1例50岁男性广泛期小细胞肺癌患者使用帕米帕利联合替莫唑胺治疗，5 d后出现发热伴乏力，10 d后症状加重停药，入院诊断为化疗后骨髓抑制（4级）。临床医师评估患者情况，采用Naranjo's评估量表进行不良反应关联性评价，判断骨髓抑制可能为帕米帕利和替莫唑胺共同诱导所致。经对症治疗后患者骨髓抑制缓解。本文探讨骨髓抑制与两药联合使用的相关性及处置措施，简述骨髓抑制发病的危险因素、治疗和预防，指导医务人员在使用类似方案过程中，根据不同个体及时调整治疗方案，加强药品不良反应监测与宣教，为临床安全用药提供参考。

小细胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）是一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤[1]。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitors，PARPi）联合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）在抗肿瘤方面具有明显的协同作用，可能成为一种有前景的晚期SCLC治疗策略，但PARPi和TMZ的骨髓抑制（bone marrow suppression，BMS）发生率均较高[2-3]。BMS是化疗常见的非特异性毒性反应，也是影响化疗疗程、导致患者频繁输血、减少药物剂量甚至停止治疗的常见原因。PARPi和TMZ两药联合时可能进一步加重BMS，2018年欧洲肿瘤内科学会发布的帕米帕利联合TMZ治疗实体瘤的I期临床试验初步结果[4]显示两药联用导致的常见不良反应有血小板减少症，常见的≥3级不良反应有中性粒细胞减少症。

本文报道1例帕米帕利联合TMZ治疗SCLC致重度BMS的案例，并从不良反应与可疑药物关联性、发病机制、治疗和预防等方面进行讨论，旨在引起医患重视，并为临床安全用药提供参考。本研究已取得患者的书面知情同意。

1 病例资料

1.1 基本情况

患者，男，50岁，身高170 cm，体重74  kg，身体质量指数25.6 kg·m^-2。患者既往体健，否认高血压、糖尿病、心脏病等慢性病史；有30余年吸烟、饮酒史，每日约40支烟，饮酒约50  mL；否认家族遗传病史。患者2022年3月出现咳嗽咳痰，咳白色黏痰，伴右侧胸部针刺样疼痛，自行服药后缓解。2022年9月上述症状加重，伴活动后气短，外院诊断为右肺SCLC局限期。2022年9月28日开始行6周期化疗（依托泊苷+顺铂），序贯放疗30次，具体放疗方案不详，末次治疗时间2023年2月27日。2023年3月27日—4 月7日行预防性脑放疗10次，期间出现中性粒细胞计数（N）＜0.5×10⁹·L^-1，采用美国常见不良事件通用术语标准5.0（CTCAE 5.0） [5]评定为4级BMS，经对症治疗后，指标恢复至正常范围。2023年6月4日外院核磁共振检查提示脑转移，7月5日开始口服帕米帕利胶囊[百济神州（苏州）生物科技有限公司，规格：每粒20 mg，批号：不详] 60 mg，q12h联合TMZ胶囊（默沙东，规格：每粒100 mg，批号：不详）300  mg，qd（d1~5），期间未定期复查血常规。

2023年7月9日患者出现间断发热及周身乏力症状，未予处理。7月15日因上述症状加重自行停用帕米帕利，7月19日来内蒙古自治区人民医院门诊就诊。血常规：白细胞计数（WBC）0.25×10⁹·L^-1，N 0.02×10⁹·L^-1，血小板计数（Plt）4×10⁹·L^-1。7月20日体检：T 36.3 ℃，P 78次 / min，R 20 次/min，BP 121/74 mmHg；神志清，精神状态一般，右肺呼吸音低，左肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音；心率78次/min，律齐，未闻及明显病理性杂音；腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢不肿。予入院治疗，入院诊断：化疗后BMS（4级）；中性粒细胞缺乏伴发热（febrile neutropenia，FN）；右肺小细胞癌局限期→广泛期；淋巴结继发恶性肿瘤；脑继发恶性肿瘤。

1.2 诊治经过

入院后完善相关检查。胸部CT示：肺门增大，伴多发支气管略狭窄，右肺肺门及右肺纵膈旁斑片实变影；考虑右肺多发炎性改变；右肺下叶部分支气管内黏液栓；双肺散在微结节；右肺胸腔积液；纵膈、肺门略增大淋巴结；心包少量积液；提示贫血。实验室检查：C反应蛋白（CRP） 93.26 mg·L^-1；降钙素原0.091 ng·mL^-1。给予隔离、紫外线消毒病室、监测体温、口腔护理等处理预防感染；输注去白细胞机采血小板和皮下注射重组人血小板生成素注射液15 000 U升血小板治疗；皮下注射注射用重组人粒细胞刺激因子（CHO细胞）250 μg升白细胞治疗；输注去白悬浮红细胞1.5单位纠正贫血。7月26日患者双下肢出现出血点，给予卡络磺钠止血治疗。

患者入院时CRP较高，且入院前1周内曾出现发热，最高38.5 ℃，考虑FN，痰培养可见产酸克雷伯菌，给予亚胺培南1 g，q8h抗感染治疗，治疗期间体温最高38.3 ℃。至7月27日，患者发热较前好转，但出现咳嗽咳痰症状。全面完善病毒感染检测，结果示流感病毒A型、B型抗体阳性，加用奥司他韦抗病毒治疗。7月29日，患者体温恢复至36.1~36.6 ℃。入院后患者未继续口服帕米帕利联合TMZ抗肿瘤治疗。治疗期间肝肾功能无明显异常。

鉴于患者一般状况差，7月21日启动多学科会诊（multi-disciplinary treatment，MDT），请呼吸科、临床药学科、感染科、中医科、营养科、血液科医师进行会诊。会诊总结：继续当前纠正BMS、抗感染治疗，期间密切监测感染指标评估疗效，监测肝肾功能；患者营养不良，予膳食指导；予中药水煎剂口服健脾养血。

2023年8月1日，经过13 d积极对症治疗后，患者血常规指标较前明显升高，WBC 12.34×10⁹·L^-1，Plt 69×10⁹·L^-1，上呼吸道感染好转，咳嗽咳痰症状消失，CRP 7.32 mg·L- 1，双下肢出血点消失。经治疗小组讨论后建议患者院外继续口服升血、抗病毒药物治疗，定期门诊复查。出院诊断：化疗后BMS（4级）；FN；右肺小细胞癌局限期→广泛期；淋巴结继发恶性肿瘤；脑继发恶性肿瘤；肺部感染（产酸克雷伯菌）；病毒性上呼吸道感染。患者出院后通过门诊及电话定期随访，截至2024年5月6日，各项实验室指标无明显异常，体重较前增加3 kg。患者未继续服用帕米帕利和TMZ，目前间断口服蒙药抗肿瘤治疗。

患者住院期间血常规指标变化情况见表1，用药情况见表2。

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  表格1 患者住院期间血常规及CRP变化情况

  Table 1.Changes of blood routine and CRP during hospitalization

  注：WBC，白细胞计数，正常值范围（3.5~9.5）×109·L-1；N，中性粒细胞计数，正常值范围（1.8~6.3）×109·L-1；Hb，血红蛋白，正常值范围130~175 g·L-1；Plt，血小板计数，正常值范围（125~350）×109·L-1；CRP，C反应蛋白，正常值范围0.00~4.00 mg·L-1；“-”未检测。

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  表格2 患者住院期间主要用药情况

  Table 2.Main drug use during hospitalization

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2 讨论

2.1 不良反应关联性分析评价

患者既往无血液系统疾病史，使用帕米帕利和TMZ前血常规指标无异常，且无其他用药史。用药5 d后出现发热伴乏力，10 d后症状加重，各项血常规指标均有明显下降，诊断为4级BMS；停药17 d并经升白细胞、升血小板等对症治疗后，BMS明显改善。此后，患者未再次使用两种药物，不良反应未再发生。使用Naranjo's评估量表[6]对BMS不良反应与可疑药物帕米帕利和TMZ进行关联性分析评价：①帕米帕利和TMZ说明书中均有关于BMS不良反应的记载（+1分）；②患者服用帕米帕利5 d后，服用TMZ 10 d后出现BMS（+2分）；③停药并对症治疗后BMS明显改善（+1分）；④患者近期未服用其他药物，不存在其他因素能单独引起BMS（+2分）；⑤患者血常规结果可证实该反应（+1分）。综上，评分为7分，判定患者BMS“很可能”与联合使用帕米帕利和TMZ相关。

2.2 药物不良反应的机制分析

帕米帕利为PARPi，其说明书提示，药物致贫血的发生率为69.1%，中性粒细胞减少症的发生率为50.8%，血小板减少症发生率为31.9%。PARPi主要通过捕获聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（poly ADP-ribose polymerase 1，PARP1）影响肿瘤细胞受损DNA的修复，而捕获PARP1也是PARPi对健康髓系祖细胞毒性的主要驱动因素[7]。

TMZ是烷化剂类抗肿瘤药物，同样会导致BMS的发生。有研究[2]表明，TMZ诱导骨髓毒性的持续时间与O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）中常见的三个特定单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）（L84F/I143V/K178R）相关。MGMT酶能修复TMZ诱导的DNA突变[8]，MGMT基因的表观遗传沉默导致MGMT酶的表达减少，增加药物性BMS的风险[2]。在TMZ的临床应用中，同样需密切关注BMS的发生。

2.3 联合治疗的风险分析

PARPi引起的血液学毒性倾向于早期发生，中位发病时间为28 d[9]。TMZ说明书提示BMS一般出现在开始几个周期的第21~28天，通常在1~2周内恢复。本例患者仅用药5 d后就出现乏力等相关症状，用药10 d后出现4级BMS，考虑重度BMS发生时间较早可能由于两种药物联合使用对骨髓产生双重抑制作用所致。

药物剂量也是导致重度BMS的因素之一，总结几项针对PARPi联合TMZ的临床试验[维利帕尼低剂量+TMZ递增剂量，他拉唑帕利递增剂量 +TMZ递增剂量，帕米帕利足剂量+TMZ低剂量（ClinicalTrials.gov注册号：NCT03150810）]发现，血液学毒性随着药物剂量的增加而增加 [10- 11]。他拉唑帕利联合TMZ的剂量递增研究起始剂量为他拉唑帕利0.5  mg·d^{- 1}，d1~28+TMZ 25  mg·m- 2·d^{- 1}，d1~5，研究人员使用Fibonacci 3+3剂量递增法首先递增他拉唑帕利剂量（0.5  mg、0.75 mg和1.0 mg）。将他拉唑帕利的剂量递增至单药最大耐受剂量（maximum tolerable dose，MTD）后，递增TMZ剂量（25  mg、37.5 mg和50 mg）。最终确定MTD为他拉唑帕利1 mg·d^-1+ TMZ 37.5  mg·m^-2·d^-1[11]。2024年中国临床肿瘤学会发布的相关指南中，引用文献[12]推荐TMZ单药剂量为75 mg·m^-2·d^-1，d1~21，28 d为一周期，或200 mg·m^-2·d^-1，d1~5，21 d为一周期。帕米帕利的说明书推荐剂量为60  mg，每日2次。本例患者两种药物均为足剂量使用，可能也增加了重度BMS的发生风险。

2.4 BMS发病相关危险因素

评估肺癌化疗患者BMS的危险因素，根据危险因素制定针对性预防措施，可以保护机体造血功能，提高患者生活质量。肺癌患者BMS的危险因素包括：性别、年龄、吸烟史、身体质量指数、化疗前白细胞计数、肿瘤分期、骨髓或骨转移、胸腔积液、放疗史等[13-15]。Dong等[16]基于随机森林算法构建了BMS辅助评分模型，分析发现影响肺癌化疗患者BMS的前5个变量依次为年龄、骨转移、化疗疗程、白蛋白、性别。有研究[13]显示，长期大量吸烟者化疗过程中WBC和Plt的下降幅度大于不吸烟者。本例患者既往有30余年吸烟史，每日约40支，不能排除长期大量吸烟与此次BMS的相关性。多次放化疗可能导致潜在骨髓损伤，造血干细胞存储量降低与修复能力异常[17]。患者有6周期全身化疗史，肺部病灶放疗史及脑预防性放疗史，且出现过放疗相关4级BMS。患者既往BMS发生时间为本次入院前3个月，虽在此次抗肿瘤治疗前相关指标已恢复至正常范围内，但骨髓相关损伤是否已完全恢复仍未可知。推测长期放化疗史和重度BMS史可能也是本例患者发生BMS的危险因素。

2.5 BMS的治疗

BMS主要表现为WBC、N、Hb、Plt等指标降至正常值以下，根据严重程度可分为1~4级。轻度BMS无需特殊处理。升白药物如鲨肝醇、地榆升白片等可以改善轻度白细胞减少；给予铁剂、维生素B12、叶酸等可以改善轻度贫血，也可以给予生血宝合剂等中成药治疗，必要时可使用红细胞生成素。而对于重度BMS需要积极干预。重组人粒细胞集落刺激因子和重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子主要通过刺激骨髓干细胞的增殖分化，加速成熟并提前向外周血释放，增加白细胞计数，临床上常用于治疗3~4级白细胞减少。对于化疗所致血小板减少（Plt＜100×10⁹·L^-1）常需给予重组人血小板生成素对症治疗，而对于Plt ＜10×10⁹·L^-1或活动性出血的患者，需输注血小板治疗[18]；针对Hb＜60 g·L^-1的重度贫血患者需考虑输注悬浮红细胞改善缺氧状态[13]。

2.6 BMS的预防

目前BMS的治疗仍停留在使用造血生长因子刺激骨髓造血阶段，不能从根本解决化疗对骨髓的不可逆性损伤[19]。故针对BMS的预防和早期识别至关重要。预防BMS能缩短或减少患者住院时间，减轻医疗负担，改善患者的生活质量。目前，临床上常用人粒细胞集落刺激因子预防化疗引起的中性粒细胞减少。除了药物性预防，还应积极加强治疗前BMS风险评估和患者宣教。医护人员要严格按照BMS一级预防和二级预防的指南全程化管理，加强随访；提醒患者监测治疗中具有临床意义的检验指标，以减少因严重的药物相关不良反应的发生而影响患者后续的抗肿瘤治疗。帕米帕利说明书中明确指出，建议在治疗的前3个月内应每周监测1次全血细胞计数。本例患者用药前未能充分了解药物毒性，用药期间未定期复查血常规，且医护用药教育和随访力度不够，导致BMS未能及早识别。为了最大程度保证患者顺利完成治疗，建议患者在接受抗肿瘤治疗过程中每周定期监测血常规及肝肾功能，必要时可以达到每周2次。针对已出现BMS的患者，及时启动MDT整合学科优势，同时在临床营养师指导下提供良好的基础营养，加强精准营养支持；鼓励患者适度锻炼提升机体免疫力等多种途径进一步降低BMS的发生风险。

综上，PARPi与TMZ联合使用虽然为SCLC提供了另一种治疗思路，可能增加临床疗效，但也增加了重度BMS的发生风险。相信未来会有更多关于药理毒性基础及多中心临床研究，同时加强医护专业人员、患者及家属对联合用药风险的充分认知，监测BMS相关危险因素，为预防和临床早期识别BMS提供参考，为患者安全用药保驾护航。

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