1例既往磺胺过敏的皮肌炎患者继发感染入院，入院后完善检查确诊为耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）合并巨细胞病毒（CMV）及肺炎克雷伯菌感染。临床药师参与其治疗过程，参考相关临床指南后建议，首选复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）治疗，对该患者进行脱敏处理。该患者治疗前即有肝功能不全，且长期服用糖皮质激素，用药复杂，临床药师对该病例开展个体化药学服务，协助临床医生科学、合理地制定药物治疗方案，为临床对于既往磺胺过敏患者药物治疗方案的选择提供新思路与用药参考。患者经磺胺脱敏后，在保肝治疗同时使用TMP-SMX联合卡泊芬净治疗PJP，更昔洛韦抗CMV治疗，取得良好疗效。

抗合成酶抗体综合征是以血清抗氨酰tRNA合成酶（ARS）抗体阳性为特征，以皮肌炎/多肌炎、间质性肺病、关节炎、发热、技工手及雷诺现象为主要临床表现的综合征。抗Ro52抗体是肌炎相关抗体之一，抗Ro52抗体阳性的抗合成酶抗体综合征患者表现为特殊的临床亚型，更易出现间质性肺病、关节炎、关节痛、抗核抗体阳性、低白蛋白水平及低外周血淋巴细胞计数[1]，此类患者需长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。耶氏肺孢子菌是一种可引发肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）的条件致病菌。近年来随着恶性肿瘤发病率增加、器官移植的广泛开展、免疫抑制剂的大量应用，PJP在未感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）人群中的发病率呈上升趋势。研究[2-4]发现，非HIV感染PJP患者病情进展更快、预后更差、死亡率更高。对于非HIV感染的PJP患者，首选治疗药物为复方磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP- SMX），有磺胺过敏史的患者最好予以脱敏处理后治疗PJP[5-6]。

本文报道临床药师参与1例既往磺胺过敏的皮肌炎患者继发PJP合并CMV及肺炎克雷伯菌感染患者的实践案例，以期提高临床对非HIV感染者PJP及其治疗药物的认识，探讨临床药师在药物治疗过程中发挥的作用。本研究已取得患者及家属的知情同意。

1 病例资料

1.1 基本情况

患者，男，59岁，体重65 kg，身体质量指数（BMI）24.77 kg·m^-2。2021年8月因无明显诱因下出现呼吸困难，就诊于上海某三甲医院，完善各项免疫相关检查后确诊皮肌炎（抗合成酶抗体综合征）。2021年9月7日起给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，ivd，qd+人免疫球蛋白10  g，ivd，qd治疗。2021年9月17日转入上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科，继续予泼尼松片40 mg，po，qd治疗。2021年9月20日—2022年6月8日先后给予环磷酰胺治疗3次，累计使用3 g，后激素逐渐减量。2022年8月胸部高分辨率CT示：双肺间质性改变。10月13日起予注射用甲泼尼龙40 mg，ivd，qd+人免疫球蛋白25 g，ivd，qd（10月18—20日）+托法替布5  mg，po，qd治疗皮肌炎；吡非尼酮400 mg，po，tid治疗肺间质纤维化。10月18日胸部高分辨率CT提示双肺间质性病变较前进展。11月2日起，调整注射用甲泼尼龙为80 mg，ivd，qd，连用3 d，11月5日减量为40 mg，ivd，qd，连用5 d。出院后治疗方案调整为：尼达尼布150 mg，po，bid+托法替布5 mg，po，qd+泼尼松45 mg，po，qd。嘱患者泼尼松每5 d减量5 mg。 患者既往有磺胺过敏史，但年轻时多次口服TMP-SMX，均无不良反应，仅30年前一次口服该药后出现上臂水疱。

2022年12月2日，以“肺间质性病变”收入上海交通大学医学院附属瑞金医院。本次入院前，患者气促加重3周。体检：T 36 ℃，P 87次/ min，R 22次/ min，BP 134/90 mmHg；神志清，精神可，两肺呼吸音清，可及湿啰音，心律齐，未及杂音，腹软，无压痛，双下肢无水肿。鼻导管吸氧5 L·min-1，氧饱和度（SpO₂）90%~ 97%。患者轻度咳痰，白痰，真菌检测试验（G试验）、咽拭子、痰培养结果均为阴性，降钙素原（PCT）＜0.05 ng·mL^-1。丙氨酸氨基转酶（ALT） 116 U·L^-1, 天冬氨酸氨基酸转移酶（AST） 48 U·L^{- 1}，γ谷氨酰基转移酶（γGT）238 U·L^{- 1}； CD3绝对计数 313·μL^{- 1}，CD4绝对计数79·μL^{- 1}，CD8绝对计数224·μL^-1；白细胞计数（WBC）7.90×109·L^-1，中性粒细胞百分数（N） 90.9%，淋巴细胞百分数（L）5.6%。动脉血气分析：酸碱度7.41，氧分压（PaO₂）12.55 kPa，二氧化碳分压（PaCO₂） 5.36 kPa，SpO₂ 97.5%。其他检查指标无殊。CT示：两肺间质性改变，与2022年10月结果比较，两肺上叶磨玻璃影为新发；两肺上叶斑片状磨玻璃影；两肺尖囊性透亮影；左肺上叶斑片影。入院诊断：① 皮肌炎（抗合成酶抗体综合征，抗EJ抗体+++，抗Ro52抗体+++）；②间质性肺炎；③胆囊结石；④胆囊腺肌症。

1.2 治疗经过

入院后维持原治疗方案（尼达尼布+托法替布+泼尼松），加用白芍总苷600 mg，po，bid治疗原发病；谷胱甘肽片0.2 g，po，tid（d1~d3），异甘草酸镁150 mg，ivd，qd （d4~d28），熊去氧胆酸250 mg，po，tid（d4~d28）保肝利胆；排除禁忌证后予人免疫球蛋白25 g，ivd，qd （d2~d4），依诺肝素钠抗凝。D3，患者出现发热且热峰逐渐增高。完善相关检查，外周血宏基因组二代测序（next-generation sequencing，NGS）结果：耶氏肺孢子菌序列数24，CMV序列数14 559，人多瘤病毒1型序列数23，多瘤病毒2型序列数10；痰培养提示肺炎克雷伯菌；外周血病毒DNA检查示：CMV和BK病毒均为阳性。D5，（1，3）-β-D葡聚糖228.32 pg·mL^-1，患者PJP诊断明确。

患者入院时ALT、AST、γ-GT等肝功能指标均较正常值偏高，既往有磺胺过敏史，但临床缺乏其他选择。鉴于患者既往磺胺过敏时未出现过敏性休克、泛发型疱疹等严重不良反应，且AST、ALT均未超过3倍正常值上限，临床药师建议在保肝利胆治疗同时予TMP-SMX片剂加入0.9%氯化钠溶液制成口服悬液行脱敏治疗。医生采纳建议，于d6实施磺胺脱敏治疗，临床药师指导护士对患者进行严密监护，包括实施心电监护、做好速发型过敏反应抢救预案等。患者在脱敏过程中未出现皮疹等过敏症状，当日脱敏成功。

D7复查胸部CT示：两肺间质性改变伴感染，较入院时增多（图1A），加用更昔洛韦0.25 g，ivd，q12 h+头孢曲松钠2.0 g，ivd，qd+卡泊芬净50 mg，ivd，qd（首剂70 mg）+TMP-SMX 0.24 g/1.2 g，po，q6h抗感染治疗，继续使用异甘草酸镁、熊去氧胆酸保肝利胆。患者仍持续发热，热峰出现在凌晨至上午，SpO₂持续下降。D8，患者鼻导管吸氧8 L·min^-1，SpO₂ 88%~90%，凌晨发生呛咳后SpO₂进一步下降，予高流量吸氧（吸氧流量50 L·min^-1，吸氧浓度 90%），激素调整为甲泼尼龙80 mg，ivd，qd，转入呼吸重症监护病房（RICU）继续治疗。入RICU后予高流量吸氧、俯卧位及侧卧位通气，继续上述抗感染治疗。D10，（1，3）-β-D葡聚糖31.29 pg·mL^-1；监测TMP-SMX血药浓度：SMX峰浓度205.31 μg·mL^-1，较目标浓度100⁓200 μg·mL^-1偏高，TMP峰浓度5.41  μg·mL^-1,在目标浓度范围内。D12患者呕吐1次，考虑TMP-SMX不良反应可能，且血药浓度偏高，d13调整TMP-SMX剂量为0.32 g/1.6 g，po，q8h（餐后服用），查（1，3）-β-D葡聚糖阴性，患者胸闷气促较前好转。

D24复查胸部CT示：两肺间质性改变伴感染，较前部分吸收（图1B）。D25，高流量吸氧（吸氧流量35 L·min^-1，吸氧浓度40%），停用更昔洛韦、头孢曲松钠及卡泊芬净，转入皮肤科普通病房继续治疗。D26复查ALT 50 U·L^-1，AST 27 U·L^-1，γ-GT 97 U·L^-1，较前明显好转。D28患者高流量吸氧（吸氧流量15 L·min^-1，吸氧浓度41%），临床症状明显好转，PJP 治疗效果佳且疗程已满 21 d，停用TMP-SMX。此后患者感染新型冠状病毒，治疗后于2023年1月7日（d36）出院。患者治疗PJP期间体温变化见图2。

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  图1 患者治疗d7及d24胸部CT影像

  Figure 1.Chest CT images of patients treated with d7 and d24

  注：A：d7胸部CT；B：d24胸部CT。

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  图2 患者入住RICU期间体温变化情况

  Figure 2.Temperature changes of patients during admission to RICU

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2 讨论

2.1 免疫缺陷患者感染病原学特点及PJP合并CMV感染的治疗

该患者诊断为皮肌炎（抗合成酶抗体综合征，抗EJ抗体+++，抗Ro52抗体+++）9个月，为免疫缺陷患者。一项纳入68例非HIV感染CMV肺炎患者的回顾性研究[3]提示，超过70%的患者为合并细菌、真菌或其他病原体的混合型感染。肺部感染是免疫缺陷患者最常见的感染部位[7-8]，有研究[9-10]发现，发生PJP感染与CMV感染密切相关。CD4⁺细胞计数低于200×10⁶·L^-1，常可发生PJP；而CD4⁺细胞计数低于50×10⁶·L^-1，则可能引起CMV感染[11]。使用糖皮质激素联合其他免疫抑制剂治疗可能是 PJP 患者合并CMV肺部感染的危险因素[12]。

PJP与CMV混合感染患者肺损伤更严重，病情危重指数更高，呼吸困难和低氧更明显[13]。一项纳入20项研究的Meta分析[14]显示，TMP-SMZ联合卡泊芬净治疗PJP可显著提高治疗有效率。因此，为提高治疗成功率，本病例采用卡泊芬净+TMP-SMX治疗PJP。患者肾功能正常，选择使用更昔洛韦0.25 g，ivd，q12h抗CMV治疗。

2.2 对于既往有磺胺过敏史的患者治疗PJP时的处理

磺胺类药物导致过敏发生的病例较多，仅次于β内酰胺类药物[15]。 磺胺类药物有两个基本官能团：芳香胺（连接在苯环N4上的胺基）和作为N1取代基连接在磺胺核心上的5或6环芳环（含氮），这两个基团即为对氨苯甲酸的类似物，对抗菌作用至关重要，也在超敏反应机制中发挥着核心作用[16-17]。对于既往有磺胺过敏史，但未发生Stevens-Johnson综合征和（或）中毒性表皮坏死松解症等严重过敏反应的患者，可在磺胺脱敏治疗后给予磺胺类药物治疗PJP。本例患者既往多次使用磺胺类药物，仅有1次出现皮疹，符合脱敏治疗指征，因此临床药师建议脱敏治疗后，予TMP-SMX治疗PJP。

磺胺脱敏方案种类繁多，各方案成功率均较高[18-20]。本病例采用美国过敏、哮喘和免疫学学会2020年《特定药物超敏反应评估和管理的实用指南》[21]推荐的方法之一，按表1所示每小时脱敏剂量给药，完成脱敏。具体配制方法：①取 TMP-SMX 1 片（80 mg/400 mg），研磨成粉，加入0.9%氯化钠溶液10 mL，混匀，取5 mL 口服，即为第4小时脱敏剂量；②取“①”中口服悬液1 mL，加入0.9%氯化钠溶液9 mL，混匀，取5mL口服，即为第3小时脱敏剂量；③取“②”中口服悬液1 mL，加入0.9%氯化钠溶液9 mL，混匀，取5 mL口服，即为第2小时脱敏剂量；④取“③”中口服悬液1 mL，加入0.9%氯化钠溶液9 mL，混匀，取5 mL口服，即为第1小时脱敏剂量；⑤取“④”中口服悬液1 mL，加入0.9%氯化钠溶液9 mL，混匀，取5 mL 口服，即为第0小时脱敏剂量。后续按治疗剂量服用。

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  表格1 脱敏时间与TMP-SMX剂量

  Table 1.Desensitization time and TMP-SMX dose

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值得注意的是，脱敏治疗患者口服脱敏通常耐受性良好，但脱敏过程的风险包括而不限于皮肤反应（如荨麻疹/血管性水肿或其他类型的皮疹）、肺反应（如哮喘）和罕见的多系统全身性过敏反应。其他严重和危及生命的反应也有可能发生，包括心肌梗死。脱敏过程中应具有良好的监护条件及严密的生命体征监护，且具备完善的抢救措施。过敏患者可能需要持续接触药物才能有效脱敏。应告知患者，如果某天或连续几天忘记服药，过敏可能复发。

本例患者脱敏治疗期间未出现不良反应，耐受良好。最终完成21 d抗PJP治疗疗程，转归良好。

2.3 肝功能不佳患者复方磺胺甲噁唑的使 用

磺胺类药物可引起黄疸、肝功能减退等肝脏损伤，严重者可发生肝坏死，用药期间需定期监测肝功能，肝病患者应避免使用[22]。目前PJP的标准治疗方案中，TMP-SMX剂量为15~20 mg·（kg·d）-1，可能导致20%~60%的患者发生严重不良事件，包括超敏反应、肝损伤、血细胞减少和肾衰竭等[23-26]。

本例患者入院时肝功能指标偏高，临床药师建议在保肝利胆治疗同时使用TMP-SMX，治疗结束后，患者的AST、ALT、γ-GT等肝功能指标均未见明显异常，考虑TMP-SMX未进一步加重肝损伤。

2.4 保肝药物的使用

患者入院时ALT超过2倍正常值上限，提示中度ALT升高[27]，计算R值为2.81[28]，考虑为混合型肝损伤。患者肝酶异常暂不明原因，甘草酸制剂具有明确的抗炎和保肝作用，对于多种原因引起的肝损伤均具有良好疗效[29]。患者使用异甘草酸镁效果良好，且未出现电解质紊乱等不良反应。

患者入院时γ-GT升高，TBiL、DBiL未见明显异常，同时既往胆囊腺肌症、胆结石诊断明确，给予熊去氧胆酸利胆，治疗过程中未发现腹泻或稀便等，耐受良好。

2.5 小结

虽然国内TMP-SMX的药品说明书中指出，既往TMP-SMX过敏者为禁忌证，但国外指南[21]提出了脱敏方案，国内也有磺胺成功脱敏的案例报道[30]。本例患者为既往磺胺过敏的PJP合并CMV感染患者，临床药师在治疗初始阶段协助临床医师完成抗感染方案的制定，并提出药物脱敏治疗的可行性，后续治疗中结合治疗效果及不良反应发生情况做好用药调整及监护。对于存在肝功能异常患者，临床药师建议在保肝治疗的同时使用磺胺。临床药师可运用药学知识结构特长，通过评估药物疗效、监测血药浓度及不良反应，为临床制定合理的治疗方案提供帮助。

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