1例接受后入路腰椎椎体间融合术治疗的患者术后应用艾瑞昔布后，肝生化检查异常。给予多烯磷脂酰胆碱注射液联合注射用谷胱甘肽护肝治疗，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（AKP）等生化指标仍进行性升高，峰值分别为404.7，122.8，255.1 U·L^-1。停用艾瑞昔布后，调整护肝治疗为多烯磷脂酰胆碱注射液联合注射用复方甘草酸苷，ALT、AST、AKP逐渐降低，至出院前分别为54.6，21.2，137.2 U·L^-1。采用RUCAM量表评分进行关联性评价，艾瑞昔布评分为8分，评价结果为很可能。临床在应用艾瑞昔布时应警惕其肝毒性，监测肝功能，以保障患者用药安全。

药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤[1]。我国估算的DILI年发生率至少为23.80/10万，且呈逐年上升的趋势[2]。据报道可导致肝损伤的药物至少有1 100种[3]，其中最常见的药物包括传统中药/草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂、非甾体抗炎药等[4-5]。艾瑞昔布是我国原研的1.1类选择性环加氧酶-2抑制剂，临床应用广泛。除用于膝骨关节炎、中轴脊柱关节炎、痛风关节炎、类风湿性关节炎、术后异位骨化、手足综合征外，在围手术期镇痛方面也具有一定疗效[6]。目前艾瑞昔布片所致的肝损伤报道较少。本文报道1例罕见的、术后应用艾瑞昔布片所致急性肝损伤，以期为临床用药提供参考。本研究经荆州市中心医院医学伦理委员会审核通过（审批件编号：2023-074-01）。

1 病例资料

患者，女，55岁，身高159 cm，体重63 kg，身体质量指数24.92 kg·m^-2，因“腰椎间盘突出症”于2023年5月10日入住我院骨科。患者2年前无明显诱因出现腰痛，伴双下肢放射痛，偶有双下肢麻木，负重行走时加重，无发热、盗汗，无行走踩棉花感。曾于我院就诊，腰椎MRI示：腰椎间盘突出症，后在院外接受理疗等治疗，症状有所缓解。近半年来，患者感上述症状加重，长期自行服用萘丁美酮胶囊、腰痹通胶囊，未见明显好转，现为进一步治疗到我院骨科就诊。患者既往有高血压病2年，长期规律口服降压药物（苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd）治疗，否认糖尿病、心脏病史，否认结核及乙肝病史，否认药物及食物过敏史，无饮酒史。体格检查无异常。专科检查：脊柱生理弯曲存在，无明显侧凸畸形，下腰部棘突间压痛阳性，双侧霍夫曼征阴性，双下肢肌力无明显异常，肢体末梢感觉、活动、血运可。

入院后继续服用萘丁美酮胶囊1 g，qd，腰痹通胶囊1.26 g，tid，苯磺酸氨氯地平片5 mg，qd。完善相关检查：血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能、腰椎MRI、输血全套（乙肝抗体、丙肝抗体、梅毒抗体、艾滋抗原/抗体）均无异常，无手术禁忌证。于2023年5月17日行后入路腰椎椎体间融合术，术中使用静脉全身麻醉药物包括:枸橼酸舒芬太尼注射液（0.15 mg，ivd）、注射用盐酸瑞芬太尼（0.05 mg，iv）、丙泊酚注射液（150 mg，术中分次静注）、罗库溴铵注射液（100 mg，持续静脉泵注）、咪达唑仑注射液（5 mg，im）、盐酸纳布啡注射液（10 mg，ivd）。术后停用萘丁美酮胶囊，加用艾瑞昔布片（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号230226JT）0.1 g，po，bid；甘露醇注射液100 mL，ivd，qd；注射用头孢拉定2 g，ivd，q12h；注射用泮托拉唑钠40 mg，ivd，qd；普瑞巴林胶囊75 mg，po，bid等对症处理。5月20日查房时，患者诉乏力、恶心，查血常规无异常。肝肾功能检查：白球比（A/G）1.05，丙氨酸氨基转移酶（ALT）244.2 U·L^-1，天冬氨酸氨基转移酶（AST）199.0 U·L^-1，谷氨酰转肽酶（GGT）158.4 U·L- 1，肾功能无异常。加用护肝药物还原型谷胱甘肽2.4 g，ivd，qd；多烯磷脂酰胆碱注射液20 mL，ivd，qd。完善甲肝、戊肝病毒抗体检查，均为阴性。5月21日肝脏彩超未见异常。5月22日查抗核抗体、抗核抗体谱17项、人类疱疹病毒EB、巨细胞病毒核酸检测均为阴性。5月23日复查肝功能：A/G 0.93，ALT 404.7 U·L^-1，AST 122.8 U·L^-1，碱性磷酸酶（AKP）255.1 U·L^-1，GGT 310.8 U·L^-1。

因病情变化，管床医师邀请感染科、消化内科、药学部等科室会诊。临床药师结合患者住院期间治疗情况及疾病变化，判断患者可能发生DILI。梳理患者治疗用药，查阅药品说明书及文献，考虑艾瑞昔布片导致肝损伤可能性大。建议停用艾瑞昔布片，护肝药物调整为注射用复方甘草酸苷80 mg，ivd，qd，联合多烯磷脂酰胆碱注射液20 mL，ivd，qd。医师采纳。因患者仍诉腰椎患处间断性轻微刺痛，嘱继续口服腰痹通胶囊及普瑞巴林胶囊。停药治疗后患者肝功能逐渐恢复正常，患肢末梢血液循环较好，病情平稳，2023年5月31日办理出院。出院带药：甘草酸二铵肠溶胶囊150 mg，po，tid。

患者住院期间相关生化检查结果见表1，主要治疗药物见表2。

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  表格1 住院期间肝功能生化检查结果

  Table 1.Results of biochemical examination of liver function during hospitalization

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  表格2 住院期间主要治疗药物

  Table 2.Main therapeutic drugs during hospitalization

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2 讨论

2.1 患肝功能损伤的原因分析

肝脏在受到某些致病因素的损害，会引起肝脏形态结构的破坏和肝功能的异常。可通过实验室检查、影像学检查、肝活检等来明确诊断。急性肝损伤是指既往肝功能正常的患者在6个月内出现肝生化指标快速改变，而肝功能生化检查异常的原因通常包括：①各种病原微生物的感染；②药物和毒物的损害；③营养不良和嗜酒；④代谢异常；⑤创伤应激[7-8]。根据患者入院后各项检查结果及治疗经过综合判断，患者的肝损伤应与药物有关。

该患者围手术期使用的静脉麻醉药物说明书及文献均无肝损伤报道，且麻醉药物应用时间较短，因此判断肝损伤与麻醉药关联性较小。住院期间应用的其他药品中，萘丁美酮胶囊、腰痹通胶囊、注射用泮托拉唑钠、艾瑞昔布片、普瑞巴林胶囊的说明书中有导致肝功能异常的描述。患者入院前长期自行服用萘丁美酮胶囊、腰痹通胶囊，入院时肝功能无异常；注射用泮托拉唑钠应用时间较短，停药后经护肝治疗转氨酶仍进行性升高；普瑞巴林胶囊于5月17日术后应用至出院，与肝功能检查指标变化关联不大，据此可排除这4种药物导致本次DILI的可能性。应用RUCAM量表[9]，对注射用泮托拉唑钠、艾瑞昔布片、普瑞巴林胶囊分别进行关联性评价，评分与结果分别为4分（可能）、8分（很可能）、2分（不太可能）。

综上，本研究认为患者出现肝损伤很可能与艾瑞昔布片有关。《中国药物性肝损伤诊治指南 （2023年版）》[1]指出：完整的DILI诊断应包括诊断名称、临床类型、病程、RUCAM量表评分结果、严重程度分级，该患者的R值为5.95~7.96，诊断为中度DILI，肝细胞损伤型，急性，RUCAM量表评分为8分，关联性评价标准为很可能。

2.2 DILI的处理

对于DILI，采取的措施包括及时停用可疑药物、合理选择护肝药物（甘草酸制剂、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱等）及肝移植治疗[1]。该患者诊断为DILI后及时停用可疑药品，初始应用注射用谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱的护肝方案，效果欠佳，后调整为复方甘草酸苷联合多烯磷脂酰胆碱，肝功能得到恢复。谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱及甘草酸制剂均为治疗DILI的常用药物[10-13]。

2.3 非甾体抗炎药肝毒性特点

非甾体抗炎药（non-steroidal-anti-inflammatory drugs, NSAIDs）是临床最常用的药物之一[14]，按作用机制可分为非选择性环氧化酶抑制剂（如阿司匹林、对乙酰氨基酚、双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、萘丁美酮等）和选择性环氧化酶抑制剂（如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、艾瑞昔布等）。NSAIDs导致胃肠道出血、心血管毒性、心肌梗死、肾损伤、肝毒性及皮肤反应。这些不良反应的发生通常与剂量和持续时间有关[15]。在所有导致DILI的药物中，NSAIDs占10%左右[16]。诱发DILI最常见的NSAIDs包括双氯芬酸、布洛芬、舒林酸、阿司匹林、萘普生、吡罗昔康、尼美舒利、对乙酰氨基酚等[17-18]。NSAIDs引起的肝毒性主要有两种临床类型，即急性肝炎和慢性活动性肝炎[19]。本例患者的DILI临床表现符合急性肝损伤的特征。NSAIDs肝毒性机制涉及大分子与细胞色素P450的相互作用、破坏蛋白质结构、脂质过氧化、改变离子梯度、破坏钙离子运输、抑制ATP合成和胆汁酸合成[20]。选择性环氧化酶-2抑制剂引起肝损伤的机制尚未完全阐明，Gunaydin等[21]提出昔布类药物的肝毒性可能与破坏P-糖蛋白依赖途径有关。该类药物引起的肝损伤主要表现为急性肝炎或混合型肝损伤，且较罕见，每年报道的肝毒性发生率为1/210万。有肝损伤报道的昔布类药物包括塞来昔布、鲁米昔布、罗非昔布等。值得注意的是，尽管NSAIDs肝毒性为非特异毒性，较难预测，但对于同时服用其他潜在肝毒性药物（如阿莫西林克拉维酸、质子泵抑制剂、异烟肼等）的患者，NSAIDs引起肝损伤的发生率可能高出6~9倍[22]。

2.4 小结

DILI是临床常见药品不良反应，因DILI临床表现不一，诊断较为复杂，实际发生率可能高于估算值[23]。诱发DILI发生的危险因素包括药物、年龄、性别、酒精、妊娠状态、疾病状态、遗传等。多数NSAIDs导致的肝脏损害不可预知，个体的易感因素、剂量、用药持续时间、毒性代谢产物及合并用药可能与其发生有关[24]。目前，由于缺乏特异性诊断生物标志物，DILI的诊断仍是基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生化、影像学、组织学等的排他性策略。ALT、AST、AKP及胆红素是监测肝损伤最灵敏的指标[25]。在明确DILI后应尽快停用可疑药物，对症处理，避免肝损伤进展。本研究中临床药师综合患者治疗经过，采用DILI因果关系评估工具中应用最广泛工具RUCAM量表，判断为艾瑞昔布所致肝损伤，及时停药并加用甘草酸制剂，患者痊愈出院，体现了临床药师专业价值。临床实践中，药师应加入治疗决策团队，通过审核药物配伍、提醒潜在的药物相互作用等，降低DILI风险。

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