1例68岁非小细胞肺鳞癌患者接受6周期信迪利单抗联合化疗后，予信迪利单抗200 mg，ivd单药治疗出现严重腹泻、腹痛、便血等不适，彩超及肠镜表明肠道广泛充血炎症，病理活检综合考虑为急性免疫性肠炎。暂停免疫治疗，给予足量糖皮质激素及对症治疗，2 d后患者腹泻、便血好转，6 d后症状缓解恢复正常。经评估，该患者免疫性肠炎不良反应与信迪利单抗的关联性为很可能有关。本文通过对信迪利单抗致免疫相关性肠炎的病例进行文献复习，阐述如何在临床中运用实验室检查、肠镜等检测其病理改变并结合临床腹泻、便血等表现进行诊断鉴别，参考指南分级进行及时处理，并根据本病例加以讨论，以期提高临床医师相关场景下的识别和处理能力。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占当前肺癌患者总数的85%左右[1]。因其显著的临床疗效，免疫疗法一直是NSCLC一线治疗的标准首选治疗方法[2]。信迪利单抗为国内首个免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），其作为一种重组的全人源免疫球蛋白G4（IgG4）型抗程序性死亡受体-1（programmed cell death 1，PD-1）单克隆抗体，已被证实对包括肺癌在内的多种恶性肿瘤均具有良好的疗效[3]。虽然其耐受性通常优于化疗药物，但由于其在增强机体免疫应答同时，会非特异性地激活免疫系统，导致免疫相关不良反应（immune-related adverse effects，irAEs）的发生概率增加，文献[4-8]报道多见皮肤免疫或毒性不良事件（瘙痒和黄斑丘疹）、肺炎和免疫相关的一般性肠炎，而导致重度的免疫性结肠炎较罕见。

本文报告1例信迪利单抗治疗NSCLC发生罕见免疫性肠炎并导致肠道大出血的病例，分析不良反应发生原因及诊断处理措施，以期为提高临床医师相关场景下的识别和处理能力提供参考。本研究已获得患者知情同意。

1 病例资料

1.1 病例基本信息

患者，男，68岁，既往有胆囊炎、胆囊结石病史，吸烟史20年，否认结核、肝炎、疟疾等传染病及传染病密切接触者，否认“高血压、糖尿病、心脏病”等病史，无手术、外伤史，否认药物过敏史。2021年7月22日在甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院体检发现右肺下叶占位性病变，胸部CT示：右肺下叶背段结节，局部可见毛刺，结合临床多考虑肺癌。排除禁忌证后于局麻下行CT引导下经皮肺穿刺活检取组织涂片，结果：少量异型细胞，倾向于NSCLC；病理及免疫组化结果示：鳞状细胞癌。EGFR基因检测：未发现突变；ALK（VENTANA D5F3）:（-）。7月26日收治入院，入院诊断：①右肺下叶背段恶性肿瘤（鳞状细胞癌，cT1cN2aM0，IIIB期，体力状况评分为0分）；②慢性阻塞性肺疾病。

1.2 诊疗过程

根据患者病情给予DP方案联合免疫抗肿瘤治疗，于2021年7月27日、8月16日分别给予2周期治疗，具体用药：多西他赛100 mg（d1） +奈达铂30 mg（d1⁓d3），信迪利单抗（信达生物制药有限公司，规格：100 mg/瓶，批号：P2021032，后续用药均为相同批号）200 mg，ivd（滴注时间：30⁓60 min）（d4）；21 d为1个周期。期间患者出现轻度恶心和骨髓抑制，给予升白细胞药物等对症处理后好转，未见腹痛、腹泻、便血等不适。2021年9月11日—12月8日，化疗方案调整为TP方案（紫杉醇脂质体180 mg+洛铂50 mg），信迪利单抗用法用量不变，行4周期治疗，期间患者未诉明显不适。

2022年1月7日入院复查，肿瘤大小、肿瘤标记物与上一周期对比无明显变化，患者已行6 周期化疗和免疫治疗，后续拟行免疫维持治疗，遂给予信迪利单抗200 mg，ivd，过程平稳，患者偶感胸闷、气短，无发热、咳嗽等不适。1月17 日，患者出现腹痛，以右下腹为甚，伴腹泻，每天4~6次，为黄色稀便。腹部彩超示：脂肪肝、胆囊体积增大；阑尾彩超示：右下腹少量积液。考虑为急性胃肠炎，不排除免疫相关性肠炎可能。给予头孢曲松钠2 g，ivd，qd，治疗3 d后好转出院。出院后继续口服诺氟沙星胶囊及复合乳酸菌胶囊1周，未再出现腹痛腹泻。

2022年3月29日，患者进食水果后出现腹泻伴肉眼鲜红色血便18次。肠镜示：回肠末端及全段结肠、直肠广泛充血、水肿，炎症改变，多考虑感染性肠炎。给予口服云南白药胶囊止血、蒙脱石散止泻、头孢唑肟抗感染等治疗。肠镜活检提示黏膜结构正常，但固有层间质少量出血，局灶性炎性细胞浸润，考虑为急性肠炎。4月1日，患者出现发热，最高38.4 ℃，床旁心电图示：心房颤动（心率121次/min，P波消失，RR间期不规则），血清脑钠肽 590 pg·mL^-1，给予胺碘酮及呋塞米治疗后好转。粪常规真菌培养结果为白假丝酵母菌，加用氟康唑氯化钠注射液0.4 g，ivd，qd，治疗1周后患者腹泻及肉眼血便好转，血小板计数（Plt）66×10⁹·L^-1↓，4月8日复查Plt 98×10⁹·L^-1↓，给予口服凝胶芽孢杆菌活菌片调节肠道菌群后好转。

5月9日，进行第2次免疫维持治疗，给予信迪利单抗200 mg，ivd，qd。复查白细胞计数2.55×10⁹·L^-1↓，血红蛋白124.9 g·L^-1，Plt 85×10⁹·L^-1↓，给予人粒细胞刺激因子皮下注射。查血清促甲状腺激素6.19 mIU·L^-1↑，血清总甲状腺素73.4 nmol·L^-1↑，不排除免疫相关性甲状腺功能受损可能，未行特殊处理。5 月15 日患者再次出现便血，为鲜血，每天约4~6 次，每次约10 mL，无腹痛腹胀等不适。给予口服云南白药胶囊、蒙脱石散及凝胶芽孢杆菌活菌片后便血不见好转。考虑为信迪利单抗所致自身免疫性肠炎。5月22 日给予口服醋酸泼尼松片15 mg·d^{- 1}，2 d后便血明显好转，醋酸泼尼松片减量为10 mg·d^-1，继续使用1 d后便血停止，1 d后再次减量至5 mg·d^-1，口服2 d，患者再无便血，病情好转。5月29日患者病情稳定，应家属要求出院，出院后继续口服醋酸泼尼松片5 mg·d^-1 3周巩固治疗后停药，期间未发现糖皮质激素相关不良反应。后续随访患者病情稳定，神志清、精神可，饮食、睡眠及大小便正常。患者自行选择在外院进行中医治疗，未重启肿瘤免疫治疗。

2 讨论

2.1 不良反应关联性分析

该患者应用信迪利单抗后出现腹泻、腹痛、便血等重度免疫相关性胃肠道不良反应。分析不良反应与信迪利单抗的关联性，符合以下5 条 ：①ICIs导致的irAEs已经有大量文献报道，同时也有研究表明此类药物可影响肠道类菌群或肠道功能[9]；②患者首次使用信达利单抗6个月后出现胃肠道炎症，采用信达利单抗单药治疗后症状加重，用药及反应发生时间顺序合理；③出现相关不良反应症状后，停药后使用糖皮质类激素治疗后症状快速缓解；④虽然患者有胃肠道病史，但入院时已康复，无其他因素导致相关症状；⑤ 查阅文献其他化疗药物无类似肠炎不良反应报道。采用Naranjo's 评估量表[10]进行关联性评价，评分为8分（表1），评价结果为“很可能有关”。

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  表格1 信迪利单抗致免疫性肠炎的Naranjo's 评估量表评分

  Table 1.The scores of the Naranjo's assessment scale for immune enteritis due to sintilimab

  注：ADR表示药品不良反应（adverse drug reaction）；总分值≥9分，肯定有关；5~8分，很可能有关；1~4分，可能有关；≤0分，可疑。

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2.2 信达利单抗致免疫性肠炎的临床特征及危险因素分析

肿瘤治疗中，ICIs在激活自身免疫系统以增强抗肿瘤免疫反应的同时，可能会因过度活跃从而引发ICIs相关的自身免疫疾病[11]，其中ICIs相关肠炎（腹泻、结肠炎）是较为常见的不良反应之一[12]，主要表现为便血、腹泻、恶心等症状，CT检查常提示肠系膜血管充盈、肠壁增厚、结肠扩张[13-14]。临床诊断中需与溃疡性结肠炎和感染性结肠炎相鉴别。腹泻是ICIs相关肠炎的特征症状[15]，同时可能伴随便血、腹痛等胃肠道症状，利用肠镜、彩超及肠镜病理活检（伴有细胞凋亡的活动性结肠炎[16]），再结合PD-1抑制剂用药史，可排除溃疡性结肠炎，此外可通过粪便培养、血培养及各项病毒抗原指标排除感染性结肠炎。本例患者治疗前期出现腹痛腹泻症状后抗感染经验治疗效果不佳，后综合彩超、结肠镜、粪便培养结果，诊断为免疫性结肠炎，给予糖皮质激素治疗后胃肠道症状减轻，但前期经验性治疗和鉴别诊断时间较长，对不良反应未及时正确处理。

发生ICIs相关免疫性肠炎的高危因素可能包括药物种类、药物联合使用情况、药物剂量、原有自身免疫性疾病或炎症性肠病、抗菌药物暴露史、肠道菌群和患者自身遗传性别等因素[17-19]。本例患者前期接受了信迪利单抗和其他抗肿瘤药物的联合治疗，治疗过程中存在抗菌药物暴露史、肠道菌群异常及自身可能存在易发的遗传因素等，这些均可能为本病例ICIs相关免疫性肠炎发生的危险因素。

2.3 ICIs致免疫性肠炎的处理原则

美国国立癌症研究所《常见不良事件评价标准5.0版》[20]（Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0，CTCAE v5.0）将结肠炎及腹泻严重程度分为5级：1级，无症状或大便次数增加每天＜4次；2级，大便次数增加每天4~6次，伴有腹痛，黏液便或血便；3级，大便次数增加每天≥7次，重度或持续性腹痛，发热；4级，危及生命，需要紧急治疗；5级，死亡。本例患者评估为3级。根据国内外相关指南[21- 23]，暂停ICIs治疗，完善实验室检查、肠镜检查及粪便检查，实时观察患者情况，同时口服1 mg·kg^-1·d^-1泼尼松4~6周（若症状严重者可在检查结果出来前及时进行激素干预），如48⁓72 h内无改善或加重，应增加泼尼松剂量至2 mg·kg^-1·d^-1，同时可考虑加用英夫利西单抗或维多珠单抗，症状缓解后逐渐减少用量，及时补液对症治疗及营养饮食支持。指南[21]指出，2~3级不良反应患者经干预后恢复良好，可根据患者实际情况和药品说明书，按照原有剂量与周期重启肿瘤免疫治疗，但需时刻监测患者胃肠道情况。本例患者出现相关症状后先经验性抗感染治疗，效果不佳后考虑免疫性结肠炎，进行实验室检查和肠镜等检查，等待结果出来后才给予激素进行干预，一定程度延误了治疗时间。治疗后，患者恢复良好，可按指南推荐重启信迪利单抗治疗，但患者自行选择中医治疗，未重启肿瘤免疫治疗。

综上，本病例治疗前期出现胃肠道症状，考虑与饮食、环境变化及患者自身健康情况相关，经验性使用抗感染药物治疗。但此后患者多次频繁出现胃肠道症状，且逐渐加重，甚至出现肠道出血，通过腹部彩超、粪便培养、肠镜及实验室检查诊断为ICIs导致的免疫性肠炎，及时给予激素治疗后症状缓解，治疗后无复发。

该病例治疗中存在以下问题：①用药前未充分做好使用信迪利单抗的准备，在临床使用中准备包括对本患者胃肠道状态和肠道菌群的评估、用药时对抗菌药物暴露的控制、用药周期相应的调整和出现不良事件的识别和处置等；②患者出现相关病情后，识别ICIs导致免疫性肠炎时间过晚，导致患者出现不良反应较重，影响患者治疗及生活；③该病例不良反应严重程度为3级，根据指南[21]可在肠镜结果出来前直接给予激素治疗，但实际中由于等待肠镜和实验室检查结果未及时给予激素治疗，导致治疗延误。本病例提示临床使用信迪利单抗时前，应对患者情况进行评估，根据病情适当调整用药周期，控制可能导致不良反应的抗菌药物暴露史等因素，提前检测肠道菌群健康情况，监测肠道健康情况，并熟悉其可能出现的不良反应。若发生免疫性肠炎，应首先排除感染性肠炎及其他因素导致的胃肠道症状，及时处理便血腹泻等症状，确诊后及时使用糖皮质激素[24]。虽然本例患者使用糖皮质激素后并未出现相关不良反应，但仍应警惕长时间或大剂量应用糖皮质激素可能导致的感染、胃肠道反应、肾功能损伤等不良反应[21, 23, 25]，如遇此类情况应及时使用相关药物进行预防及处理。

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