发生率为0.018 3%。基因检测的ICER分别为44 954英镑/QALY和38 478 英镑/QALY，高于WTP阈值（30 000英镑/QALY）。

一项来自美国的研究[7]显示在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测对亚裔和非洲裔美国人具有成本-效果优势，但在美国白种人和西班牙裔美国人中没有成本-效果优势，其原因主要与不同族裔人群的HLA-B*5801基因突变率差异大小有关。

3 讨论

别嘌醇引起的SDE具体发病机制尚不清楚。既往研究[26]表明，T细胞介导的免疫反应在SDE中发挥核心作用，通过与I类HLA限制性抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）和T细胞受体的相互作用，使CD8+的细胞毒性T细胞触发了SDE的免疫反应。Lin等[27]进行体外研究，结果显示只有具有HLA-B*5801等位基因的APC对别嘌呤醇引起的SDE患者的CD8+T淋巴细胞具有较强的细胞毒性。

本研究对HLA-B*5801基因多态性检测用于预测别嘌醇相关重症药疹的准确性、敏感性、特异性和经济性进行快速HTA，结果显示，HLA-B*5801基因多态性检测的准确性、敏感度和特异度较高，能显著降低痛风患者的SDE发生率，尤其在中国汉族人群中得到了证实。有研究[28]显示，别嘌醇诱导的SDE在慢性肾功能不全患者中发生率为1%~2%，是正常痛风患者的5~10倍，因此慢性肾功能不全患者作为一项高危因素，在临床应用中进行HLA-B*5801基因多态性检测显得尤为重要。经济学研究表明，HLA-B*5801基因多态性检测在不同人群中呈现了较大的差异，对于中国汉族、泰国和韩国等人群，在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测，阳性接受非布司他治疗，阴性接受别嘌醇治疗，出现SDE更换为非布司他或苯溴马隆治疗，该干预措施具有较高的成本-效果优势。对于英国、美国（白种人或西班牙裔）、新加坡和马来西亚等人群，研究显示HLA-B*5801基因突变率和SDE发生率均较低，因此对于HLA-B*5801基因多态性检测不具有经济学优势。

本研究也存在一定的局限性：①本研究为快速HTA，仅对纳入的文献作定性分析，且纳入的文献数量相对较少，纳入文献的研究人群存在差异，结论外推性有待进一步验证；②纳入文献的质量参差不齐，因此结果可能存在一定偏倚。

综上，本研究结果表明我国痛风患者，在接受别嘌醇治疗前进行HLA-B*5801基因多态性检测并根据检测结果指导用药可以减少重症药疹风险，且能降低治疗成本。因此国内医院有必要开展相关基因检测项目满足临床需求。

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