目的  分析血管内皮生长因子受体（VEGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相关高血压不良事件（AE）特点，比较不同VEGFR-TKIs相关高血压AE信号强度和发生时间。

方法  对2004年第一季度至2020年第四季度美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库中VEGFR-TKIs相关高血压AE报告进行回顾性分析，通过报告比值比（ROR）法、英国药品和保健品管理局的综合标准（MHRA）法和信息成分（IC）法对VEGFR-TKIs相关高血压AE进行信号挖掘，采用MySQL Workbench和R软件对数据进行管理和可视化，同时对临床特征等数据信息进行分析。

结果  共获得11 488份以9种VEGFR-TKIs为主要可疑药物的高血压AE报告。高血压AE报告中65岁及以上患者的占比最高（43.11%），舒尼替尼相关高血压报告比例最高（23.62%）。数据挖掘结果显示，9种VEGFR-TKIs均检出高血压AE信号，其中仑伐替尼的信号最强。高血压AE主要发生在VEGFR-TKIs治疗用药后30 d内。

结论  具有抗血管生成作用的VEGFR-TKIs相关高血压AE信号较强，临床用药过程中应密切监测血压，尤其是在患者开始服用VEGFR-TKIs治疗时应提醒其监测血压。

恶性肿瘤是全球主要公共卫生问题之一，靶向药物由于其特殊的优势，在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用，其中血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）已被广泛应用于多种肿瘤的治疗，如肾细胞癌、肝癌、甲状腺癌和结直肠癌等[1-4]。VEGFR-TKIs治疗多种实体肿瘤表现出了较好的疗效，且其不良事件（adverse event, AE）发生率低于传统的化疗药物，但其相关AE仍需引起注意，常见的AE为高血压、蛋白尿、肾损伤以及手足综合征等[5-6]。高血压控制不佳可能导致严重的心血管疾病，甚至会诱发可逆性后部脑白质综合征（reversible posterior leukoencephalopathy syndrome，RPLS）[7-8]。一项纳入72项随机对照试验的Meta分析[9]显示，使用VEGFR-TKIs治疗过程中高血压的总发生率约为23.0%。由于其较高的发生率以及可能诱发严重的结局，因此VEGFR-TKIs相关高血压AE发生的特点值得深入研究，为临床安全使用VEGFR-TKIs提供参考。国际医学科学组织理事会工作小组报告[10]指出，数据挖掘是药物警戒研究中AE信号监测的重要方法。数据挖掘除了用于新药安全信号的早期检测，还在老药的持续安全监测方面具有很好的应用价值。美国食品药品管理局（FDA）不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Drug Event Spontaneous Reporting System, FAERS）数据库收集了自发呈报的大量真实世界的药物AE数据[11-12]。本研究基于FAERS数据库的数据，对VEGFR-TKIs相关高血压AE信号进行挖掘和分析，为临床安全使用VEGFR-TKIs提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

下载FAERS 数据库中2004年第一季度至2020年第四季度的所有AE数据用于分析，数据格式为美国信息互换标准代码，通过R软件将其导入到MySQL Workbench软件的本地数据库中。本研究遵循FDA关于清洗数据的规则：当两个项目具有相同的“caseids”时，应选择最新的“fda_dt”。此外，当“caseids”和“fda_dt”相同时，选择更高的“primaryid”。“primaryid”是用于识别报告的唯一值，其用于链接所有子文件间链接和查询信息的主键。本研究纳入FDA批准的9种VEGFR-TKIs，见表1。

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  表格1 美国FDA批准上市的VEGFR-TKIs

  Table 1.Summary of U. S. FDA-approved VEGFR-TKIs

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1.2 识别目标药物和AE

由于FAERS数据库未使用统一的药品编码系统，在数据分析前应对数据库的药品名称进行文本处理。如“regorafenib”在“drugname”中的字段可能为“regorafenib”“stivarga”“BAY 73-4506”“BAY-73-4506”等不同的药品名称，在数据分析前，将这些可能代表该药的字段均标准化为“regorafenib”。为降低误报的概率，选取“role_code”字段为“PS”（主要怀疑药物），得到目标药物9种VEGFR-TKIs为“PS”的AE记录。《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）24.0版中与高血压相关的最低级别术语（lowest level terms, LLTs）或首选术语（preferred terms, PTs）共43个术语被用于筛选[13]。

1.3 数据挖掘

对数据进行清洗和筛选后，收集和提取9种VEGFR-TKIs相关的高血压AE报告所涉及的患者的基线信息、结局和发病时间数据。使用比例失衡法（disproportionality analysis, DPA）中的报告比值比（reporting odds ratio, ROR）法、英国药品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, MHRA）的综合标准法（以下简称“MHRA法”）和信息成分（information component, IC）法进行信号挖掘。其中，ROR法信号判断标准：病例数≥3， 且ROR值95%CI下限值＞1；MHRA法信号判断标准：比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）≥2，χ²≥4，病例数≥3；IC法信号判断标准：IC值95%CI下限值＞0 [14-16]。使用MySQL Workbench 8.0.21软件和R 4.0.2软件进行数据管理、数据处理分析以及结果可视化。

2 结果

2.1 高血压AE的基本情况

检索到15 394 213份报告，经过数据清洗后得到12 922 294份报告，共有262 952份报告被鉴别为高血压AE，其中11 488份报告与VEGFR-TKIs相关，筛选流程见图1。

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  图1 VEGFR-TKIs相关高血压AE报告筛选流程图

  Figure 1.The selection process of AE reports of hypertension related to VEGFR-TKIs

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9种VEGFR-TKIs相关的高血压AE报告中，舒尼替尼的报告占比最高（23.62%）；除普纳替尼和仑伐替尼外，其他药物中男性患者报告占比高于女性。由消费者自发报告的总记录最多（43.86%），其次为医生报告（29.71%），见表2。

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  表格2 9种VEGFR-TKIs相关高血压AE报告的基线信息[n(%)]

  Table 2.Table 2. Baseline information of AE reports of hypertension related to 9 VEGFR-TKIs [n(%)]

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2.2 高血压AE信号挖掘结果

3种方法均检测到9种VEGFR-TKIs的高血压AE信号，其中仑伐替尼的高血压AE信号最强，见表3。

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  表格3 9种VEGFR-TKIs相关高血压AE信号

  Table 3.AE signals of hypertension related to 9 VEGFR-TKIs

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2.3 用药后发生高血压AE的时间

3 634份报告详细记录了使用VEGFR-TKIs后发生高血压AE的时间，绝大多数患者发生高血压AE的时间在VEGFR-TKIs开始治疗后的30 d内，但也存在超过180 d发生高血压AE的患者，多见于普纳替尼治疗的患者，见图2。

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  图2 使用VEGFR-TKIs治疗后发生高血压AE的时间

  Figure 2.Onset time of hypertension events occurrence after VEGFR-TKIs treatment

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2.4 高血压AE导致患者的严重结局

VEGFR-TKIs相关高血压AE导致患者的严重结局见表4，其中，VEGFR-TKIs相关高血压AE导致4 784例（40.74%）患者住院或住院时间延长。

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  表格4 9种VEGFR-TKIs相关高血压AE导致患者的严重结局[n(%), n]

  Table 4.Severe outcomes of patients with hypertension related to 9 VEGFR-TKIs [n(%), n]

  注：1份报告可能包含多个结局；其他：严重结局但缺失数据，以及其他严重AE结局

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3 讨论

本研究通过对FAERS数据库中高血压AE数据进行挖掘，全面比较了9种VEGFR-TKIs导致高血压AE的信号强度和发生时间。结果显示，9种VEGFR-TKIs相关高血压AE信号均比较强。多项临床研究报告了 VEGFR-TKIs 可导致高血压，VEGFR-TKIs 相关高血压AE越来越受到临床关注，一项回顾性研究[17]发现，阿昔替尼可能导致高血压。一项Meta分析[9]结果显示，使用VEGFR-TKIs可能会导致严重高血压AE，相对危险度（relative risk，RR）为4.60。另一项Meta分析[18]也发现类似的结果，使用VEGFR-TKIs患者的高血压AE发生率较高，尤其是舒尼替尼组。 然而，Furuya-Kanamori等[19]提出之前的研究可能高估了VEGFR-TKIs相关高血压AE的实际风险，其研究结果显示阿昔替尼、舒尼替尼和凡德他尼不会增加高血压的风险。因此，基于真实世界数据挖掘，对理解和认识VEGFR-TKIs与高血压AE的关联性具有重要的临床意义。

近年来，数据挖掘方法在药物警戒研究中的应用越来越广泛。Goldman等[20]利用FAERS 数据库，对索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、卡博替尼和仑伐替尼等5种VEGFR-TKIs进行高血压AE信号挖掘，结果发现这5种VEGFR-TKIs相关高血压AE的信号都比较强。本研究使用了3种信号检测方法对VEGFR-TKIs相关高血压AE报告进行挖掘研究，进一步证实存在VEGFR-TKIs相关高血压药物警戒信号。值得注意的是，本研究发现3种检测方法中仑伐替尼相关高血压AE信号均较强，与一项Meta分析[21]的结果相似。

目前，尚无研究探讨VEGFR-TKIs使用与高血压AE发生的具体时间关系。本研究结果显示，使用VEGFR-TKIs后患者发生高血压AE的时间存在较大差异，但大多数患者是在VEGFR-TKIs治疗开始后30 d内发生。提示在整个药物治疗期间，特别是早期阶段应开始监测和管理血压，并有必要向患者进行家庭血压监测教育。但应注意的是，由于FAERS数据库是采用自发报告的形式，仅31.63%的报告详细记录了VEGFR-TKIs相关高血压AE的发生时间，可能会给研究结果带来一定偏倚。

高血压是VEGFR-TKIs引起的常见AE之一，其是心血管疾病的风险因素、TKIs抗肿瘤疗效的预测指标及VEGFR-TKIs抗血管生成治疗更准确有效地预测生存情况的重要指标之一[22]。METEOR试验[23]中，卡博替尼组报告高血压的发生率为37%，而CABOSUN试验[24]中，约81%的患者在使用卡博替尼后发生高血压，但高血压相关AE的转归结果并未报告。本研究发现，使用卡博替尼的患者死亡结局占比最高（15.21%），因存在大量缺失数据和干扰因素而无法获得VEGFR-TKIs相关高血压发病率和风险因素比例等信息，但该结果可为深入理解VEGFR-TKIs引起高血压的预后提供参考依据。

本研究结果提示VEGFR-TKIs导致高血压的潜在风险较高。VEGFR-TKIs相关高血压AE可能会导致严重心血管疾病，甚至可能诱发RPLS等致命的后果，因此，在VEGFR-TKIs治疗过程中积极预防和管理高血压非常必要。美国国家癌症研究所的心血管毒性小组建议，在确定开始使用VEGFR-TKIs之前应进行正式的心血管风险评估，并需要定期监测血压和心脏毒性，尤其是在用药早期阶段[25]。启动高血压管理方案取决于临床表现和血压分级，使用VEGFR-TKIs治疗的患者选用哪种抗高血压药物，暂时无临床研究的数据支持，因此，VEGFR-TKIs导致高血压的治疗方案和建议主要是参考临床经验。Touyz等[26]建议，接受VEGFR-TKIs治疗且血压值超过130/80 mmHg的患者应服用抗高血压药物。钙通道阻断剂（calcium channel blocker, CCB）被认为是一线选择，可供选择的还有中枢降压药和利尿剂[27]。血管紧张素转化酶也可治疗VEGFR-TKIs诱发的高血压，尤其是对有蛋白尿的患者[27-29]。值得注意的是，应避免使用地尔硫卓或维拉帕米等非二氢吡啶类CCB，这些药物可能通过抑制细胞色素P450 3A4而导致血浆中VEGFR-TKIs浓度升高。单一药物控制血压的效果较差时，可以考虑联合用药，但如果发生严重的AE，应立即停用VEGFR-TKIs。

本研究也存在一定局限性。首先，由于FAERS数据库基于自发呈报系统，大量数据可能缺失或未知，且由于药品名称尚未标准化，可能在数据处理和分析过程中存在一定的误差；其次，无法获取使用VEGFR-TKIs的患者信息，因此难以计算确切的发病率，且因存在许多潜在的干扰因素，使得无法进一步探索 AE与患者临床特征之间的可能关联；最后，大部分肿瘤患者年龄较大，为高血压多发人群，因此，如何准确判断高血压AE与基础疾病或药物相关是一个重要的问题，但在该数据库中，似乎并无详细记录患者基础疾病的信息，一部分报告者可能对疾病术语并不了解。VEGFR-TKIs引起高血压AE的发生率和风险仍有待在前瞻性研究中进一步验证。

综上所述，本研究利用真实世界数据全面评估了VEGFR-TKIs 相关高血压AE的潜在信号，结果发现VEGFR-TKIs相关高血压AE信号较强，提示在VEGFR-TKIs使用过程中应注意密切监测血压，尤其是在用药初期。在患者开始服用VEGFR-TKIs治疗时，应提醒其在家中进行血压监测。

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