目的  运用快速卫生技术评估（rHTA）方法，评价阿利西尤单抗治疗高胆固醇血症的有效性、安全性和经济性。

方法  计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data以及HTA相关网站，搜集关于阿利西尤单抗治疗高胆固醇血症的HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究，检索时限均从建库至2022年8月14日。由2名评价者独立筛选文献、提取数据结果并评价纳入文献的质量，对结果进行定性描述与分析。

结果  共纳入文献38篇，其中系统评价/Meta分析28篇，经济学研究7篇，HTA报告3篇。有效性研究显示，与安慰剂或其他降脂治疗相比，阿利西尤单抗能降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白a、总胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白B、非高密度脂蛋白胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1水平，降低主要心血管不良事件、全因死亡、脑血管事件和不稳定心绞痛风险，但未降低心血管死亡、心肌梗死和冠脉血运重建风险。安全性研究显示，与安慰剂或其他降脂治疗相比，除注射部位不良反应外，阿利西尤单抗未增加其他不良反应风险。经济性研究显示，阿利西尤单抗治疗冠心病三支病变以及LDL-C ≥2.59 mmol·L^-1的急性冠脉综合征患者的高胆固醇血症具有经济性。

结论  阿利西尤单抗治疗高胆固醇血症有效性和安全性较好，多支病变或LDL-C基础水平较高的冠心病患者使用阿利西尤单抗治疗高胆固醇血症更具有经济性。

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）发生、发展的核心机制，低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）是目前公认的干预靶标[1]。目前，临床上常用的降胆固醇药物主要包括他汀类药物和胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）。然而，临床上仅36%的患者通过他汀联合胆固醇吸收抑制剂治疗后胆固醇水平可达到指南推荐的目标值[2]。阿利西尤单抗是一种人源性单克隆抗体，于2019年12月在我国批准上市，通过抑制肝脏内前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9）对低密度脂蛋白受体（LDL-R）的降解，提高肝脏LDL-R数量，从而降低体内LDL-C水平[3]。既往研究[4]显示，阿利西尤单抗具有优异的降脂效果，且安全性良好。2022年1月1日，阿利西尤单抗被正式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》[5]，价格由1 880元/支降为306元/支。由于其在国内上市时间较短、临床应用较少、药品单价较高，需对其有效性、安全性和经济性进行综合评估。

快速卫生技术评估（rapid health technology assessment, rHTA）作为一种快速决策工具，通过在短时间内获取当前安全性、有效性、经济性的最佳证据，通过综合分析，为决策者提供循证支持[6]。本研究采用 rHTA方法评价阿利西尤单抗治疗高胆固醇血症的有效性、安全性和经济性，为临床治疗方案选择及卫生决策提供一定的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象

高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症、在他汀或其他降脂药物治疗基础上LDL-C仍不达标的ASCVD患者。

1.1.2 干预措施

干预组包括接受阿利西尤单抗单药或联合其他降脂治疗；对照组接受安慰剂或其他降脂治疗。其他降脂治疗包括他汀类药物单用或联合依折麦布。

1.1.3 结局指标

有效性指标：①LDL-C降低百分比；②脂蛋白a [lipoprotein(a), Lp(a)]降低百分比；③其他血脂指标，包括总胆固醇（total cholesterol, TC）降低百分比、三酰甘油（triacylglyceride, TG）降低百分比、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）升高百分比、载脂蛋白B（apolipoprotein B, Apo B）降低百分比、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）降低百分比、载脂蛋白A1（apolipoprotein A1, Apo A1）升高百分比。心血管结局指标：①主要心血管不良事件发生率；②心血管死亡发生率；③其他心/脑血管结局指标，包括全因死亡率、心肌梗死发生率、脑血管事件发生率、冠脉血运重建发生率、不稳定心绞痛发生率。安全性指标包括：新发糖尿病或糖尿病恶化发生率、严重不良反应发生率、注射部位不良反应发生率、总不良反应发生率、神经系统不适发生率、肌肉相关不良事件发生率、中断治疗发生率、转氨酶升高发生率、鼻咽炎发生率、肌酸激酶（creatine kinase, CK）升高。经济性指标：健康产出指标如生命年（life years, LYs）、质量调整生命年（quality-adjusted life year, QALYs）、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）等。

1.1.4 研究类型

包括卫生技术评估（HTA）报告、系统综述（systematic review, SR）/Meta分析和药物经济学研究。

1.1.5 排除标准

①病例报告、描述性报告和述评；②只有摘要或者无法获得全文；③非中文或英文发表的文献；④重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data以及英国约克大学评述与传播中心（Centre for Reviews and Dissemination, CRD）、国际卫生技术评估机构网络（International Network of Agencies for Health Technology Assessment, INAHTA）、加拿大药物卫生技术局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH）、卫生技术评估国际联盟（Health Technology Assessment international, HTAi）、英国国家健康与临床卓越研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）、美国临床与经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review, ICER）网站。中文检索词包括：阿利西尤单抗、卫生技术评估、系统评价、Meta分析、经济学、成本-效果、成本-效益、成本-效用；英文检索词包括：alirocumab、systematic review、Meta-analysis、cost、economic。检索时限均为建库至2022年8月14日。以PubMed为例，具体检索策略见框 1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy in PubMed

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如有分歧，则由第3名研究者做出判断。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。资料提取内容主要包括：第一作者、发表年份、研究人群、干预措施、结局指标及效应量等；经济学研究提取信息还包括研究视角、模型选择、研究时限、贴现率、成本、健康产出指标等。

1.4 文献质量评价

采用AMSTAR II量表评估SR/Meta分析的质量，共16个条目[7-9]。采用CHEERS 2022量表评估经济学研究质量，共28个条目[10]。采用国际HTA组织协会制定的HTA checklist评价HTA报告的质量，共17个条目[11]。

1.5 统计学分析

对纳入研究采用描述性评价和分析的方式进行分类和总结。对同一个结局指标有多个结果数据的，通过权衡研究质量、发表时间、患者例数等选择最优数据报告[12]。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得文献536篇，查重并通过阅读标题、摘要初筛获取全文96篇，进一步阅读全文，最终纳入文献38篇。其中SR/Meta分析28篇[13-40]（包括5篇网状Meta分析[13-14, 16, 18, 37]），经济学研究7篇[41-47]，HTA报告3篇[48-50]。文献筛选流程及结果见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=164）、Embase（n=331）、Cochrane Library（n=2）、CNKI（n=16）、WanFang Data（n=15）、CADTH（n=6）、ICER（n=1）、NICE（n=1）

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2.2 纳入文献的基本特征及质量评价结果

共纳入3篇HTA报告，其中2016年发表的NICE报告和CADTH报告以LDL-C为主要有效性指标，2019年发表的ICER报告则以心血管复合终点为主要有效性指标；HTA报告均来源于专业HTA评价机构，质量较高。共纳入28篇SR/Meta分析，主要评价了阿利西尤单抗与其他降脂治疗方案在高脂血症、心血管高风险及ASCVD患者的疗效与安全性，对SR/Meta分析的质量评价结果显示，主要缺陷集中于条目3（涉及28篇）、条目7（涉及25篇）和条目10（涉及27篇），即未解释选择只纳入RCT研究的理由，未提供所有阅读全文的研究清单和排除理由以及未报告纳入研究的资金来源；其中1篇为高质量、9篇为低质量研究、18篇为极低质量文献。共纳入7篇经济学研究，从卫生体系或支付方角度，评价了阿利西尤单抗与其他降脂治疗方案在血脂异常或心血管疾病二级预防等人群中的经济性，对经济学研究的质量评价结果显示，缺陷主要体现在条目4（涉及7篇）、条目21（涉及7篇）和条目25（涉及7篇），即未提及卫生经济学分析方案、患者及其他受研究影响人群参与研究的方法以及患者和其他相关人群参与研究的影响，纳入经济学文献整体质量较高。纳入文献基本特征见表1~3，文献质量评价结果见表4~6。

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  表格1 纳入SR/Meta分析的基本特征

  Table 1.Basic characteristics of included SR/Meta-analysis

  注：RCT：随机对照试验；FH：家族性高胆固醇血症；NR：未报告；NA：未提及；HeFH：杂合子型家族性高胆固醇血症；结局指标：①LDL-C降低百分比；② Lp(a)降低百分比；③其他血脂指标，包括TC降低百分比、TG降低百分比、HDL-C升高百分比、Apo B降低百分比、non-HDL-C降低百分比、Apo A1升高百分比；④主要心血管不良事件发生率；⑤心血管死亡发生率；⑥其他心/脑血管结局指标，包括全因死亡率、心肌梗死发生率、脑血管事件发生率、冠脉血运重建发生率、不稳定心绞痛发生率；⑦安全性指标，包括新发糖尿病或糖尿病恶化发生率、严重不良反应发生率、注射部位不良反应发生率、总不良反应发生率、神经系统不适发生率、肌肉相关不良事件发生率、中断治疗发生率、转氨酶升高发生率、鼻咽炎发生率、CK升高；背景治疗：他汀类药物

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  表格2 纳入经济学研究的基本特征

  Table 2.Basic characteristics of included economic studies

  注：CEA：成本-效果分析；PCSK9i：前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂; ACS：急性冠脉综合征；MI：心肌梗死；DSA：确定型敏感性分析；PSA：概率敏感性分析；CVDPM：心血管疾病政策模型

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  表格3 纳入HTA的基本特征

  Table 3.Basic characteristics of included HTA

  注：①LDL-C降低百分比；②心血管复合终点，包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和不稳定心绞痛；③安全性指标，包括总不良反应发生率、严重不良反应发生率、注射部位反应发生率、需治疗的紧急不良事件发生率、常见不良反应发生率、因不良反应停药率；④QALY；⑤ICER；背景治疗：他汀类药物

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  表格4 纳入SR/Meta分析质量评价结果

  Table 4.Quality evaluation results of included SR/Meta-analysis

  注：1.研究问题和纳入标准是否包括了PICO？2.是否在系统评价实施前确定了系统评价的研究方法？对于与研究方案不一致处是否进行说明？3.是否说明纳入研究的类型？4.是否采用了全面的检索策略？5.是否采用双人重复式文献选择？6.是否采用双人重复式数据提取？7.是否提供了排除文献清单并说明其原因？8.是否详细描述了纳入的研究？9.是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险？10.报告纳入各个研究的资助来源？11.如进行了Meta分析，是否使用了适当的统计方法进行结果合并分析？12.如进行了Meta分析，是否考虑了纳入研究的偏倚风险对Meta分析或其他证据整合的潜在影响？13.讨论每个研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险？14.是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论？15.是否考虑并讨论发表偏倚对结果可能的影响？16.是否报告了所有潜在利益冲突的来源？

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  表格5 纳入经济学研究质量评价结果

  Table 5.Quality evaluation results of included economic studies

  注：1.标题；2.摘要；3.背景和目的；4.卫生经济学分析计划；5.研究人群；6.现场和地点；7.比较对象；8.角度；9.时间范围；10.贴现率；11.结果指标选择；12.结果指标测量；13.结果评估；14.资源和成本的测量与评价；15.币种、价格日期和兑换；16.模型的基本原理和描述；17.分析和假设；18.描述异质性；19.描述分布效应；20.描述不确定性；21.描述患者及其他受研究影响人群参与研究的方法；22.研究参数；23.主要结果总结；24.不确定性影响分析；25.患者和其他相关人群参与研究的影响；26.研究结果、局限性、普遍性和当前知识；27.资金来源；28.利益冲突

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  表格6 纳入HTA报告质量评价结果

  Table 6.Quality evaluation results of included HTA

  注：1. 是否有提供更多信息的联系方式？2. 参与准备HTA报告的人都是作者还是在其他地方呈现？3. 是否有利益冲突的声明？4. 是否有声明报告经过外部审查？5.是否有能否让非专业人士读懂的总结？6. 是否提及所述问题和评估的背景？7. 评估范围是否明确？8. 是否有对该卫生技术评估方法的描述？9. 使用了哪些信息来源？10.是否有评估材料筛选流程？11. 是否有解释所选数据的信息？12. 评价结果是否陈述清楚？13. 是否有对评价结果的解释？14. 是否有讨论？15. 如果与评价相关，是否考虑医学-法律方面影响？16. 评价结论是否陈述清楚？17. 是否有后续建议？

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2.3 有效性评价

2.3.1 血脂指标

①LDL-C降低百分比。15项研究[14-16, 19, 21, 24-26, 30, 32, 37, 39-40, 49-50]结果显示，与对照组相比，阿利西尤单抗能显著降低LDL-C水平。Huang等[14]研究显示，与安慰剂相比，阿利西尤单抗可使LDL-C水平降低54.64%[95%CI（51.55%，57.73%）]。赵紫楠等[25]研究显示，与依折麦布相比，阿利西尤单抗可使LDL-C降低29.41%[95%CI（22.75%，36.08%）]。NICE报告[49]

和CADTH报告[50]纳入10项相同研究，研究结果均显示，随访24周，与安慰剂、依折麦布和他汀相比，阿利西尤单抗分别使LDL-C显著降低39%~62%、24%~36%和20%~49%。

②Lp(a)降低百分比。8项研究[14, 19-20, 24, 26, 31, 37, 40]结果显示，与对照组相比，阿利西尤单抗能显著降低Lp(a)水平。Huang等[14]研究显示，与安慰剂相比，阿利西尤单抗可使Lp(a)水平降低22.98%[95%CI（18.39%，27.57%）]。刘鑫等[26]研究显示，与依折麦布相比，阿利西尤单抗可使Lp(a)水平降低20.70%[95%CI（13.42%，27.98%）]。

③其他血脂指标。8项研究[14-15, 19, 24, 26, 32, 37, 40]报道了其他血脂指标。Geng等[15]研究显示，与对照组（安慰剂、常规治疗或依折麦布）相比，阿利西尤单抗可使TC水平降低30.31%[95%CI（26.36%，34.26%）]、TG水平降低10.31%[95%CI（6.81%，13.81%）]、HDL-C水平升高5.63%[95%CI（4.86%，6.40%）]。Ge等[19]研究显示，与安慰剂相比，阿利西尤单抗可使non-HDL-C水平降低40.79%[95%CI（34.58%，47.00%）]、Apo A1水平升高11.43%[95%CI（6.19%，16.66%）]、Apo B水平降低36.38%[95%CI（29.01%，43.75%）]。

2.3.2 心血管结局指标

①主要心血管不良事件发生率。共纳入7项研究[17, 23-24, 26-27, 30, 33]，其中6项研究[17, 23-24, 26, 30, 33]显示，与对照组相比，阿利西尤单抗能降低主要心血管不良事件发生率，仅1项研究[27]显示，两组差异无统计学意义。

②心血管死亡发生率。共纳入9项研究[13, 17, 24, 27, 29-30, 33, 36, 38]，仅Zhu等研究[27]显示，与安慰剂相比，阿利西尤单抗降低心血管死亡发生率[RR=0.36，95%CI（0.14，0.93）]，其他研究[13, 17, 24, 29-30, 33, 36, 38]中两组结果差异无统计学意义。

③其他心/脑血管结局指标。10项研究[13, 17, 22-24, 26, 29-30, 33, 38]报道了全因死亡率，其中7项研究[13, 17, 23, 26, 29, 33, 38]显示，与对照组相比，阿利西尤单抗可降低全因死亡风险；12项研究[13, 15, 18, 22-24, 27, 29-30, 33, 36, 38]报道了心肌梗死发生率，仅4项研究[13, 15, 23, 33]显示，与对照组相比，阿利西尤单抗降低心肌梗死风险，其他研究[18, 22, 24, 27, 29-30, 36, 38]显示两组结果差异无统计学意义；12项研究[13, 15, 18, 22-24, 27, 29-30, 33, 36, 38]报道了脑血管事件发生率，其中7项研究[13, 15, 23-24, 29-30, 33]显示，与对照组相比，阿利西尤单抗能显著降低脑血管事件发生率；7项研究[18, 24, 27, 29, 33, 36, 38]报道了冠脉血运重建发生率，其中3项研究[24, 29, 33]显示，与对照组比较，阿利西尤单抗能显著降低冠脉血运重建风险，其他研究[18, 27, 36, 38]显示，两组结果差异无统计学意义；7项研究[15, 24, 27, 29, 33, 36, 38]报道了不稳定心绞痛发生率，其中4项研究[15, 24, 29, 33]显示，与对照组相比，阿利西尤单抗能显著降低不稳定心绞痛发生率。其余研究[27, 36, 38]则显示，两组结果差异无统计学意义。2019年发表的ICER报告[50]评估了阿利西尤单抗对心血管复合终点（包括心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和不稳定心绞痛住院）的影响，结果显示，与安慰剂相比，阿利西尤单抗能降低心血管复合终点[HR=0.85，95%CI（0.78，0.93）]和全因死亡风险[HR=0.85，95%CI（0.73，0.98）]，但未降低心血管死亡风险[HR=0.92，95%CI（0.76，1.11）]。

2.4 安全性评价

共纳入23项研究[13-15, 17-26, 28-29, 32-35, 37-40]。与对照组相比，除增加注射部位不良反应外[RR=1.73，95%CI（1.48，2.02）][13]，阿利西尤单抗未增加新发糖尿病或糖尿病恶化、严重不良反应、总不良反应、神经系统不适、肌肉相关不良事件、中断治疗、转氨酶升高、鼻咽炎、CK升高等风险。3项网状Meta分析[13-14, 18]显示，阿利西尤单抗与依洛尤单抗在新发糖尿病或糖尿病恶化、注射部位不良反应、严重不良反应、总不良反应、中断治疗、鼻咽炎等发生率方面差异无统计学意义。对SR/Meta分析的评价结果与HTA报告[48-50]结论基本一致。

2.5 经济性评价

共纳入7篇经济学研究和3篇HTA，均为成本-效果分析，纳入文献的经济学评价结果详见表7。Liang等[44]从我国卫生体系的角度发现，阿利西尤单抗仅在治疗三支病变患者高脂血症中具有经济性。Bhatt等[45]从美国私人支付方的角度发现，与安慰剂相比，阿利西尤单抗在LDL-C ≥2.59 mmol·L^-1的新发急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者中具有经济性。Michaeli等[42]从德国卫生体系的角度研究在他汀的基础上加用阿利西尤单抗的经济性，意愿支付阈值为119 000欧元/QALY时阿利西尤单抗二级预防具有一定的成本-效果优势。其他研究[41, 43, 46-47]结果则显示，阿利西尤单抗不具有经济性。

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  表格7 经济学研究结果

  Table 7.Results of economic studies

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CADTH报告[50]显示，意愿支付阈值为50 000加元/QALY时，阿利西尤单抗价格需要降低57%（原价279.36加元/支），杂合子型家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH）和心血管病高危患者才具有经济性。NICE报告[49]显示，意愿支付阈值为30 000英镑/QALY时，非家族性高胆固醇血症（FH）的心血管病患者二级预防、非FH的多支病变患者二级预防、FH一级预防、FH二级预防，LDL-C基线水平分别至少为4.1，3.5，6.1，4.0 mmol·L^-1时使用阿利西尤单抗才具有经济性。ICER报告[48]显示，意愿支付阈值为100 000美元/QALY时，阿利西尤单抗的治疗费用至少降低至1 138美元/年才具有经济性。

3 讨论

阿利西尤单抗目前已被批准用于心血管事件预防、原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常，每2周皮下注射一次，每次75~150 mg。ODYSSEY OUTCOMES研究[4]显示，在他汀治疗基础上加用阿利西尤单抗，可使LDL-C水平进一步降低54.7%，并减少心血管复合终点事件。本研究显示，与安慰剂或其他降脂方案相比，阿利西尤单抗能显著降低LDL-C水平。《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识2020》推荐超高危ASCVD患者LDL-C应由原来的1.8 mmol·L^-1降低至1.4 mmol·L^-1[51]，阿利西尤单抗对提高患者血脂达标率具有重要意义。在安全性方面，本研究显示，除注射部位不良反应外，阿利西尤单抗不增加其他不良反应风险，提示阿利西尤单抗具有良好的安全性。传统降脂药物胆固醇吸收抑制剂安全性良好，但疗效较差；他汀类药物疗效较好，但有肝损害、肌病、新发糖尿病等不良反应[52]。对他汀联合胆固醇吸收抑制剂仍无法达标的高胆固醇血症患者，联用阿利西尤单抗是一种较为安全、有效的治疗方案。最近1项研究[52]显示，阿利西尤单抗在真实世界应用中还报告了说明书未提及的骨骼肌肉、呼吸系统以及各类神经系统疾病等不良反应，临床实践中仍需要关注阿利西尤单抗长期应用安全性。在经济性方面，是否具有经济性主要与患者人群有关。大部分研究显示阿利西尤单抗不具有经济性，但在某些心血管疾病人群如冠心病三支病变或LDL-C ≥2.59 mmol·L^-1的ACS患者中具有经济性。另外，目前的经济学研究中成本部分以直接医疗成本为主，患者因就诊产生的时间成本、劳动力丧失等间接成本并未纳入，一定程度上低估了阿利西尤单抗的经济性。

本研究通过严格的检索和限定，纳入文献质量较高，保证了研究结果的可靠性，但仍存在一定的局限性：①未纳入中文和英文以外语言发表的文献；②有效性和安全性文献研究中，我国人群占比较小，需要纳入更多有关我国人群的研究。

综上所述，阿利西尤单抗治疗高胆固醇血症有效性和安全性较好，多支病变或LDL-C基线水平较高的冠心病患者使用阿利西尤单抗更具有经济性。

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