1例66岁老年女性患者因卵巢癌ⅢC期行卵巢癌肿瘤细胞减灭术，术后给予紫杉醇+卡铂方案化疗8个疗程。3年后肿瘤第一次复发，给予紫杉醇+卡铂方案化疗6个疗程；5个月后肿瘤第二次复发，给予依托泊苷软胶囊100 mg·m^-2，po，qd，连用14 d后停药，每3周重复。口服依托泊苷10个月后患者因间断性午后低热、血小板重度减少入院。立即停用依托泊苷，给予输注新鲜单采血小板，以及重组人血小板升成素、咖啡酸片等药物治疗，同时输注红细胞悬液、口服多糖铁改善贫血，经验性抗炎、退热治疗，患者病情未好转，骨髓穿刺活检确诊急性白血病，最终于停用依托泊苷后80  d因感染性休克致全身多功能脏器衰竭死亡。这是国内首次报道口服依托泊苷引起继发性急性白血病的病例。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》进行关联性评价，结果为“可能有关”；采用Naranjo's评估量表进行关联性评分，评价结果为“很可能有关”（6分）。本文对依托泊苷的抗癌机制、相关不良反应进行复习，探索其可能引起继发性急性白血病的机制，为临床安全应用依托泊苷提供参考。

在妇科三大恶性肿瘤之中，卵巢癌的病死率位居首位，临床确诊时多为晚期，严重威胁女性的健康。紫杉醇和卡铂是卵巢癌的标准治疗方案 [1-2]，而对于铂耐药复发的卵巢癌患者，非铂单药序贯化疗或联合贝伐单抗化疗是主要治疗方案，其中非铂单药包括聚乙二醇脂质体多柔比星、紫杉醇、吉西他滨、拓扑替康、多西他赛、依托泊苷等[3-4]。依托泊苷属于细胞周期特异性抗肿瘤药物，是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，通过稳定共价酶裂解DNA复合物，复合物在癌细胞中的积累导致永久性DNA链断裂，从而触发修复途径、突变和染色体易位及启动死亡途径[5]。简而言之，依托泊苷可以将拓扑异构酶Ⅱ从一种必需的酶转化为一种有效的细胞毒素，从而破坏癌细胞的基因组[6]。口服依托泊苷易于使用，患者依从性较好。美国国家综合癌症网络（NCCN）[7]推荐依托泊苷软胶囊作为铂耐药复发卵巢癌全身系统治疗的可选方案之一。依托泊苷软胶囊说明书和文献资料[8-10]显示，该药常见的血液学不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少；常见的非血液学毒性为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、黏膜炎和腹泻。本文报道1例卵巢癌患者，经过紫杉醇联合卡铂的14个疗程化疗后铂耐药复发，口服依托泊苷软胶囊10个月导致继发性急性白血病。该不良反应十分罕见，国外文献曾报道过复发性乳腺癌患者口服依托泊苷后发生治疗相关性急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的案例[11]，而国内尚无此类报道。希望该病例能引起妇科肿瘤医护工作者的广泛关注。本研究已取得患者家属的知情同意。

1 病例资料

患者，女，66岁，孕2产1，50岁闭经。因“卵巢癌术后5年余，口服依托泊苷软胶囊10个月，间断午后发热1周、血小板重度减低1 d”于2023年3月7日收入吉林省肿瘤医院妇瘤一科。患者2018年1月2日行全子宫、双侧附件切除术、大网膜切除术、阑尾切除术、膀胱病灶切除术、肠管病灶切除术、肠粘连松解术、肿瘤细胞减灭术。术后病理结果为（左侧卵巢）形态学符合低分化浆液性腺癌，部分癌细胞胞浆透明，呈透明细胞腺癌改变，癌浸润同侧输卵管壁，膀胱病灶、肠管病灶、大网膜、（右侧）卵巢、子宫浆膜面均见有低分化浆液性腺癌浸润，诊断为卵巢癌ⅢC期。术后患者接受紫杉醇联合卡铂方案（紫杉醇210 mg，卡铂450 mg）化疗8个疗程，疗效评价为完全缓解。2021年5月11日发生第一次复发，复查盆腔MRI示：盆腔囊实性肿物，长径约6.0 cm，考虑转移。查肿瘤标志物CA125  96.00  U·mL^{- 1}，为铂敏感复发，继续给予紫杉醇联合卡铂方案（紫杉醇210 mg，卡铂450  mg）化疗6疗程，2021年11月20日结束治疗，疗效评价为完全缓解。2022年4月14日发生第二次复发，复查盆腔MRI示：膀胱右上方囊实性肿物，长径约3.4  cm，考虑转移。查CA125  68.00 U·mL^-1，为铂耐药复发。根据NCCN指南[7]推荐并综合考虑患者病情、经济等因素，给予依托泊苷软胶囊抗肿瘤治疗。患者自2022年4月16日开始服用依托泊苷软胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：210427NM）100 mg·m^{- 2}，po，qd，连用14 d后停药，每3周重复。服药期间，疗效评价为病情稳定。患者紫杉醇联合卡铂方案化疗期间白细胞计数（WBC）为（2.9~7.8）×10⁹·L^-1，血小板计数（Plt）为（108~240）×10⁹·L^-1，血红蛋白（Hb）水平为96~135 g·L^{- 1}；服用依托泊苷之前的血常规各项指标均在正常参考值范围。服用依托泊苷后患者未定期监测血常规。患者无输血史、无高血压病、糖尿病、冠心病、脑血管病、精神病史，无药物、食物过敏史。

入院体检：T 38.2 ℃，P 106次/min，R 21次/min，BP 110/70 mmHg，体重60 kg，体力活动状态评分1分。患者神志清楚，精神状态尚可，全身皮肤黏膜无皮疹、黄染，四肢可见散在出血点；自述间断午后发热，双肺呼吸音清，未闻及明显干、湿性啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音；腹平坦，下腹可见长约16  cm纵行绕脐手术瘢痕，愈合良好；腹部柔软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，肝肾区无叩击痛，无移动性浊音，肠鸣音5次/min；双下肢肌力4级，肌张力正常；双下肢无凹陷性水肿，双侧巴宾斯基征阴性。实验室检查：WBC 14.2×10⁹·L^-1，中性粒细胞百分比88.99%，Hb 87 g·L^-1，Plt 16×10⁹·L^-1；丙氨酸转氨酶23  U·L^-1，天冬氨酸转氨酶25 U·L^-1，血清肌酐52 μmol·L^-1。

入院当日立即停用依托泊苷，给予输注新鲜单采血小板2单位，重组人血小板升成素300  U·kg^-1，sc，qd，口服咖啡酸片升血小板治疗；同时给予口服多糖铁复合物改善贫血治疗，以及经验性抗炎、退热治疗。入院10 d，复查血常规：WBC 4.9×10⁹·L^-1，Hb 85 g·L^-1，Plt 76×10⁹·L^-1，继续对症治疗。入院17 d，WBC 11×10⁹·L^-1，Hb 72 g·L^-1，Plt 48×10⁹·L^-1，继续升血小板、输注红细胞悬液400 mL改善贫血对症治疗，但治疗效果无明显好转。入院22  d，患者WBC 20.1×10⁹·L^-1，Hb 77 g·L^{- 1}，Plt 31×10⁹·L^-1。入院后血常规各项指标变化情况见表1。请血液科医师会诊，为明确诊断及排除血液系统疾病，2023年4月1日行骨髓穿刺活检，结果示：骨髓增生极度活跃（约90%），幼稚细胞弥漫增生，胞体较大、胞浆量中等、核椭圆或略不规则，可见核仁。粒细胞、红细胞、巨核细胞少见，淋巴细胞散在分布。病理诊断：急性白血病类型待定，请结合流式细胞学、染色体核型分析及分子生物学进一步明确分型。患者转入我院血液肿瘤科行专科治疗，2023 年5月27日因感染性休克致全身多功能脏器衰竭而死亡。

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  表格1 患者入院后血常规指标变化

  Table 1.Changes in blood routine examination after patient admission

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2 讨论

2.1 继发性白血病的概念及病因

继发性白血病又称为治疗相关性白血病（t-AML），是指继发于化疗、放疗和其他因素的白血病，1970年Smit等[12]首次报道了t-AML的病例。t-AML可能的病因有以下几种：①放疗：有研究[13]证实放疗可以诱发白血病，但在放疗剂量超过10 Gy时，其致白血病的危险性开始下降，可能是因为大剂量的放射治疗能减少骨髓细胞的恶性转化。②化疗：有研究[14-15]指出烷化剂（如环磷酰胺、氮芥等）可以通过诱发染色体畸变而导致白血病，细胞学形态常表现为M6/M7；而DNA拓扑异构酶抑制剂（如蒽环类、表臼毒类等）导致的白血病通常细胞学形态表现为M4/M5[16]。近年来也有学者报道应用紫杉醇、卡铂单药或联合化疗均有诱发t-AML的风险[17-19]。③遗传因素。④骨髓功能受损：恶性肿瘤的消耗、放化疗治疗都可能导致骨髓功能不良。⑤手术、放化疗等抗肿瘤治疗降低了机体的免疫力，使致癌基因更易激活。

2.2 不良反应关联性分析评价

依托泊苷软胶囊说明书虽未记载t-AML的不良反应，但国外文献[11]报告了3例复发性乳腺癌患者口服依托泊苷（50或100 mg·m^-2，qd，连用5~7 d，间隔4周）发生了治疗相关性急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征（t-AML/ MDS）。亦有文献[20-23]报道，患者同时接受对DNA有损伤的药物和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂治疗，有继发t-AML/MDS的风险。这些研究提示，t-AML可能为依托泊苷已知的不良反应类型。本例卵巢癌患者在接受紫杉醇联合卡铂的一线、二线化疗后5个月发生铂耐药复发，继续口服依托泊苷10个月后确诊急性白血病。患者虽然接受紫杉醇联合卡铂的14个疗程化疗（累积剂量紫杉醇2  940  mg，卡铂6 300 mg），但化疗过程中及化疗结束后血常规均在正常参考值范围，可以排除紫杉醇及卡铂导致急性白血病的可能。患者服用依托泊苷前血常规各项指标均正常，用药10个月后诊断为急性白血病，提示发病与服用依托泊苷有时间相关性。口服依托泊苷期间未使用其他药物。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》 [24]进行关联性评价：①患者使用依托泊苷与不良反应的出现有合理的时间关系；②该不良反应符合依托泊苷已知的不良反应类型；③停用依托泊苷并采取对症治疗，患者因感染性休克死亡，无法评价 ；④患者未再使用依托泊苷；⑤ 该不良反应不可用并用药的作用、患者病情进展、其他治疗的影响来解释。判断该患者出现的急性白血病与依托泊苷的关联性为“可能有关”。采用Naranjo's评估量表对依托泊苷与不良反应的关联性进行评分，结果为6分（表2），评价结果为“很可能有关”。

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  表格2 依托泊苷致急性白血病的Naranjo's 评估量表评分

  Table 2.The score of Naranjo's assessment scale for acute leukemia caused by etoposide

  注：总分值≥9分，表明该药物与不良反应的因果关系为肯定有关；总分值5~8分为很可能有关；总分值1~4分为可能有关；总分值≤0分为可疑。

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2.3 依托泊苷引起t-AML的机制探索

拓扑异构酶Ⅱ可以导致短暂的DNA链断裂，在铂耐药卵巢癌中具有显著的活性[25-26]。依托泊苷是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，其通过稳定共价酶裂解DNA复合物来破坏癌细胞，这些复合物在癌细胞中的积累导致永久性DNA链断裂，从而触发修复途径、突变和染色体易位[5]。如果有足够的DNA链断裂，就可以启动死亡途径。因此，依托泊苷可以将拓扑异构酶Ⅱ从一种必需的酶转化为一种有效的细胞毒素来破坏癌细胞的基因组 [6]。有研究表明[27-28]拓扑异构酶Ⅱ抑制剂与DNA损伤类药物联用具备一定协同作用。有报道[20-23]称，患者如果同时接受对DNA有损伤的药物和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的治疗，有继发t-AML/MDS的风险。因此，依托泊苷可能与损伤DNA的药物协同导致或加速t-AML的发生。Quesnel等[29]报道了2例患者因接受依托泊苷的治疗而发生了染色体倒位性的t-AML。这种类型的t-AML通常有一个较短的潜伏期，并与以前的治疗有关，通常使用了一种与DNA和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂直接反应的药物。从本例病例中的患者接受14个疗程的紫杉醇联合卡铂化疗，及大量依托泊苷的病史来看，极有可能属于t-AML/MDS和依托泊苷相关类。而与低剂量、长时间使用依托泊苷相比，有文献[30-31]报道剂量强度可能增加t-AML的风险。而且有研究[11]表明，无论是长期口服或静脉注射依托泊苷，均有很大的t-AML风险。因此，提示依托泊苷的长期、高剂量的使用与治疗相关的血液系统恶性肿瘤的发生有一定关联性。

综上，本例病例提示临床医务人员，对于使用依托泊苷的患者，无论口服或是静脉给药，应提高预警意识，治疗全程密切监测血液学的变化，定期复查血常规及其他相关指标。当患者出现不明原因的发热、WBC增高、红细胞及血红蛋白减少、血小板减少等疑似症状时，应鉴别是否可能出现继发性白血病潜在风险，必要时行骨髓穿刺明确诊断。如能早期发现，及时给予对症治疗，可能会改善患者的不良预后，争取最佳的治疗时间，延长患者的生存期。

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