目的  建立贝米肝素钠注射液药物利用评价（DUE）标准，并采用加权优劣解距离（TOPSIS）法对贝米肝素钠注射液的使用情况进行评价，为促进其合理使用提供参考。

方法  以药品说明书为基础，参考相关指南和文献，采用专家咨询法建立贝米肝素钠注射液的DUE标准细则，采用加权TOPSIS法对同济大学附属同济医院2021年6—7月使用贝米肝素钠注射液的住院患者病历进行合理性评价。

结果  在贝米肝素钠注射液DUE标准中，10个二级指标相对权重系数排名前2位的是禁忌证、不良反应处置，排名后2位的是给药方式、适应证。共纳入100份病历，用药方案与最优方案接近程度（Ci）≥0.8（合理）的0例；0.6≤Ci＜0.8（基本合理）的83例（83.00%）；Ci ＜0.6（不合理）的17例（17.00%）。不合理用药主要表现在超适应证用药、超给药方式用药、存在潜在药物相互作用、给药剂量不适宜、违反用药禁忌证等方面。

结 论  基于加权TOPSIS法的贝米肝素钠注射液DUE方法可综合多个评价指标，可操作性强，评价结果客观可信。该院贝米肝素钠注射液临床应用基本合理，需加快超说明书用药循证评价流程，加强管理力度，以保证临床合理用药。

贝米肝素钠注射液是一种新型的第二代低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），其平均相对分子质量范围为3 600 Da，抗Ⅹa/Ⅱa比值约为8[1-2]。该药于2014年在我国上市，适应证仅为血液透析时预防体外循环中发生凝血，但使用不当可能增加出血事件的风险[3-5]。药物利用评价（drug use evaluation，DUE）是由美国医院药师协会于20世纪60年代提出的概念，旨在通过有组织的、持续的及经过授权的质量保证方案设计，评价医师处方、药师或护士调配及患者用药的全过程，从而实现药物的治疗监测[6]。对临床消耗量大、价格昂贵、治疗风险较大、需长期应用及易被滥用的药物开展DUE十分重要。贝米肝素钠注射液应用广泛且价格昂贵，存在出血风险。该药在国内上市时间短，应用经验有限，且国内外说明书内容存在一定差异，临床上该药的合理使用仍存在诸多问题。因此，制定贝米肝素钠注射液的DUE标准细则，可以帮助规范使用该药，促进合理用药。

优劣解距离（technique for order preference by similarity to ideal solution，TOPSIS）法的基本原理是计算评价对象与正理想解、负理想解的距离，并以此评价对象进行优劣排序[7]。进一步引入属性层次模型（attribute hierarchical model，AHM）赋权法对其中各指标进行加权赋值，即为加权TOPSIS法。该法在普通TOPSIS法基础上对不同指标赋予不同的权重系数，以体现不同指标的相对重要程度[8]。目前，加权TOPSIS法已广泛应用于医药行业的综合评价[8-10]，但目前尚未发现用于贝米肝素钠合理性评价的相关研究。本研究通过制定贝米肝素钠注射液DUE标准细则，并基于加权TOPSIS法对该药临床使用进行评价，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 贝米肝素钠注射液DUE标准细则的建立

依据贝米肝素钠注射液药品说明书（Laboratorios Farmaceuticos Rovi，S.A.，最新修改日期：2020年03月05日），参考权威指南及文献[11-15]，制定贝米肝素钠注射液 DUE 标准细则的初稿。采用专家咨询法对该初稿进行修订，邀请心血管内科、神经内科、老年科等临床科室副主任医师及以上职称专家6名及药剂科主管药师及以上职称专家7名共13名专家进行两轮问卷咨询。其中6名专家来自同济大学附属同济医院（以下简称“我院”），7名专家来自其他医院。根据Likert 5级评分法，对标准细则的每个条目从科学性、实用性、可行性方面进行评分，同时提出具体修改意见，以平均评分＞3.5分作为该条目保留的标准。由研究者综合两轮专家意见对标准进行修订，建立贝米肝素钠注射液 DUE 标准细则。

采用问卷回收率表示专家对研究的关心程度（即积极系数），回收率＞70%即代表专家积极程度较高；用判断系数（Ca）和对问题熟悉程度系数（Cs）的算术平均值计算专家权威程度系数（Cr），Cr＞0.7评判为良好[16]。

1.2 基于加权TOPSIS法评价贝米肝素钠注射液的用药合理性

1.2.1 资料来源

利用医院信息管理系统及审方系统内置的随机抽样功能，随机抽取2021年6—7月我院住院期间使用过贝米肝素钠注射液的患者病历进行回顾性研究。纳入标准：①使用贝米肝素钠注射液治疗；②有完整的用药信息。排除标准：记录不完整的病历。本研究获同济大学附属同济医院伦理委员会批准[批文号：（同）伦审第（K-W-2023-008）号]，并豁免患者知情同意。

1.2.2 数据库的建立

由2名研究者应用Microsoft Excel 2010软件建立数据库，记录每份病历的患者基本信息、用药指征、用药过程、用药结果等，并按建立的DUE评价细则进行评价，如遇到问题，通过讨论形成统一结论。对应评价标准分别用X₁、X₂、……X₁₀指代二级评价指标。对二级指标评价结果分别赋值，不合理赋值0分，合理赋值10分，最终计算得出贝米肝素钠注射液各指标总评分。记录药品不良反应，采用Naranjo's评估量表 [17]进行评分，判断不良反应与贝米肝素钠注射液的关联性，将评价结果为肯定、很可能相关、可能相关的定义为药品不良反应。

1.2.3 确定各指标相对权重

分别比较二级指标的相对重要性。查阅文献 [7-10]及参照相关专家评分意见，利用AHM法确立各指标的相对权重系数。数值越大提示指标重要性越高，数值越小提示重要性越低。对于指标X₁、X₂、……X₁₀，通过专家咨询法分别比较指标Xi相对于X_j（i≠j）的相对重要性μ_ij和μ_ji。μ_ij表示第i个指标相对于第j个指标的重要性值，μ_ji表示第j个指标相对于第i个指标的重要性值， μ_ii表示第i个指标自身比较，依据μ_ii=0，μ_ij+μ_ji=1构建判断性矩阵。通过Microsoft Excel软件将赋值结果根据公式（1）进行一致性检验，公式（1）中为分段函数，为以i为变量的集合函数，对任何变量i，当为非空集合时，得出相应的j，若结果满足公式（1）的要求，则依据公式（2）分别计算每个指标的权重[7-10]。

1.2.4 运用加权TOPSIS法评价

所有指标均评价合理为理想状态下的最优方案Z_ij⁺，指标评价均不合理为理想状态下的最劣方案Z_ij^-。应用Microsoft Excel 2010软件，依据公式（3）、（4）进行计算，得到所有评价指标与最优、最劣方案D_i⁺的与D_i^-值。再据公式（5）分别计算评价细则中所有指标与最优方案的接近程度C_i。C_i越接近1，说明其评价结果越优。参考已报道的利用加权TOPSIS法评价用药合理性的研究[8,10]，C_i≥0.8判断为合理，0.6≤C_i＜0.8判断为基本合理，C_i＜0.6判断为不合理。

2 结果

2.1 贝米肝素钠注射液的DUE标准细则

两轮专家咨询问卷回收率均为100%，专家的积极程度较高；两轮咨询的专家平均Ca分别为0.78，0.80，对问题的平均Cs分别为0.89，0.87，两轮专家的Cr均为0.84（＞0.7），表明专家的权威程度高。两轮咨询中专家对DUE标准细则初稿中贝米肝素钠注射液的适应证、禁忌证等条目进行补充和细化，最终确定用药指征、用药过程和用药结果3个一级指标，分别对应适应证、禁忌证、给药方式、给药剂量、药物转换、相互作用、疗效监护、不良反应监护、不良反应处置和临床结局10个二级指标。见表1。专家对各条目科学性、实用性、可行性的平均评分分别为4.75，4.83和4.90分。

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  表格1 贝米肝素钠注射液DUE标准细则

  Table 1.DUE standard rules of bemiparin sodium injection

  注：0为不合理；1为合理。

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2.2 各评价指标的权重

按公式（1）对判断性矩阵进行一致性检验，满足一致性检验，后求得各个评价指标相对权重，见表2。10个二级指标相对权重系数排名前2位的是禁忌证、不良反应处置，排名后2位的是给药方式、适应证。

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  表格2 各评价指标不合理情况及相对权重

  Table 2.The irrational drug use and relative weight of evaluation indices

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2.3 患者基本情况

共纳入100份病历，其中男性54例（54.00%），女性46例（46.00%），平均年龄为（71.16±13.24）岁，手术病例37例（37.00%），非手术病例63 例（63.00%）。患者分布于14个科室，排名前5的科室为心血管科22例（22.00%）、呼吸与危重症医学科22例（22.00%）、神经内科11例（11.00%）、普通外科11例（11.00%）、急诊医学科9例（9.00%）。

2.4 各指标不合理情况

依据表1 DUE标准细则对每份病历的10个二级指标进行评分，将同一指标评分结果相加得到的评分总和，结果见表2。不合理用药例数排名前5名的指标为超适应证用药、超给药方式用药、存在潜在药物相互作用、给药剂量不适宜、违反用药禁忌证。

100例（100.00%）患者均存在超适应证用药、超给药方式用药的不合理问题。34例（34.00%）存在潜在药物相互作用，存在潜在相互作用的联用药物主要为含银杏提取物的中成药制剂、抗血小板聚集药物（如奥扎格雷、阿司匹林、氯吡格雷）、非甾体抗炎药（如对乙酰氨基酚）、糖皮质激素类药物（如甲泼尼龙、倍他米松）及NOACs（如利伐沙班、达比加群酯）。34例（34.00%）患者均未在治疗期间出现出血等不良反应。19例（19.00%）给药剂量不适宜，表现为对体重低于60 kg患者未调整给药剂量，肌酐清除率＜30 mL·min^-1时未调整给药剂量，或给药剂量加倍至3 500 IU，q12h，ih，减量为1 800 IU，而非说明书推荐的2 500 IU。6例（6.00%）存在药物转换不合理，表现为贝米肝素与NOACs（如利伐沙班、达比加群酯）转换时，叠加使用1~3 d。10例（10.00%）违反用药禁忌证，如有出血性卒中、脑动脉瘤、严重肝功能不全、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、肝素引起血小板减少病史而使用贝米肝素，其中，3例患者出现急性肺栓塞或死亡等不良临床结局，分别是肝衰竭、DIC和肝素引起的血小板减少的患者使用贝米肝素钠注射液3 500 IU，qd，ih。3例（3.00%）患者（未违反用药禁忌证）用药期间发生不良反应，3例不良反应的关联性评价结果均为可能及以上，包括2例发生过敏反应，1例发生右眼出血，程度均较轻。

2.5 病历用药方案与最优方案的接近程度

100份病历中，Ci最高为0.76，最低为0.47，合理性评价结果：0例（0.00%）用药合理（Ci≥0.8），83例（83.00%）用药基本合理（0.6≤Ci＜0.8），17例（17.00%）用药不合理（Ci＜0.6）。

3 讨论

3.1 DUE标准及加权TOPSIS法

本研究参考药品说明书、相关指南及文献，通过专家咨询法，建立贝米肝素钠注射液DUE标准细则。基于AHM的加权TOPSIS法将依据DUE标准评价结果转化为归一化后的原始数据矩阵，同时考虑了评价指标的相对权重系数，有利于综合评价药物利用情况，从而确保评价结果的科学性及有效性。其中，适应证和给药方式权重系数较低是根据咨询专家的意见而确定。该药的国外说明书适应证包括本次点评判为超适应证及超给药方式的情况。在超说明书备案程序中，国外说明书的证据级别是较高的[18]，但依据标准细则，超说明书用药判定为不合理。

3.2 不合理问题分析

本研究中，贝米肝素钠注射液的适应证及给药方式均不合理，是导致没有病历综合评价合理（C_i≥0.8）的主要原因。本研究中DUE标准细则的适应证及给药方式条目，均参照药品的国内说明书制定。而本次点评的病历中，该药主要用于心房颤动、手术及非手术静脉血栓预防、急性肺栓塞治疗；给药方式基本为皮下注射。《2021中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》[11]、《对体外生命支持组织的抗凝指南解读》[14]、《中国血栓性疾病防治指南》[15]均推荐应用LMWH，但具体品种未明确说明。除贝米肝素钠，国内临床常见的LMWH包括依诺肝素钠、那屈肝素、达肝素钠、低分子肝素钠、低分子肝素钙[19]，查阅相关说明书，均有预防及治疗深静脉血栓栓塞、预防和治疗肺栓塞、血液透析时预防体外循环血凝块的使用指征，而贝米肝素钠是西班牙原研药，在国外已被批准用于上述适应证，但在我国批准的适应证仅为用于血液透析时预防体外循环中发生凝血，相应的给药方式为在开始透析时一次性向血管通路动脉端单剂量推注本品，而非皮下注射。如需扩大适应证，应由药企推动原研药在我国人群中开展临床试验，但这一举措受药品管理法规及企业自身因素等影响较大，难以在短期内实现。另一解决方案可依据超说明书备案流程，经院内药事管理委员会审批，完成超说明书备案，减少医师执业风险，保障患者用药安全[18]。

34例（34.00%）存在潜在药物相互作用却未在治疗期间出现出血等不良反应，可能是与贝米肝素钠与相关药物联用时间（1~4 d）较短有关。

19例（19.00%）存在给药剂量不适宜问题。不同LMWH的等效剂量不同[19]，贝米肝素钠的Xa/Ⅱa比值约为8，据药动学试验结果，通常推荐剂量为每24 h给药3 500 IU，若是严重肾功能不全或低体重（＜60 kg）应减量为2 500 IU。在此剂量下连续给药10 d，其抗Xa活性均在有效范围内。

6例（6.00%）存在药物转换不合理，为贝米肝素钠与NOACs叠加使用1~3 d再转换。NOACs与LMWH之间转换时无需叠加使用，两药叠加会增加出血等不良事件风险[11]。此外，本研究发现部分病例存在贝米肝素钠与其他LMWH的无理由替换，但不同LMWH的等效剂量不一致[19]，因此不推荐转换或替代治疗。

贝米肝素钠注射液总体安全性较好。1例患者因出现急性左上肢动脉栓塞，临床结局评为不合理；另外3例出现不良结局的患者均存在违反用药禁忌证的问题。

3.3 小结

采用加权TOPSIS法对用药方案进行综合的合理性判断，有利于科学、有效地总体考察用药合理性。对具体的不合理问题进行排序，方便了解临床用药中待解决问题的必要性程度。然而，目前对于各评价指标权重的确定尚无统一的评判标准，建议出台相应的行业规范，据此赋值权重，判断用药合理性。后期可改进该DUE标准，对上述病历进行再评估，以优化评价标准。本研究建立了贝米肝素钠注射液的DUE标准，发现我院该药临床使用过程中用药基本合理的有83例，不合理的有17例。不合理使用主要包括超说明书适应证、超说明书给药方式、有潜在药物相互作用、给药剂量不适宜、违反用药禁忌证等。针对上述问题，药剂科在医务处支持下组织两次该药的专项点评，加强临床对超说明书用药的合规性认知及LMWH合理使用的知识普及。本研究也存在一定的局限性：①在评价标准制定过程中，近半数专家为院内专家，覆盖面不广，可能在一定程度上影响标准的权威性与科学性，拟在后期邀请更多专家参与标准修订，不断优化；②由于研究设计方案的限制，本研究未分析符合贝米肝素钠注射液说明书适应证的患者却未使用该药的情况；③采用加权TOPSIS法根据C_i值评价用药合理性的标准沿用其他参考文献，该标准中的C_i值范围设置不一定能反映贝米肝素钠注射液合理性的最优设置；④处方点评时仅选取了2个月的病例，样本量较小，可能存在一定的偏倚，结论有待大样本、多中心的研究进一步验证。

1.Planès A. Review of bemiparin sodium--a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism[J]. Expert Opinion, 2003, 4(9): 1551-1561. DOI: 10.1517/14656566.4.9.1551.

2.Chapman TM, Goa KL. Bemiparin: a review of its use in the prevention of venous thromboembolism and treatment of deep vein thrombosis[J]. Drugs, 2003, 63(21): 2357-2377. DOI: 10.2165/00003495-200363210-00009.

3.Abbas MS. Bemiparin versus enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism among intensive care unit patients[J]. Indian J Crit Care Med, 2017, 21(7): 419-423. DOI: 10.4103/ijccm.IJCCM_23_17.

4.Aydin Ozturk P, Yilmaz T, Ozturk U. Effects of bemiparin sodium versus dabigatran etexilate after anastomosis in rat carotid arteries on the development of neointima and thrombolytic efficacy[J]. World Neurosurg, 2019, 126: e731-e735. DOI: 10.1016/j.wneu.2019.02.139.

5.Loli-Ausejo D, Hernández-Martín I, Cabañas R, et al. Tranexamic acid plus bemiparin sodium as long-term prophylaxis in a patient with FXII-hae during pregnancy: a case report[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2020, 30(6): 464-465. DOI: 10.18176/JIACI.0585.

6.Afanasjeva J, Burk M, Cunningham FF, et al. ASHP guidelines on medication-use evaluation[J]. Am J Health Syst Pharm, 2021, 78(2): 168-175. DOI: 10.1093/ajhp/zxaa393.

7.Sevastjanov P, Tikhonenko A. Direct Interval extension of TOPSIS method[C]. International Conference on Parallel Processing and Applied Mathematics, Poland: Lecture Notes in Computer Science, 2012, 7204: 504-512.

8.赵小丽, 朱倩倩,赵佩,等.基于加权TOPSIS法评价重组人血小板生成素的合理使用[J]. 中国医院药学杂志, 2022, 42(4): 431-434. [Zhao XL, Zhu QQ, Zhao  P, et al. Evaluation of recombinant human thrombopoietin utilization based on weighted TOPSIS method[J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2022, 42(4): 431-434.] DOI: 10.13286/j.1001-5213.2022.04.16.

9.王晓明, 刘伟, 李静. 基于加权TOPSIS法的医院服务质量综合评价实践[J]. 中国医院统计, 2018, 25(4): 287-289. [Wang XM, Liu W, Li J. Based on the weighted TOPSIS method of hospital service quality comprehensive evaluation practice[J]. Chinese Journal of Hospital Statistics, 2018, 25(4): 287-289.] DOI: 10.3969/j.issn. 1006-5253.2018.04.016.

10.王桂凤, 李雪芹, 刘锐锋, 等. 基于加权TOPSIS法的利奈唑胺葡萄糖注射液药物利用评价[J]. 中国医院药学杂志, 2021, 41(23): 2464-2468. [Wang GF, Li XQ, Liu RF, et al. Evaluation of drug use of linezolid injection baseduon weighted TOPSIS method[J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2021, 41(23): 2464-2468.] DOI: 10.13286/j.1001-5213.2021.23.14.

11.王乔宇, 武明芬, 柳鑫, 等. 2021中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南[J]. 中国临床药理学, 2021, 37(21): 2999-3016. [Wang QY, Wu MF, Liu X, et al. Guidelines for the selection and pharmaceutical care of anticoagulants for the prevention and treatment of venous thromboembolism in China of 2021[J]. The Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 2021, 37(21): 2999-3016.] DOI: 10.13699/j.cnki.1001-6821.2021.21.032.

12.中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组, 中国心力衰竭患者高钾血症管理专家共识工作组. 中国心力衰竭患者高钾血症管理专家共识[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(42): 3451-3458. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210624-01430.

13.中华医学会肾脏病学分会专家组. 中国慢性肾脏病患者血钾管理实践专家共识[J]. 中华肾脏病杂志, 2020, 36(10): 781-792. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20200721-00139.

14.邓丽, 刘宏宇, 李鑫. 对体外生命支持组织的抗凝指南解读[J]. 中华肾脏病杂志, 2017, 15(2): 72-75. [Deng L, Liu HY, Li X. Interpretation of anticoagulation guidelines for extracorporeal life support tissues[J]. Chinese Journal of Extracorporeal Circulation, 2017, 15(2): 72-75.] DOI: 10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.02.03.

15.《中国血栓性疾病防治指南》专家委员会. 中国血栓性疾病防治指南[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(36): 2861-2888. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018. 36.002.

16.苏广全, 陈慧, 桂双英, 等. 基于德尔菲法构建医疗机构药品目录管理评价指标体系[J]. 药物流行病 学杂志, 2023, 32(1): 30-35. [Su GQ, Chen H, Gui SY, et al. Construction of hospital medicine list management index system based on Delphi method[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2023, 32(1): 30-35.] DOI: 10.19960/j.issn.1005-0698.202301005.

17.姚书婷, 鄢金柱, 柯玉芳, 等. 低分子肝素联合物理治疗预防妇科肿瘤术后下肢深静脉血栓形成的网状Meta分析[J]. 医学新知, 2022, 32(2): 108-119. [Yao  ST, Yan JZ, Ke YF, et al. Low molecular weight heparin plus physiotherapy techniques in prevention of deep vein thrombosis in gynecological cancer patients undergoing major abdominopelvic surgery: a network Meta-analysis[J]. New Medicine, 2022, 32(2): 108-119.] DOI: 10.12173/j. issn.1004-5511.202109007.

18.超说明书用药循证评价规范: T/GDPA 1-2021[S]. 2021.

19.颜明明, 刘利月, 戴婷婷, 等. 低分子肝素类药物的临床应用[J]. 中国医药指南, 2018, 16(18): 39-40. [Yan MM, Liu LY, Dai TT, et al. Clinical application of low molecular weight heparin[J]. Guide of China Medicine, 2018, 16(18): 39-40.] DOI: 10.15912/j.cnki.gocm.2018.18.025.