目的  建立阿加曲班药物利用评价（DUE）标准，为临床阿加曲班的合理使用提供参考。

方法  以阿加曲班国内外药品说明书为基础，参考相关指南和文献，采用专家咨询法建立DUE标准细则，并运用建立的标准细则，对福建医科大学附属福州市第一医院2020年8月—2022年8月使用阿加曲班的住院患者病历进行用药合理性评价。

结果  共纳入368份病历，用药合理率为48.64%。不合理用药主要表现为无适应证用药（46.19%）和联合用药不适宜（4.35%）。

结论  该院阿加曲班临床用药合理率不高，存在问题主要包括超适应证用药和联合用药不合理。通过建立DUE标准细则并用于临床，可进一步规范阿加曲班的临床使用，提高合理用药水平。

卒中已成为我国第三大死亡原因，缺血性脑卒中患者的预后较差，其死亡和致残风险高，给社会带来严重负担[1]。阿加曲班（argatroban）是一种精氨酸衍生的小分子肽，只与凝血酶蛋白可逆结合，属于强效的二价选择性直接凝血酶抑制剂[2]，是全球首个仅靶向凝血酶的临床抗凝药。临床上主要用于发病48 h内的缺血性脑卒中急性期患者的神经症状（运动麻痹）、日常活动（步行、起立、坐位保持、饮食）的改善。阿加曲班在我国已使用12年，但是临床使用经验仍然有限，关于其在我国使用的真实世界临床研究和治疗指南等循证证据不多。临床应用过程中可能存在不合理的现象 [3]。药物利用评价（drug use evaluation, DUE）是由美国医院药师协会（American Society of Health-System Pharmacists, ASHP）提出的，对药物使用整个过程进行合理性评价的有组织性和科学性的标准[4]。本研究以阿加曲班的国内外药品说明书为基础，参考相关指南和文献，采用专家咨询法，从用药指征、用药过程和用药结果三方面建立阿加曲班的DUE标准细则，并应用该标准细则，对福建医科大学附属福州市第一医院（以下简称“我院”）的临床阿加曲班用药情况进行合理性评价，以期进一步规范阿加曲班的临床使用，提高合理用药水平。

1 资料与方法

1.1 DUE标准细则的建立

1.1.1 文献调研与初稿起草

以国产阿加曲班注射液（商品名：晴乐泰，南京正大天晴制药有限公司，规格20 mL ∶ 10 mg，批准文号：国药准字H20193333，最后修改日期：2020年02月06日）的药品说明书为基础，参考阿加曲班注射液日本原研药（商品名：诺保思泰，田边三菱制药株式会社，规格20 mL ∶ 10 mg，进口药品注册号：H20020345，最后修改日期：2018年01月18日）的药品说明书、阿加曲班的临床研究文献[5-6]以及相关诊疗指南及专家共识[7-8]等，借鉴ASHP制定的DUE程序细则[9]，形成阿加曲班DUE标准细则的初稿。

1.1.2 专家咨询法修改完善

由我院药事管理委员会组织来自我院、福建医科大学附属协和医院、福建医科大学附属福清市医院3家医院的8名具有高级职称的医师和药师，采用专家咨询法对初稿进行讨论修改。专家咨询分两轮进行，第1轮邀请神经内科、普外科、肾内科、老年医学科4名临床医师作为咨询专家，采用Likert 5级评分法，对标准细则各条目的科学性、实用性和可行性进行评分，以平均评分＞3.5分作为该条目符合要求的标准，同时提出具体修改意见。第2轮邀请4名临床药师作为咨询专家，采用第1轮相同的方法进行评价。综合两轮专家意见进行修订，最终形成阿加曲班DUE标准细则。

1.2 DUE标准的应用

1.2.1 资料来源与纳排标准

采用回顾性调查方法，通过海泰电子病案系统和逸耀合理用药系统收集我院2020年8月1日—2022年8月31日使用阿加曲班住院患者的病历资料。纳入标准：阿加曲班使用天数≥3 d；病历资料完整（能提取患者基本信息和临床指标）。排除标准：住院时间≤5 d；血液透析、肿瘤、操作范围大或危险大的手术患者；病情不可控恶化、转院或死亡（与阿加曲班无关）。本研究已取得福建医科大学附属福州市第一医院科学研究伦理委员会审批通过（伦理批件编号：202308001），并豁免患者知情同意。

1.2.2 病历资料提取

收集以下病历资料，填写调查表：①基本信息：住院号、姓名、性别、年龄、入院时间、住院天数、住院科室、联系方式、身高、体重、临床诊断；②用药情况：用药指征（适应证、禁忌证）、用法用量、疗程、抗栓联合用药、药品不良反应；③检查结果：肝功能、凝血指标、颅脑核磁共振、是否出血等；④特殊情况：紧急手术或出血等。

1.2.3 评价方法

3名药师组成点评小组，依据制定的阿加曲班DUE标准细则，对病历资料中阿加曲班的用药指征、用药过程和用药结果进行合理性评价。每份病历由2名经过培训的药师分别进行评价，若评价结果一致，即作为最终结果；若存在分歧，则交由参与DUE标准细则制定的一名副主任药师进行复核；如仍有异议，则将病历资料提交专家咨询组裁定。按国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准[10]对病历中阿加曲班的不良反应进行关联性评价。

1.3 统计学分析

采用Microsoft Excel软件录入所有数据资料，采用SPSS 26.0 软件进行描述性统计分析，计数资料以n（%）表示。

2 结果

2.1 阿加曲班DUE标准细则

标准细则各条目的科学性、可行性和实用性的平均评分分别为3.8分、4.2分和4.3分，表明专家对评价条目的科学性、可行性和实用性较为认可。两轮咨询中，专家对适应证、超说明书用药以及不良反应等方面提出了具体修改补充意见。最终确定的阿加曲班DUE标准细则包括用药指征、用药过程和用药结果3个一级指标，适应证、禁忌证、慎用、给药方式、给药剂量、疗程、联合用药、疗效监护、不良反应、不良反应预防、不良反应处理和临床结局12个二级指标。具体见表1。

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  表格1 阿加曲班药物利用评价细则

  Table 1.Drug use evaluation standard of argatroban

  注：*国产阿加曲班注射液说明书；#阿加曲班注射液原研药说明书。

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2.2 病例基本情况

纳入使用阿加曲班的住院患者病历368份，其中男性220例（59.78%），女性148例（40.22%），患者平均年龄（62.88±12.21）岁；病历涉及外科（包括急诊创伤外科、肝胆外科、胃肠外科等）274份，神经内科68份，骨外科9份，老年医学科6份，呼吸与危重症医学科4份，ICU4份，肾内科3份。

2.3 用药合理性评价结果

368份病历中，189例存在用药不合理现象，用药不合理率为51.36%。不合理用药主要表现为无适应证用药、用药疗程过长、联合用药不适宜、不良反应预防与处置不合理等方面，具体见表2。

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  表格2 使用阿加曲班的主要不合理用药情况 (n, %, n=368)

  Table 2.The main irrational use of agatroban (n, %, n=368)

  注：同一病例可能存在多个不合理用药情况。

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2.3.1 用药指征

179例（48.64%）用药符合说明书中的适应证，包括急性缺血性卒中死发病48 h内用药85例，慢性动脉闭塞症患者94例。170例患者（46.19%）无适应证用药，包括急性脑卒中发病超过48 h（或无记录），腔隙性脑梗死和外科术后伴有血管硬化。6例患者存在用药禁忌证，其中4例合并心房纤颤，CHA2DS2-VASc 评分≥4分，存在脑栓塞高风险；2例外科手术后尿常规隐血阳性。还有2例患者属于慎用阿加曲班的急性缺血性脑卒中合并肝脏疾病或肝功能异常的患者。

2.3.2 给药剂量与疗程

56例患者在入院前2 d用药剂量为20~ 60 mg/24 h静脉滴注或微量泵入，其余患者均使用10 mg静脉滴注的剂量，均符合药品说明书的推荐剂量。急性缺血性卒中患者疗程＜7 d有36例，7~14 d有37例，＞14 d有12例。用于慢性动脉闭塞症的患者用药均超过7 d，其中3例患者疗程超过4周。

2.3.3 联合用药

281例患者联合使用其他抗栓药物，其中154例联用低分子肝素，126例联用巴曲酶，1例同时联用低分子肝素、巴曲酶及阿司匹林。评价为联合用药不适宜的有16例（11例凝血指标异常和5例出血），主要表现为APTT延长情况下，联合用药导致患者凝血指标异常波动。

2.4 药品不良反应

380份病历中记录了23例患者发生的药品不良反应，包括凝血指标异常15例，出血不良反应5例（3例颅脑出血，1例尿道出血，1例消化道出血）和其他不良反应3例（胸闷头晕2例，肝功能异常1例）为。不良反应的关联性评价结果分别为“很可能”（13例）和“可能”（10例）。15例凝血指标异常病例中，11例联用了低分子肝素和巴曲酶，5例出血不良反应病例均分别联用了低分子肝素、巴曲酶或阿司匹林。发生不良反应的患者均在停药并对症处理后好转，之后均未再次启用阿加曲班。

10例患者不良反应预防不合理，表现为联用其他抗栓药物未及时监测APTT；1例患者不良反应处置不合理，为出血事件发生后未及时停药。

3 讨论

3.1 适应证合理性评价

阿加曲班在我国被批准的适应证仅有病发48 h内的扩张性脑卒中急性期患者的神经症状和日常活动的改善；慢性动脉闭塞症患者的四肢溃烂，静息痛及冷感等的改善。本研究结果提示，临床存在较多无适应证使用阿加曲班的情况。尤其个别科室阿加曲班偏向于辅助用药，将其用作活血、通络制剂，用于伴有血管硬化的老年患者，充当营养心肌和神经的静脉输液。可能由于阿加曲班的抗凝作用具有起效快、时间短、出血性小、无免疫原性等优势，临床医师为满足患者“住院需要挂瓶”的需求，容易有意或无意将其当作“辅助”的营养制剂输液[11]。此外，急性脑卒中患者的神经症状，以及慢性动脉闭塞症为糖尿病等慢性疾病的并发症，患者症状个体差异较大，在临床不同科室不同医师的诊断上存有差异。提示临床实践中应严格掌握阿加曲班的适应证，跨专科治疗病例应开展多学科会诊，充分评估获益和风险比，避免无适应证用药。

3.2 联合用药合理性评价

阿加曲班与其他抗栓药具有协同作用，因此，联合其他抗血小板药或抗凝血药时应注意应规避出血风险。本研究中多数患者联用了低分子肝素或巴曲酶，导致APTT＞100 s，存在出血风险。虽然与肝素直接作用于Xa因子不同，阿加曲班通过抑制凝血酶和凝血酶介导过程产生抗凝作用，不需要抗凝血酶Ⅲ的配合，但与低分子肝素联用时，两者可协同作用于凝血过程中的共同途径（生成凝血酶）[12]。阿加曲班不引起血小板减少症，且联合阿司匹林不会延长出血时间，但本研究中有患者同时联用多种抗凝抗栓药物（低分子肝素、巴曲酶和阿司匹林）发生出血不良反应，可能与患者肾功能不全且血小板减少有关。阿加曲班联用新型口服抗凝药（达比加群、利伐沙班等）和抗血小板药（阿司匹林、氯吡格雷等）一定要实时监测患者的凝血指标和肝肾功能，评估出凝血风险。

3.3 用药安全性评价

阿加曲班用药期间需要监测的凝血指标包括APTT和活化凝血时间，以及凝血酶时间、稀释凝血酶时间、显色抗IIa和蛇静脉酶凝结时间等。《静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识》[13]指出，阿加曲班可用于慢性肾脏病合并静脉血栓栓塞患者，尤其是发生肝素诱导的血小板减少症患者的抗凝治疗，需根据APTT、估测肾小球滤过率等指标调整阿加曲班剂量。对于本研究中发生的颅脑或消化道出血的病例，应按照DUE评价细则中的不良反应预防和处置方法，每日监测APTT等指标，实时调整用量。阿加曲班导致出血时，可给予凝血酶原复合物、活化凝血酶原复合物及去氨加压素等药物进行逆转，活化凝血酶原复合物的使用剂量为 25~50 U·kg^-1，静脉注射，去氨加压素剂量为0.3 μg·kg^-1，静脉注射[14]。因此，临床使用阿加曲班前应评估患者的出血风险，凝血指标波动较大和出血风险较高的患者，要重点监测APTT，预防出血事件。

3.4 小结

本研究利用专家咨询法制定的DUE标准细则，对我院阿加曲班的临床用药合理性进行评价，结果显示阿加曲班临床用药合理率不高，存在问题主要包括超适应证用药和联合用药不合理。通过建立DUE标准细则并用于临床，可进一步规范阿加曲班的临床使用，提高合理用药水平。抗栓药物治疗的联合使用一直是临床的难点，如何更加精细地管控联合抗栓治疗的疗效和安全性。这些问题有待未来DUE标准细则进一步的完善。作为单中心的观察性研究分析，本研究存在以下局限性：首先，病历样本量不够大，可能会影响研究结果的外推；其次，本研究报道阿加曲班联用其他抗栓药物出现的不良事件，但未实时监测APTT等凝血指标，其导致出血的因果关系不够确定，需要进一步的研究和验证。

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