目的  基于美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库对替扎尼定不良事件（ADE）进行信号挖掘，探索ADE的发生特点，为临床安全应用替扎尼定提供参考。

方法  运用报告比值比法和综合标准法分析FAERS数据库2004年第1季度至2022年第2季度的替扎尼定ADE报告数据。利用《国际医学用语词典》对ADE信号挖掘结果进行汉化及系统归类。

结果  获得替扎尼定ADE报告数7 135份，涉及患者1 732例，涉及ADE共1 304种。基于 2 种ADE信号挖掘方法，在首选语（PT）层级共获得177个信号。药品说明书中未记载的PT信号有32个，包括钾消耗性肾病、心脏呼吸骤停、胎儿生长受限等。1 732例患者中，发生ADE的女性例数是男性的2.37倍（1 057例 vs. 446例），年龄在40~64岁的人群占比较大（36.03%），报告人员以消费者占比最大（32.79%），累及的系统/器官主要有各类神经系统疾病、精神病类等。替扎尼定相关ADE的中位发病时间为75 d（四分位间距：28~223 d），但需警惕开始用药1年后仍有ADE发生的可能（13.38%）。

结论  临床应用替扎尼定时应充分关注其钾消耗性肾病、自杀既遂等ADE的发生及女性、40~64岁等重点人群。

替扎尼定是一种中枢性α₂肾上腺素受体激动药，通过增强运动神经元的突触前抑制作用而降低强直性痉挛状态[1]，是临床上有效管理疼痛的药物，主要应用于肌筋膜痛、三叉神经痛和颈肩腰等局部疼痛综合征[2-5]，还可用于多种疾病引起的中枢性肌强直，如多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、手术后遗症（脊髓损伤、大脑损伤）、脊髓小脑变性和脑血管意外。目前，在我国上市的替扎尼定主要有片剂与口腔崩解片两种。替扎尼定的首关效应大，个体间可变性大，治疗范围窄[6]，应用高剂量治疗中枢性肌强直时，不良反应较为常见且明显。近年来，替扎尼定被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于治疗亨廷顿病引起的肌痉挛。虽然替扎尼定自2002年上市以来已应用了数十年，但对其药品不良事件（adverse drug event, ADE）的研究较少。随着其临床应用越来越广泛，全面了解其上市后ADE十分重要。此外，替扎尼定相关ADE广泛且可能导致患者死亡，也是目前迫切需要进行替扎尼定相关ADE研究的必要性之一。

美国FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System, FAERS）是一个公共的、自发呈报报告的数据库，可提供ADE报告和用药错误报告信息，旨在对美国FDA已批准上市后的药物和生物制品进行安全性监督。该数据库数据量巨大且对公众免费开放，故目前广泛应用于ADE的信号挖掘研究。本研究利用比例失衡法中常用的2种方法报告比值比（reporting odds ratio, ROR）法和英国药品及保健品管理局（Medicines And Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”），基于FAERS数据库收集有关替扎尼定的ADE报告信息，挖掘并分析其潜在的ADE信号，以期为临床安全应用替扎尼定提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

1.1.1 目标ADE源数据收集

选取FAERS数据库2004年第1季度至2022年第2季度共74个季度的ADE报告数据，包括患者的人口学和行政信息、药物/生物信息、ADE、患者结局、报告来源、药物治疗的开始和结束日期等内容，导入MySQL 8.0软件。根据FDA的建议，在CASEID相同的情况下保留FDA_DT最近的数据或者在CASEID和FDA_DT相同的情况下保留PRIMARYID更大的数据，作为删除重复报告的标准。再通过MySQL 8.0软件在“drugname”字段进行模糊匹配，以“TIZANIDINE”“ZANAFLEX”匹配替扎尼定，从中筛选出以替扎尼定为首要怀疑药物的报告。

1.1.2 药品不良事件编码系统

FAERS数据库中 ADE 均采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities, MedDRA）中首选语（preferred terms, PT）、系统/器官分类（system organ class, SOC）进行编码并语言汉化[7]。

1.2 信号挖掘方法

选用ROR法和MHRA法进行ADE数据挖掘，2种方法基于比例失衡法四格表，四格表中a表示目标药物（即替扎尼定）的目标不良事件报告数，b表示目标药物的其他不良事件报告数，c表示其他药物的目标不良事件报告数，d表示其他药物的其他不良事件报告数。利用ROR法的公式（1）（2）和MHRA法的公式（3）（4）计算统计量，并通过设定的阈值筛选信号[8-10]。

1.3 统计学分析

使用Microsoft Excel 2019软件进行统计分析。使用MedDRA 23.1版本对筛选的数据进行标准化，合并中文含义相同的PT，记录PT的总报告数，即四格表中的a值；再通过“所有药物产生的所有ADE”统计并计算出四格表中相应的b、c、d值；最后根据公式计算ROR值、PRR值和95%CI下限。ROR与PRR值大小代表了目标药物与对应不良事件之间的统计学关联强度。ROR法中报告数a≥3且ROR的95%CI下限＞1，则为1个信号 ；MHRA法中报告数a≥3、PRR＞2、χ²＞4，则为 1个信号，筛选出PT层级的信号。符合正态分布的计量资料以x±s表示；偏态分布的计量资料以M（IQR）表示。

2 结果

2.1 ADE报告基本情况

2004年第1季度至2022年第2季度共收集45 213 447份ADE报告，其中以替扎尼定为首要怀疑药物的ADE报告7 135份，涉及ADE 1 304种，共1 732例患者。1 732例患者中，女性所占比例高于男性；消费者上报的病例占比最大；美国是病例数最多的国家，日本排名第2；病例数最多的给药途径是口服，而经胎盘、经直肠、局部外用虽报告例数较少，但作为特殊的给药方式，仍值得重点关注，见表1。ADE报告数量从2004年数据库建立开始逐渐减少，2006年达到最低150例，后在2016年达到峰值721例，值得关注的是，2021年上报数量位居第2，提示近年来替扎尼定相关的ADE应给予更多的关注，见图1。

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  表格1 替扎尼定ADE报告基本信息

  Table 1.Basic information on tizanidine ADE reports

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  图1 替扎尼定不良事件报告数年份趋势

  Figure 1.Annual trend in the number of adverse event reports for tizanidine

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2.2 信号检测结果

基于ROR法和MHRA法，在PT层级共获得177个信号，其中32个是说明书中未详细记载的信号，包括心脏呼吸骤停、钾消耗性肾病、停药性高血压等，对发生频次和信号强度（ROR值）排名前20位的PT进行分析，见表2，发现报告数较多的ADE是嗜睡、低血压、头晕、自杀既遂等；而相关性较高（即信号强度较高）的ADE是钾消耗性肾病、心电图 U 波异常、去甲肾上腺素升高、肌力异常等。

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  表格2 替扎尼定ADE报告数和信号强度排序前20位的PT

  Table 2.PT suquence of top 20 ranked by the ADE report number and signal intensity of tizanidine

  注：*替扎尼定药品说明书中未记载的ADE。

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2.3 ADE累及SOC

根据MedDRA对有信号的PT 进行SOC分类排序，分类后各SOC信号数、ADE报告数及其构成比见表3。在涉及的3 112份报告中，各类神经系统疾病的ADE报告数最多（如嗜睡、头晕、意识丧失等），共计766份，占24.61%。此外，报告数较多的SOC还有精神病类、各类检查、心脏器官疾病，其中精神病类这一SOC因包含了自杀既遂[n=126，ROR=11.74，95%CI（9.85，14.01）；PRR=11.55，χ²=1 214.47]与疑似自杀 [n=31，ROR=101.33，95%CI（71.01，144.60）；PRR=100.89，χ²=3 018.12] 等易导致患者死亡的ADE，值得重点关注。

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  表格3 替扎尼定ADE信号累及的SOC

  Table 3.SOC involved in ADE signals caused by tizanidine

  注 ：*替扎尼定药品说明书中未记载的ADE；仅对替扎尼定ADE的有信号PT进行统计分析。

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2.4 ADE发生时间和患者结局

排除不准确、缺失或未知的发生时间报告，共收集3 439份替扎尼定ADE的发病时间报告，中位发生时间为75 d [四分位间距（IQR）：28~223 d]。大部分替扎尼定ADE的发生时间在开始用药后的第1个月（896例，26.05%）和第2个月（621例，18.06%），约13.38%（460例）的ADE发生在用药后的1年后，见图2。为确定使用替扎尼定的患者发生相关ADE的预后，对同一患者上报的多个ADE结果选取最严重的作为最后结果，见图3。最终获得替扎尼定相关ADE患者结局报告1 213 份，其中患者结局为死亡的报告病例234 例（19.29%），居第3位；占比最高的患者结局为其他严重医疗事件，共报告病例555 例（45.75%）。

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  图2 替扎尼定ADE发生时间

  Figure 2.Time to onset of tizanidine-related ADE

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  图3 替扎尼定ADE患者结局

  Figure 3.Outcome of tizanidine-related ADE

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3 讨论

3.1 替扎尼定致ADE发生的人群特点

本研究共涉及1 732例患者，其中女性发生ADE的例数是男性的2.37倍左右，另一项基于FAERS数据库的研究[11]显示，在替扎尼定与其他药物存在相互作用而产生的ADE报告中，女性仍占大多数（65.1%），目前尚无关于替扎尼定相关ADE的患者性别研究，考虑女性与男性占比差异性较大，值得进一步探究其原因。在已知年龄的患者中，各年龄段都有ADE的发生，其中40~64岁人群占比较高（36.03%），而65岁以上老年人占比居第2位（15.76%），可能是由于2012年美国老年医学会发布的老年患者应避免使用的药物中包含了替扎尼定[12]，导致老年患者的使用量下降，发生ADE的例数也就随之减少。消费者上报的病例占比最大，由此可知，通过临床工作者和患者自身上报ADE是药物上市后ADE监测的主要形式之一，具有监测范围广并有助于提高数据的可利用性的优势[13]。

在已知给药途径的患者中，主要给药途径为口服（55.02%），但仍有8例报告的给药途径为经胎盘、经直肠和局部外用，其中经胎盘共涉及6例患者报告，共20个PT层级信号，包括尿道下裂、胎儿生长受限、新生儿震颤、喷嚏、选择性饮食障碍、干呕、反射异常、吮吸反射降低等，这些PT虽然因报告例数较少，仅胎儿生长受限形成了有信号的PT，但因涉及新生儿及孕产妇等特殊人群，提示孕期哺乳期妇女应谨慎使用替扎尼定，确需使用应给予重点关注。动物实验同样表明，给予大鼠1~8倍人类推荐最大剂量的替扎尼定，可见妊娠期延长及围产期幼鼠丢失增加、发育迟缓[14]，证实了替扎尼定可能对新生儿和孕产妇产生生殖毒性，此类人群应谨慎使用。此外由于目前可获得的替扎尼定口服剂型存在高首关效应而表现出低口服生物利用度，且该药半衰期较短，一般需多次给药[15]，已有一些探索替扎尼定通过透皮吸收等方式进行给药的研究，但仍未成熟，目前我国并未上市除普通片和口腔崩解片外的替扎尼定制剂，但考虑本研究纳入经胎盘给药途径产生的ADE中有对新生儿的影响，而口服替扎尼定也可能通过胎盘被胎儿吸收，因此本研究得到的新生儿及孕产妇相关ADE具有较重要的价值，值得参考并开展进一步研究。

3.2 替扎尼定ADE信号累及的SOC

本研究显示，替扎尼定累及较多的SOC是各类神经系统疾病、精神病类、各类检查和心脏器官疾病，其中各类检查中主要包括血压降低、心率降低、心电图QT间期延长、天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高，与说明书和临床试验中替扎尼定常见的ADE一致。一项对替扎尼定预防慢性头痛有效性和安全性的研究[16]结果显示，替扎尼定常见的ADE包括嗜睡（47%）、头晕（24%）和口干（23%）。虽然这些ADE较为常见，但也可能导致罕见的严重结局，有文献[17]报道，1例93岁的女性患者因腰背部疼痛使用替扎尼定4 mg单药治疗，导致了危及生命的低血压和心动过缓，提示临床医务工作者应对使用替扎尼定治疗的患者进行定期监测，尤其是老年患者，一旦出现相关ADE应及时予以干预。

在排名前2位的SOC中，包含较多可能危及生命的ADE，如意识丧失、晕厥、自杀既遂、幻觉、疑似自杀等，由表4可知，这些ADE不仅发生例数较多，与替扎尼定的关联性也较强，提示临床医生及患者家属应对服用该药的患者进行充分的用药教育与监护，重点关注患者的神经、精神状况，服药期间不建议患者从事驾驶、高空作业等机械操作，一旦出现相关症状应保持警惕并及时就诊。在替扎尼定的药品说明书中，仅提示了患者的自杀倾向风险，在注意事项中也没有对精神病类ADE提出警示，但本研究中有126例次自杀既遂的ADE被检测到，且信号较强，建议将自杀这一精神病类风险纳入说明书注意事项进行重点警示，提示患者及家属关注此类可能导致患者死亡的ADE。

此外，表5中除了在各类检查中包含提示肝损伤的PT，同时还有肝胆系统疾病这一SOC。文献[18]报道，约5%的患者在替扎尼定治疗后出现可逆的转氨酶升高。1例生前服用过替扎尼定、地西泮等药物的患者，身故后的毒理学分析显示，其血浆替扎尼定浓度超过常规治疗浓度的92倍，且替扎尼定在肝脏、心脏血液和胆汁中蓄积[19]。考虑替扎尼定对肝脏生理影响的数据和已知的肝脏代谢机制，对于既往存在肝损伤的患者建议慎用该药，并应在开始治疗的前6个月密切监测转氨酶水平。

本研究显示，药物相互作用发生例次较多，这主要是由替扎尼定的特点决定的，该药主要通过细胞色素P450 (CYP) 1A2代谢，因此抑制该酶的药物将影响替扎尼定的清除，导致其血浆浓度升高和潜在的严重ADE[11]。替扎尼定说明书中明确指出，强效酶抑制剂如环丙沙星、氟伏沙明禁止与该药合用，而非强效酶抑制剂如苯噻羟脲、胺碘酮、美西律、普罗帕酮、维拉帕米、西咪替丁、法莫替丁、阿昔洛韦等则建议避免合用，如确需合用建议替扎尼定初始剂量使用最低有效量2 mg，后根据患者耐受情况，每日增加2~4 mg，一旦出现ADE，应减少该药剂量，必要时停用。

3.3 新的ADE信号

本研究发现，未列入替扎尼定说明书的ADE信号共32个。其中，ADE发生频次排序前20位的PT中，新的ADE信号有1种（3.13%）；信号强度排序前20位的PT中，新的ADE信号有5种（15.63%）。值得关注的是，在所有的信号中，新的ADE钾消耗性肾病与替扎尼定的关联性最强。有文献报道，在出现急性肾损伤的患者中，服用过量替扎尼定后可能出现严重的低钾血症，其原因最终被归咎于一过性的钾消耗性肾病[20]，提示严格管理替扎尼定使用剂量的重要性。同时对于服用替扎尼定的患者，尤其是存在肾损伤的患者，应积极进行血钾监测，一旦出现低钾血症或其他电解质紊乱，及时进行治疗是至关重要的。

3.4 本研究的局限性

虽然本研究运用真实世界的大数据信号挖掘技术，可以克服临床试验样本量小和观察时间有限等问题，但仍存在一定的局限性：①数据挖掘技术无法弥补自发报告系统固有的局限性，如少报、假报、不完全报、上报不准确等，这些均可能导致研究结论的偏倚；②FAERS数据库中的ADE数据大多来源于欧美人群，亚洲人群相对较少，尽管本研究中上报国家日本居第2位，但占比仍较少，可能存在种族差异，但对我国仍有参考价值，通过国外已有的数据对国内药品安全性进行探究，尤其是发现新的ADE，也是一个新的探索方向，同时也可为今后开展种族差异研究奠定基础；③本研究涉及的研究方法即比例失衡法仅用于定性研究，由于无法确定用药的总人数等信息，故不能根据ADE的总数来量化替扎尼定ADE的信号，进而判断ADE的发生率；④药品上市时间、国家政策倾向及相关指南的修订等因素会在一定程度上影响ADE上报的数量，也可能造成一定的主观偏倚；⑤本研究挖掘的是ADE的信号，但信号不等于风险，挖掘的信号仍需设计进一步的前瞻性研究等方法进行验证。

综上所述，本研究基于FAERS数据库全面深入分析了2004年第1季度至2022年第2季度替扎尼定ADE的风险，为替扎尼定相关ADE提供了新的补充，也为该药临床安全用药提供客观依据。结果显示女性发生ADE的例数约是男性的2.37倍，年龄在40~64岁的人群占比较大，应重点关注替扎尼定相关的神经、精神系统疾病ADE的发生。此外，替扎尼定相关ADE的发生时间多在开始用药的前3个月，但在开始用药的1年后仍有ADE发生的可能且占比较高，值得重点关注和进一步探究。

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