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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）是过去10年卵巢癌治疗的突破性药物，通过阻断参与DNA修复过程的酶发挥作用，用于卵巢癌的维持治疗。但PARPi诱导的血小板减少不但增加患者出血风险、降低治疗药物剂量、延迟用药时间，严重时可导致治疗终止，应引起高度重视。本文重点介绍了PARPi诱导血小板减少症的发病率、发生机制、危险因素及防治方法，为临床防治PARPi诱导的血小板减少症提供参考。
卵巢癌是发病率和病死率最高的妇科恶性肿瘤之一。2020年我国约有5.5万卵巢癌新发病例，约有3.8万妇女死于卵巢癌[1]。手术和化疗是卵巢癌治疗的主要手段，但约70%的患者在初始治疗的3年内复发，5年总生存率仅为20%~30%[2]。随着近年上市的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitor, PARPi）的临床应用，卵巢癌患者的复发时间显著延迟，5年生存率显著提高[3]。PARPi是靶向作用于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的抗肿瘤药物，可用于卵巢癌的维持治疗。截至目前，已有6种PARPi获得美国食品药品管理局（FDA）和（或）我国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市, 按照上市时间排序依次为奥拉帕利、卢卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利，为卵巢癌患者的治疗提供了更多选择。但随着PARPi在临床使用范围、强度的不断扩大，针对其不良反应的报道也日益增多。血小板减少症是PARPi治疗的常见血液学不良反应之一。鉴于PARPi诱导的血小板减少症治疗的困难性和出血风险的严重性，临床应用时应引起重视。本研究介绍了PARPi致血小板减少的发生率、发生机制及防治方法，并总结了血小板减少的风险因素、治疗建议以及可用于纠正血小板降低的治疗药物，以期为临床应用提供参考，促进对PARPi的合理使用和规范管理。
1 PARPi诱导的血小板减少症的发生率和发生时间
不同的PARPi引起血小板减少症的发生频率和严重程度存在差异。在全球人群中，奥拉帕利相关血小板减少的平均发生率为14.0%，≥3级发生率为3.0%[4-5]。在亚洲人群中，奥拉帕利相关血小板减少的发生率为8.1%，≥3级发生率为2.7%[6]；其与贝伐珠单抗联合治疗致血小板减少症的发生率并未显著增加（总体发生率为8%，≥3级发生率为2%）[7]。卢卡帕利引起血小板减少症的发生率为29.0%，≥3级发生率为5.0%，因该不良反应导致治疗中断、减量或终止治疗的比例分别为17%、11%和3%[8]。尼拉帕利引发的血小板减少症更为常见，总体发生率为61.3%，≥3级发生率为33.8%，有3.3%的患者因出现严重血小板减少而终止治疗 [9]。接受氟唑帕利治疗的患者，有50.3%出现血小板减少，其中3~4级占16.8%，导致治疗中断或减量的比例分别为16.0%和8.8%[10]。帕米帕利导致血小板减少的发生率为45.1%，≥3级发生率为8.8%，导致治疗中断、减量或终止治疗的比例分别为7.6%、3.2%和0.0%[11]。上述研究结果显示，不同PARPi引起血小板减少症的发生率存在显著差异，总体发生率从高到低依次为尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利、卢卡帕利、奥拉帕利。此外，尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利说明书提示，药物治疗至发生≥3级血小板减少的中位时间分别为23.0，29.0，35.0 d，见表1。
综上，与PARPi相关的血小板减少症通常发生于治疗早期且大多是1~2级，总体发生率为14.0%~61.3%，3级以上发生率为3.0%~33.8%，其中尼拉帕利相关血小板减少发生率较高更应引起重视。临床使用前，医务工作者应充分考虑患者的骨髓造血功能，服药期间做好用药教育，使患者在依从医嘱按时服药同时，重视可能引起的严重不良反应，定期监测血常规。
2 PARPi导致血小板减少的发生机制
PARP是由17种核酶构成的蛋白质超家族，在DNA单链断裂的碱基切除修复途径中起着重要作用。其中PARP-1和PARP-2是PARP家族中最主要的成员，分别承担家族85%~90%和10%~15%的功能[12]。PARPi主要通过阻断PARP-1和（或）PARP-2，抑制DNA单链断裂的碱基切除修复途径，最终杀死癌细胞。目前主流观点认为，PARPi的细胞毒作用可以归因于两个不同但相互关联的机制：一方面，PARPi在结构上与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸+（NAD+）类似，能够竞争性结合PARP-1和（或）PARP-2催化活性位点，阻断多聚ADP-核糖（PAR）链的合成，抑制DNA修复效应物的募集、染色质重塑和DNA修复，在癌细胞中诱导DNA损伤、凋亡和细胞死亡[13]。另一方面，PARPi还能稳定DNA-PARP复合物，阻碍DNA和PARP的解离，导致PARP-1和（或）PARP-2被困在DNA损伤处，这一过程被称为PARP的“捕获”，从而无法启动正常的DNA修复过程[2,13]。
PARPi治疗相关不良反应与药物的脱靶效应相关。PARP-1也表达于巨核细胞谱系中，参与调节骨髓细胞的分化，血小板是由成熟巨核细胞胞浆裂解形成的[14]。因此，PARPi可通过抑制PARP-1，影响巨核细胞增殖和成熟，从而减少血小板的生成[15]。研究[16]发现，PARPi诱导的PARP-1捕获是骨髓毒性的关键驱动因素。临床使用的PARPi对PARP-1的捕获能力不同，强弱顺序依次为：他拉唑帕利＞尼拉帕利＞卢卡帕利=奥拉帕利＞维利帕利，不同药物PARP-1捕获能力的差异在某种程度上与血小板毒性相关[13]。另外，PARP也是细胞凋亡相关途径的作用底物，与血小板的生成相关，PARPi也可能通过抑制这一途径诱发血小板减少[17]。
3 PARPi诱导的血小板减少症的危险因素
3.1 药物剂量
使用PARPi后血小板减少的发生与用药剂量密切相关，其发生率随着剂量的增加而增加[18-22]。研究[18]发现，分别使用300 mg，bid和400 mg，bid奥拉帕利片治疗，患者≥3级血小板减少症的发生率为0%和18%。Ⅰ期临床研究[19-21]中，使用大剂量卢卡帕利、氟唑帕利、帕米帕利治疗的患者，血小板减少症发生率较使用小剂量的患者明显升高（71.4% vs. 12.5％，75.0% vs. 12.5％，42.9% vs. 0％）。尼拉帕利因血小板减少症而减量或停药的比例最高[9]。NOVA研究[22]中，尼拉帕利日剂量200 mg或100 mg的患者发生3/4级血小板减少症的总体风险为2.2%~3.9%，而日剂量调整为300 mg时，血小板减少症的风险上升至33.8% 。因此，PARPi使用剂量过高可增大血小板减少症的发生风险。
3.2 药物相互作用
大多数PARPi（奥拉帕利、卢卡帕利、氟唑帕利、帕米帕利）通过肝药酶代谢，当与其他肝药酶抑制剂合用时，可引起PARPi体内暴露量增加，导致严重不良反应[23]。如奥拉帕利主要由CYP3A4/5代谢，应避免与CYP3A强/中效抑制剂合用。卢卡帕利主要通过CYP2D6代谢，与CYP2D6抑制剂合并使用应谨慎。氟唑帕利主要由CYP3A4代谢，应避免与CYP3A4中效抑制剂合用。帕米帕利主要经CYP2C8代谢，与CYP2C8强抑制剂合用需谨慎。此外，奥拉帕利、尼拉帕利还是P-糖蛋白（P-gp）底物，和P-gp强抑制剂合用也会增加奥拉帕利、尼拉帕利体内水平[24]。因此，任何肝药酶或P-gp抑制剂都可能与PARPi产生相互作用，增加PARPi血小板毒性的发生风险，在临床使用过程中应全面评估药物相互作用的影响、权衡利弊使用[24-25]。
3.3 患者基线体重与血小板计数
NOVA研究[26]表明，患者基线体重或基线血小板计数（Plt）是尼拉帕利导致血小板减少的独立危险因素。接受标准剂量尼拉帕利治疗的第1个月内，基线体重＜77 kg或基线Plt＜150×109·L-1的患者，其严重血小板减少发生率（35%）约为基线体重≥77 kg或基线Plt≥150×109·L-1患者（12%）的3倍。然而，基线体重或基线Plt并非卢卡帕利相关血小板减少的风险因素[27]。其他PARPi相关血小板减少症与上述风险因素的关联有待进一步证实。
3.4 患者肾功能状态与血清白蛋白水平
PARPi既是肾脏转运蛋白MATE1和MATE2的底物，又是其抑制剂[28]，可通过抑制MATE蛋白活性，从而减少PARPi或其代谢产物经肾脏排泄，导致血药浓度升高。同时，PARPi血浆蛋白结合率高，如果血清白蛋白水平降低则可导致游离药物浓度增加，进而增加潜在的毒性风险。一项小样本临床研究[28]结果显示，肾功能不全（肌酐清除率＜60 mL·min-1）和低蛋白血症（＜3.5 g·dL-1）可作为尼拉帕利诱发血小板减少的潜在风险因素。卢卡帕利的血药浓度在肾功能损伤患者中有所增加，但并未观察到其血药浓度上升对药物安全性有临床意义的影响[29]。此外, 尚不清楚患者肾功能状态和血清白蛋白水平对其他PARPi相关血小板减少症发生风险的影响。
3.5 患者肝功能状态
在一项评估6例中度肝功能损伤患者使用卢卡帕利的安全性研究[30]中，1例患者出现了治疗相关的血小板减少。但截止目前，肝功能状态能否作为卢卡帕利或其他PARPi致血小板减少症发生的风险因素还未得到很好的阐明。
综上，目前尚未建立权威的PARPi致血小板减少的风险预测模型。因此，用药期间定期检测血液学指标，根据血小板计数变化及时调整用药或对症处理十分重要。
4 PARPi诱导的血小板减少症的防治
4.1 指南推荐的PARPi诱导的血小板减少症的防治方案
《中国临床肿瘤学会（CSCO）卵巢癌诊疗指南2022版》[31]建议，在PARPi治疗期间，应至少每28 d监测一次患者的血小板水平。若患者出现血小板减少，还需排除其他可能引起Plt下降的原因，一旦排除其他原因，则根据Plt将不良反应严重程度分为1~4级。临床医生根据分级结果及不同PARPi的药物减量/停药原则进行处理。同时，可选择药物治疗，如重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白细胞介素11（rhIL-11）和血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs），使Plt恢复正常。一般情况下，当患者首次发生1~2级血小板减少（50×109·L-1≤Plt＜正常值下限）时，可在密切监测Plt及出血的情况下继续使用PARPi，必要时口服TPO-RA治疗[31-32]。当患者首次发生3~4级血小板减少（Plt＜50×109·L-1）时，需暂停使用PARPi，并考虑输注血小板和（或）使用rhIL-11、rhTPO、TPO-RA对症治疗，待Plt恢复至（50~75）×109·L-1以上时，按规定减量或停止PARPi治疗[31-32]。尼拉帕利的使用管理更加严格，接受尼拉帕利治疗的患者首次发生1~2级血小板减少时，就应暂停用药，待Plt恢复至≥100×109·L-1时采用原剂量或按照说明书规定减量后重新开始治疗[31-32]。
4.2 PARPi诱导的血小板减少症治疗药物
4.2.1 rhTPO
rhTPO是以中国仓鼠卵巢细胞作为宿主细胞进行分泌型表达，经提纯所制成的全长糖基化血小板生成素（TPO）。rhTPO通过刺激巨核细胞生成的各阶段，包括促进造血干细胞定向分化为巨核系祖细胞、促进巨核祖细胞的增殖和分化、促进血小板释放并调控血小板浓度及促进血小板活性等过程，产生升高Plt的作用[33]。
rhTPO需皮下注射、冷藏储存、用药成本高，其用法用量、给药和停药时机等见表2，总体安全有效，不良反应可控，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般无需处理，多可自行恢复。需要注意的是，rhTPO与内源性TPO相似，使用后可能引起TPO中和性抗体的产生并导致血小板减少[34]。
4.2.2 rhIL-11
rhIL-11是由大肠埃希菌合成的融合蛋白经纯化、切割而获得的促血小板生长因子。rhIL-11可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内Plt。研究显示，rhIL-11可减低肿瘤治疗相关血小板减少的严重程度，缩短病程，减少血小板的输注[35]。
rhIL-11的用法用量、给药和停药时机等见表1。rhIL-11的不良反应多数为轻至中度，主要表现为乏力、发热、水肿、心动过速、过敏等，停药后均能迅速消退。由于rhIL-11可能激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统导致水钠潴留，甚至诱发心房颤动，所以用药期间建议限制钠盐摄入量，监测患者体重和观察患者体征，适当可给予保钠排钾利尿剂。同时，如患者合用抗血管新生药物有可能诱发心律失常[36]。
4.2.3 TPO-RAs
TPO-RAs尚未获批用于肿瘤治疗相关的血小板减少症，但其对多种原因引起的血小板减少症也具有广泛疗效。多个早期临床试验和观察性研究显示，TPO-RAs治疗恶性实体瘤患者化疗相关血小板减少具有较好的疗效和安全性，且相较于rhTPO不会产生内源性TPO中和抗体[37-41]。因此，在评估患者的病情及治疗情况后，TPO-RAs也是治疗PARPi相关血小板减少的选择，《CSCO卵巢癌诊疗指南2023》中将TPO-RAs纳入Ⅱ级推荐[31]。目前国内获批上市的TPO-RAs包括皮下注射的肽类药物罗普司亭和口服非肽类小分子药物艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕。
罗普司亭是通过DNA重组技术产生的IgG-Fc融合蛋白，可结合于骨髓巨核细胞上的TPO受体并激活下游信号通路，促进血小板生成。目前，罗普司亭应用于治疗肿瘤相关血小板减少症的研究最成熟，能显著提高化疗相关血小板减少症患者的Plt[37]。美国国立综合癌症网络造血生长因子指南（2022版）[38]推荐罗普司亭用于治疗化疗相关血小板减少症。因此，在征得患者知情同意的前提下，罗普司亭可以超说明书用于治疗PARPi诱导的血小板减少症。需要注意的是，罗普司亭IgG-Fc片段可与新生儿受体结合，使其半衰期延长至120~140 h，给药频次为每周1次。不良反应方面，罗普司亭可能增加患者静脉血栓栓塞的风险。
艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕都是通过与骨髓巨核细胞上的TPO受体的跨膜结构域结合，刺激巨核细胞的增殖和分化，促进血小板生成。目前，已开展了多项艾曲波帕针对肿瘤治疗相关血小板减少的临床研究，但这些临床研究都属于预防性用药范畴，治疗性应用的临床效果及安全性尚有待进一步的验证[39-41]。阿伐曲泊帕已获批为罕见病用药，指定用于治疗化疗相关血小板减少。然而，一项Ⅲ期临床数据[42]显示，与接受安慰剂的患者相比，阿伐曲泊帕可增加初次化疗的卵巢癌、肺癌或膀胱癌患者的Plt，但并未显著减少需要输注血小板、化疗剂量减少或化疗延迟的患者的比例（主要终点），因此，有必要对阿伐曲泊帕的作用进行深入研究。海曲泊帕在肿瘤化疗所致血小板减少症领域的相关研究正在进行中，期待能够带来预期的好结果。肝毒性是非肽类TPO-RAs常见的不良反应，在TPO-RAs治疗期间应监测肝功能指标。非肽类TPO-RAs使用时也可能增加患者血栓栓塞性并发症的风险。
5 结语
血小板减少症是PARPi的常见不良反应。用药前全面地风险评估和及时地治疗，可保障PARPi治疗按时、足剂量、足疗程进行。PARPi相关的血小板减少与多种因素有关，但目前尚缺乏全面准确的风险预判模型。在治疗方面，结合患者具体情况判断，适时给予rhIL-11、rhTPO、TPO-RAs等促血小板生成药物治疗，可提高患者Plt。同时，强化PARPi诱导血小板减少的风险意识、建立风险评级，对患者PARPi诱导血小板减少的防治给出个体化的合理安全的治疗、管理和监护。
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