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信迪利单抗致免疫性肠炎引发肠道大出血1例

更新时间:2024年07月03日阅读:115次 下载:54次 下载 手机版

作者: 孟保伟 1# 吴才志 2# 马永明 3 常瑞同 1 杨小刚 1 田华山 1 武志强 1 尹蕊 1 朱自江 1

作者单位: 1. 甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院胸外科(兰州 730000) 2. 兰州大学第一临床医学院(兰州 730000) 3. 甘肃中医药大学第一临床医学院(兰州 730000)

关键词: 信迪利单抗 非小细胞肺癌 免疫性肠炎 肠道出血 药品不良反应

摘要| Abstract

1例68岁非小细胞肺鳞癌患者接受6周期信迪利单抗联合化疗后,予信迪利单抗200 mg,ivd单药治疗出现严重腹泻、腹痛、便血等不适,彩超及肠镜表明肠道广泛充血炎症,病理活检综合考虑为急性免疫性肠炎。暂停免疫治疗,给予足量糖皮质激素及对症治疗,2 d后患者腹泻、便血好转,6 d后症状缓解恢复正常。经评估,该患者免疫性肠炎不良反应与信迪利单抗的关联性为很可能有关。本文通过对信迪利单抗致免疫相关性肠炎的病例进行文献复习,阐述如何在临床中运用实验室检查、肠镜等检测其病理改变并结合临床腹泻、便血等表现进行诊断鉴别,参考指南分级进行及时处理,并根据本病例加以讨论,以期提高临床医师相关场景下的识别和处理能力。

全文| Full-text

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占当前肺癌患者总数的85%左右[1]。因其显著的临床疗效,免疫疗法一直是NSCLC一线治疗的标准首选治疗方法[2]。信迪利单抗为国内首个免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs),其作为一种重组的全人源免疫球蛋白G4(IgG4)型抗程序性死亡受体-1(programmed cell death 1,PD-1)单克隆抗体,已被证实对包括肺癌在内的多种恶性肿瘤均具有良好的疗效[3]。虽然其耐受性通常优于化疗药物,但由于其在增强机体免疫应答同时,会非特异性地激活免疫系统,导致免疫相关不良反应(immune-related adverse effects,irAEs)的发生概率增加,文献[4-8]报道多见皮肤免疫或毒性不良事件(瘙痒和黄斑丘疹)、肺炎和免疫相关的一般性肠炎,而导致重度的免疫性结肠炎较罕见。

本文报告1例信迪利单抗治疗NSCLC发生罕见免疫性肠炎并导致肠道大出血的病例,分析不良反应发生原因及诊断处理措施,以期为提高临床医师相关场景下的识别和处理能力提供参考。本研究已获得患者知情同意。

1 病例资料

1.1 病例基本信息

患者,男,68岁,既往有胆囊炎、胆囊结石病史,吸烟史20年,否认结核、肝炎、疟疾等传染病及传染病密切接触者,否认“高血压、糖尿病、心脏病”等病史,无手术、外伤史,否认药物过敏史。2021年7月22日在甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院体检发现右肺下叶占位性病变,胸部CT示:右肺下叶背段结节,局部可见毛刺,结合临床多考虑肺癌。排除禁忌证后于局麻下行CT引导下经皮肺穿刺活检取组织涂片,结果:少量异型细胞,倾向于NSCLC;病理及免疫组化结果示:鳞状细胞癌。EGFR基因检测:未发现突变;ALK(VENTANA D5F3):(-)。7月26日收治入院,入院诊断:①右肺下叶背段恶性肿瘤(鳞状细胞癌,cT1cN2aM0,IIIB期,体力状况评分为0分);②慢性阻塞性肺疾病。

1.2 诊疗过程

根据患者病情给予DP方案联合免疫抗肿瘤治疗,于2021年7月27日、8月16日分别给予2周期治疗,具体用药:多西他赛100 mg(d1) +奈达铂30 mg(d1⁓d3),信迪利单抗(信达生物制药有限公司,规格:100 mg/瓶,批号:P2021032,后续用药均为相同批号)200 mg,ivd(滴注时间:30⁓60 min)(d4);21 d为1个周期。期间患者出现轻度恶心和骨髓抑制,给予升白细胞药物等对症处理后好转,未见腹痛、腹泻、便血等不适。2021年9月11日—12月8日,化疗方案调整为TP方案(紫杉醇脂质体180 mg+洛铂50 mg),信迪利单抗用法用量不变,行4周期治疗,期间患者未诉明显不适。

2022年1月7日入院复查,肿瘤大小、肿瘤标记物与上一周期对比无明显变化,患者已行6 周期化疗和免疫治疗,后续拟行免疫维持治疗,遂给予信迪利单抗200 mg,ivd,过程平稳,患者偶感胸闷、气短,无发热、咳嗽等不适。1月17 日,患者出现腹痛,以右下腹为甚,伴腹泻,每天4~6次,为黄色稀便。腹部彩超示:脂肪肝、胆囊体积增大;阑尾彩超示:右下腹少量积液。考虑为急性胃肠炎,不排除免疫相关性肠炎可能。给予头孢曲松钠2 g,ivd,qd,治疗3 d后好转出院。出院后继续口服诺氟沙星胶囊及复合乳酸菌胶囊1周,未再出现腹痛腹泻。

2022年3月29日,患者进食水果后出现腹泻伴肉眼鲜红色血便18次。肠镜示:回肠末端及全段结肠、直肠广泛充血、水肿,炎症改变,多考虑感染性肠炎。给予口服云南白药胶囊止血、蒙脱石散止泻、头孢唑肟抗感染等治疗。肠镜活检提示黏膜结构正常,但固有层间质少量出血,局灶性炎性细胞浸润,考虑为急性肠炎。4月1日,患者出现发热,最高38.4 ℃,床旁心电图示:心房颤动(心率121次/min,P波消失,RR间期不规则),血清脑钠肽 590 pg·mL-1,给予胺碘酮及呋塞米治疗后好转。粪常规真菌培养结果为白假丝酵母菌,加用氟康唑氯化钠注射液0.4 g,ivd,qd,治疗1周后患者腹泻及肉眼血便好转,血小板计数(Plt)66×109·L-1↓,4月8日复查Plt 98×109·L-1↓,给予口服凝胶芽孢杆菌活菌片调节肠道菌群后好转。

5月9日,进行第2次免疫维持治疗,给予信迪利单抗200 mg,ivd,qd。复查白细胞计数2.55×109·L-1↓,血红蛋白124.9 g·L-1,Plt 85×109·L-1↓,给予人粒细胞刺激因子皮下注射。查血清促甲状腺激素6.19 mIU·L-1↑,血清总甲状腺素73.4 nmol·L-1↑,不排除免疫相关性甲状腺功能受损可能,未行特殊处理。5 月15 日患者再次出现便血,为鲜血,每天约4~6 次,每次约10 mL,无腹痛腹胀等不适。给予口服云南白药胶囊、蒙脱石散及凝胶芽孢杆菌活菌片后便血不见好转。考虑为信迪利单抗所致自身免疫性肠炎。5月22 日给予口服醋酸泼尼松片15 mg·d- 1,2 d后便血明显好转,醋酸泼尼松片减量为10 mg·d-1,继续使用1 d后便血停止,1 d后再次减量至5 mg·d-1,口服2 d,患者再无便血,病情好转。5月29日患者病情稳定,应家属要求出院,出院后继续口服醋酸泼尼松片5 mg·d-1 3周巩固治疗后停药,期间未发现糖皮质激素相关不良反应。后续随访患者病情稳定,神志清、精神可,饮食、睡眠及大小便正常。患者自行选择在外院进行中医治疗,未重启肿瘤免疫治疗。

2 讨论

2.1 不良反应关联性分析

该患者应用信迪利单抗后出现腹泻、腹痛、便血等重度免疫相关性胃肠道不良反应。分析不良反应与信迪利单抗的关联性,符合以下5条:①ICIs导致的irAEs已经有大量文献报道,同时也有研究表明此类药物可影响肠道类菌群或肠道功能[9];②患者首次使用信达利单抗6个月后出现胃肠道炎症,采用信达利单抗单药治疗后症状加重,用药及反应发生时间顺序合理;③出现相关不良反应症状后,停药后使用糖皮质类激素治疗后症状快速缓解;④虽然患者有胃肠道病史,但入院时已康复,无其他因素导致相关症状;⑤ 查阅文献其他化疗药物无类似肠炎不良反应报道。采用Naranjo's 评估量表[10]进行关联性评价,评分为8分(表1),评价结果为“很可能有关”。

  • 表格1 信迪利单抗致免疫性肠炎的Naranjo's 评估量表评分
    Table 1.The scores of the Naranjo's assessment scale for immune enteritis due to sintilimab
    注:ADR-药品不良反应(adverse drug reaction);总分值≥9分,肯定有关;5~8分,很可能有关;1~4分,可能有关;≤0分,可疑。

2.2 信达利单抗致免疫性肠炎的临床特征及危险因素分析

肿瘤治疗中,ICIs在激活自身免疫系统以增强抗肿瘤免疫反应的同时,可能会因过度活跃从而引发ICIs相关的自身免疫疾病[11],其中ICIs相关肠炎(腹泻、结肠炎)是较为常见的不良反应之一[12],主要表现为便血、腹泻、恶心等症状,CT检查常提示肠系膜血管充盈、肠壁增厚、结肠扩张[13-14]。临床诊断中需与溃疡性结肠炎和感染性结肠炎相鉴别。腹泻是ICIs相关肠炎的特征症状[15],同时可能伴随便血、腹痛等胃肠道症状,利用肠镜、彩超及肠镜病理活检(伴有细胞凋亡的活动性结肠炎[16]),再结合PD-1抑制剂用药史,可排除溃疡性结肠炎,此外可通过粪便培养、血培养及各项病毒抗原指标排除感染性结肠炎。本例患者治疗前期出现腹痛腹泻症状后抗感染经验治疗效果不佳,后综合彩超、结肠镜、粪便培养结果,诊断为免疫性结肠炎,给予糖皮质激素治疗后胃肠道症状减轻,但前期经验性治疗和鉴别诊断时间较长,对不良反应未及时正确处理。

发生ICIs相关免疫性肠炎的高危因素可能包括药物种类、药物联合使用情况、药物剂量、原有自身免疫性疾病或炎症性肠病、抗菌药物暴露史、肠道菌群和患者自身遗传性别等因素[17-19]。本例患者前期接受了信迪利单抗和其他抗肿瘤药物的联合治疗,治疗过程中存在抗菌药物暴露史、肠道菌群异常及自身可能存在易发的遗传因素等,这些均可能为本病例ICIs相关免疫性肠炎发生的危险因素。

2.3 ICIs致免疫性肠炎的处理原则

美国国立癌症研究所《常见不良事件评价标准5.0版》[20](Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0,CTCAE v5.0)将结肠炎及腹泻严重程度分为5级:1级,无症状或大便次数增加每天<4次;2级,大便次数增加每天4~6次,伴有腹痛,黏液便或血便;3级,大便次数增加每天≥7次,重度或持续性腹痛,发热;4级,危及生命,需要紧急治疗;5级,死亡。本例患者评估为3级。根据国内外相关指南[21- 23],暂停ICIs治疗,完善实验室检查、肠镜检查及粪便检查,实时观察患者情况,同时口服1 mg·kg-1·d-1泼尼松4~6周(若症状严重者可在检查结果出来前及时进行激素干预),如48⁓72 h内无改善或加重,应增加泼尼松剂量至2 mg·kg-1·d-1,同时可考虑加用英夫利西单抗或维多珠单抗,症状缓解后逐渐减少用量,及时补液对症治疗及营养饮食支持。指南[21]指出,2~3级不良反应患者经干预后恢复良好,可根据患者实际情况和药品说明书,按照原有剂量与周期重启肿瘤免疫治疗,但需时刻监测患者胃肠道情况。本例患者出现相关症状后先经验性抗感染治疗,效果不佳后考虑免疫性结肠炎,进行实验室检查和肠镜等检查,等待结果出来后才给予激素进行干预,一定程度延误了治疗时间。治疗后,患者恢复良好,可按指南推荐重启信迪利单抗治疗,但患者自行选择中医治疗,未重启肿瘤免疫治疗。

2.4 小结

本病例治疗前期出现胃肠道症状,考虑与饮食、环境变化及患者自身健康情况相关,经验性使用抗感染药物治疗。但此后患者多次频繁出现胃肠道症状,且逐渐加重,甚至出现肠道出血,通过腹部彩超、粪便培养、肠镜及实验室检查诊断为ICIs导致的免疫性肠炎,及时给予激素治疗后症状缓解,治疗后无复发。

该病例治疗中存在以下问题:①用药前未充分做好使用信迪利单抗的准备,在临床使用中准备包括对本患者胃肠道状态和肠道菌群的评估、用药时对抗菌药物暴露的控制、用药周期相应的调整和出现不良事件的识别和处置等;②患者出现相关病情后,识别ICIs导致免疫性肠炎时间过晚,导致患者出现不良反应较重,影响患者治疗及生活;③该病例不良反应严重程度为3级,根据指南[21]可在肠镜结果出来前直接给予激素治疗,但实际中由于等待肠镜和实验室检查结果未及时给予激素治疗,导致治疗延误。本病例提示临床使用信迪利单抗时前,应对患者情况进行评估,根据病情适当调整用药周期,控制可能导致不良反应的抗菌药物暴露史等因素,提前检测肠道菌群健康情况,监测肠道健康情况,并熟悉其可能出现的不良反应。若发生免疫性肠炎,应首先排除感染性肠炎及其他因素导致的胃肠道症状,及时处理便血腹泻等症状,确诊后及时使用糖皮质激素[24]。虽然本例患者使用糖皮质激素后并未出现相关不良反应,但仍应警惕长时间或大剂量应用糖皮质激素可能导致的感染、胃肠道反应、肾功能损伤等不良反应[21, 23, 25],如遇此类情况应及时使用相关药物进行预防及处理。

参考文献| References

1.Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. Non-small cell lung cancer: epidemiology, screening, diagnosis, and treatment[J]. Mayo Clin Proc, 2019, 94(8): 1623-1640. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.01.013.

2.Ettinger DS, Wood DE, Aisner DL, et al. NCCN Guidelines® insights: non-small cell lung cancer, version 2.2023[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2023, 21(4): 340-350. DOI: 10.6004/jnccn.2023.0020.

3.Feng Y, Tao Y, Chen H, et al. Efficacy and safety of immune checkpoint inhibitor rechallenge in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. Thorac Cancer, 2023, 14(25): 2536-2547. DOI: 10.1111/1759-7714.15063.

4.Berner F, Flatz L. Autoimmunity in immune checkpoint inhibitor-induced immune-related adverse events: a focus on autoimmune skin toxicity and pneumonitis[J]. Immunol Rev, 2023 , 318(1): 37-50. DOI: 10.1111/imr.13258.

5.Li X, Lei Y, Liu J, et al. Case report: a successful treatment with immune checkpoint inhibitors was associated with severe dermatologic toxicities in a patient with double primary malignancies[J]. Discov Oncol, 2023, 14(1): 146. DOI: 10.1007/s12672-023-00749-5.

6.Duraisamy P, Panicker VV, Jose WM. Characterization and prognostic significance of cutaneous immune-related adverse events in Indian patients on immune checkpoint inhibitor therapy[J]. Dermatol Pract Concept, 2023, 13(3): e2023127. DOI: 10.5826/dpc.1303a127.

7.Khandakar B, Srivastava A. Immune checkpoint inhibitor therapy associated enteritis mimicking celiac disease[J]. Gastroenterol Hepatol Bed Bench, 2023, 16(2): 240-244. DOI: 10.22037/ghfbb.v16i2.2855.

8.Xie XH, Shen PX, Wu JH, et al. Recurrent pleural effusion as a rare manifestation after prolonged PD1 inhibitor (camrelizumab)-based immunotherapy: a case report[J]. Hum Vaccin Immunother, 2023, 19(2): 2240689. DOI: 10.1080/21645515.2023.2240689.

9.Hakozaki T, Richard C, Elkrief A, et al. The gut microbiome associates with immune checkpoint Inhibition outcomes in patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Cancer Immunol Res, 2020, 8(10): 1243-1250. DOI: 10.1158/2326-6066.Cir-20-0196.

10.Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions[J]. Clin Pharmacol Ther, 1981, 30(2): 239-245. DOI: 10.1038/clpt.1981.154.

11.白黎, 王珂. 免疫检查点抑制剂导致免疫相关不良反应的研究进展[J]. 长春中医药大学学报, 2023, 39(2): 229-236. [Bai L, Wang K. Progress of immune checkpoint inhibitors in causing immune-related adverse reactions[J]. Journal of Changchun University of Traditional Chinese Medicine, 2023, 39(2): 229-236.] DOI: 229-36.10.13463/j.cnki.cczyy.2023.02.025.

12.Abu Sbeih H, Wang Y. Management considerations for immune checkpoint inhibitor-induced enterocolitis based on management of inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2020, 26(5): 662-668. DOI: 10.1093/ibd/izz212.

13.Garcia-Neuer M, Marmarelis ME, Jangi SR, et al. Diagnostic comparison of CT scans and colonoscopy for immune-related colitis in ipilimumab-treated advanced melanoma patients[J]. Cancer Immunol Res, 2017, 5(4): 286-291. DOI: 10.1158/2326-6066.Cir-16-0302.

14.Kim KW, Ramaiya NH, Krajewski KM, et al. Ipilimumab-associated colitis: CT findings[J]. AJR Am J Roentgenol, 2013, 200(5): W468-474. DOI: 10.2214/ajr.12.9751.

15.Soularue E, Lepage P, Colombel JF, et al. Enterocolitis due to immune checkpoint inhibitors: a systematic review[J]. Gut, 2018, 67(11): 2056-2067. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316948.

16.Chen JH, Pezhouh MK, Lauwers GY, et al. Histopathologic features of colitis due to immunotherapy with anti-PD-1 antibodies[J]. Am J Surg Pathol, 2017, 41(5): 643-654. DOI: 10.1097/pas.0000000000000829.

17.Araujo DV, Muniz TP, Yang A, et al. Real world outcomes and hepatotoxicity of infliximab in the treatment of steroid-refractory immune-related adverse events[J]. Curr Oncol, 2021, 28(3): 2173-2179. DOI: 10.3390/curroncol28030201.

18.Menzies AM, Johnson DB, Ramanujam S, et al. Anti-PD-1 therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or major toxicity with ipilimumab[J]. Ann Oncol, 2017, 28(2): 368-376. DOI: 10.1093/annonc/mdw443.

19.Johnson DB, Sullivan RJ, Ott PA, et al. Ipilimumab therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders[J]. JAMA Oncol, 2016, 2(2): 234-240. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.4368.

20.The U.S. National Cancer Institute.Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v5.0.[EB/OL].(2017-11-27)[2023-08-03]. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

21.中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 编. 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(2021版)[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2021: 60-63.

22.Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. NCCN Guidelines insights: management of immunotherapy-related toxicities, version 1.2020[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2020, 18(3): 230-241. DOI: 10.6004/jnccn.2020.0012.

23.Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of immunotherapy-related toxicities, version 1.2022, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022, 20(4): 387-405. DOI: 10.6004/jnccn.2022.0020.

24.Dougan M. Gastrointestinal and hepatic complications of immunotherapy: current management and future perspectives[J]. Curr Gastroenterol Rep, 2020, 22(4): 15. DOI: 10.1007/s11894-020-0752-z.

25.Cho JH, Suh S. Glucocorticoid-induced hyperglycemia: a neglected problem[J]. Endocrinol Metab (Seoul), 2024, 39(2): 222-238. DOI: 10.3803/EnM.2024.1951.