目的  评估芬戈莫德在多发性硬化患者中潜在的肿瘤风险。

方法  提取美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库2004年第一季度至2022年第四季度数据，采用报告比值比（ROR）法和信息成分（IC）法挖掘芬戈莫德在多发性硬化患者中潜在的肿瘤不良事件信号。

结果  获得1 628例与芬戈莫德治疗多发性硬化患者有关的肿瘤不良事件报告，报告例次数排名前3位的肿瘤类别依次为皮肤和黏膜恶性肿瘤（527例次）、乳腺癌（89例次）和女性生殖器官癌（43例次）。信号分析显示，报告例次数排名前6位的肿瘤依次是基底细胞癌（189例次，ROR=5.67，ROR₀₂₅=4.91，IC₀₂₅=2.23）、恶性黑色素瘤（105例次，ROR=3.29，ROR₀₂₅=2.71，IC₀₂₅=1.39）、鳞状细胞癌（62例次，ROR=2.91，ROR₀₂₅=2.27，IC₀₂₅=1.12）、乳腺浸润性导管癌（53例次，ROR=8.62，ROR₀₂₅=6.56，IC₀₂₅=2.46）、皮肤鳞状细胞癌（45例次，ROR=3.58，ROR₀₂₅=2.67，IC₀₂₅=1.31）和子宫癌（37例次，ROR=4.09，ROR₀₂₅=2.96，IC₀₂₅=1.41）。

结论  芬戈莫德在多发性硬化患者中有广泛的潜在肿瘤不良事件风险，理解这一现象需要进一步的临床研究来探索，并建议服用芬戈莫德的患者进行皮肤科随访。

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为主要特征的自身免疫性疾病，可并发周围神经损害及多种其他自身免疫性疾病[1]。在过去10年中，MS的治疗手段得到较大发展，具有多种机制的新型有效的疾病修饰疗法（disease-modifying treatment，DMT）越来越多地应用于该病的早期阶段。芬戈莫德是美国食品药品管理局（FDA）2010年批准上市的新型DMTs药物之一，也是美国FDA批准的第1种减少MS复发的口服药物[2]，其为1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphate，S1P）受体调节剂，可阻止淋巴细胞离开淋巴结，降低复发率，延缓MS恶化[3]。越来越多的真实世界证据认为芬戈莫德在预防残疾和转化为继发进展性疾病过程方面具有较好的效果[4-5]。然而，使用芬戈莫德治疗MS引起的一些严重药品不良事件（adverse drug event, ADE）如基底细胞癌、淋巴瘤、鳞状细胞癌和黑色素瘤，也已被说明书收载或被文献报道[6-8]。美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库在支持上市后药品安全性监测方面发挥着至关重要的作用，一直是准确检测上市后药物安全问题的有用工具[9-10]。本研究旨在利用FAERS数据库开展芬戈莫德相关肿瘤ADE数据挖掘，以评估其治疗MS过程中相关的潜在肿瘤风险。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选取FAERS数据库从2004年第一季度至2022年第四季度的ADE报告数据，排除重复报告，并提取每例报告的最新版本进行比例失衡分析（检索日期为2023年3月21日），分析芬戈莫德相关的肿瘤ADE。

1.2 数据处理

使用RxNorm药品词表选取芬戈莫德的通用名和商品名，并以其通用名“fingolimod”进行标准化药物名称[11]。使用国际医学用语词典（medical dictionary for drug regulatory activities, MedDRA）22.1版查询与恶性肿瘤ADE相关的首选语（preferred term，PT）[12]，共评估2 214个与肿瘤ADE相关的PT，并进行编码。从FAERS数据库中检索各报告的适应证均限定为“MS”，并排除年龄、性别缺失的报告。

1.3 信号检测方法

采用比例失衡分析法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和信息成分（information components，IC）法检测信号。当IC值95%CI下限（IC₀₂₅）＞0时提示该肿瘤为可疑信号，其中，＞0~1.5为弱信号，＞1.5~3为中信号，而＞3则为强信号。ROR法中，当相关肿瘤ADE病例数（目标药物的PT绝对计数）≥3，且ROR值95%CI下限（ROR₀₂₅）＞1时，提示该肿瘤为可疑信号，即药品与该肿瘤ADE存在统计学关联[13]。本研究中，同时满足以上两种方法的阈值时，纳入可疑信号。采用MATLAB Version R2019a（MathWorks, USA）软件对肿瘤ADE相关的PT数据挖掘过程进行自动对比分析。采用SPSS 19.0软件进行数据处理与分析。

1.4 联合用药分析

为进一步明确肿瘤ADE信号与芬戈莫德的关系，排除联合用药的影响，从FAERS数据库中检索对于发生肿瘤ADE且符合MS适应证的患者，分析芬戈莫德与其他药物的联用情况，并按其报告数进行排序。

2 结果

2.1 基线资料

共纳入19 078 990条ADE记录，其中30 534例ADE报告与芬戈莫德有关，最终获得1 628例与芬戈莫德治疗MS有关的肿瘤ADE报告。其中，皮肤和黏膜恶性肿瘤（527例次）、乳腺癌（89例次）和女性生殖器官癌（43例次）为报告例次前3位的肿瘤类别。

芬戈莫德有关的肿瘤ADE报告中76.54%（1 246/1 628）为男性，99.88%（1 626/1 628）发生在18岁及以上患者。2019年报告的肿瘤ADE最多，占全部病例的21.62%（352/1 628），见表1。

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  表格1 芬戈莫德相关ADE的基线信息[n(%)]

  Table 1.The characteristics of adverse events reports in fingolimod-treated patients [n(%)]

  注：a填写除男、女外的文字，并非缺失；b填写非年龄的文字，并非缺失

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2.2 信号挖掘结果

在使用芬戈莫德的患者中，皮肤和黏膜恶性肿瘤、乳腺癌和女性生殖器官癌ADE记录例次最多。其他包括恶性淋巴瘤、恶性或未与指明的癌症、消化系统癌症、呼吸系统癌症以及脑部肿瘤ADE也显示与芬戈莫德有一定潜在的统计学关联。

2.2.1 皮肤和黏膜恶性肿瘤风险

与芬戈莫德潜在相关的皮肤和黏膜恶性肿瘤ADE 527例次，其中基底细胞癌（189例次，ROR=5.67，ROR₀₂₅=4.91，IC₀₂₅=2.23）、恶性黑色素瘤（105例次，ROR=3.29，ROR₀₂₅=2.71，IC₀₂₅=1.39）、鳞状细胞癌（62例次，ROR=2.91，ROR₀₂₅=2.27，IC₀₂₅=1.12）和皮肤鳞状细胞癌（45例次，ROR=3.58，ROR₀₂₅=2.67，IC₀₂₅=1.31）是该类中报告例次数前4位的肿瘤ADE。见图1。

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  图1 芬戈莫德相关皮肤和黏膜恶性肿瘤、乳腺癌和女性生殖器官癌风险的ROR值与IC025值

  Figure 1.The ROR and IC025 values of fingolimod-associated skin and mucous membrane cancer, breast cancer and female genital cancer

  注：a：目标药物目标ADR；b：目标药物其他ADR；c：其他药物目标ADR；d：其他药物其他ADR

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2.2.2 乳腺癌风险

与芬戈莫德潜在相关的乳腺癌ADE 89例次，其中乳腺浸润性导管癌的ROR值为8.62（53例次，ROR₀₂₅=6.56，IC₀₂₅=2.46）、乳腺导管内增生性病变ROR值为 7.43（21例次，ROR₀₂₅=4.82，IC₀₂₅=1.78）和乳腺浸润性小叶癌ROR值为7.57（8例次，ROR₀₂₅=3.75，IC₀₂₅=0.78）。见图1。

2.2.3 女性生殖器官癌风险

与芬戈莫德潜在相关的女性生殖器官癌ADE 43例次。子宫癌ROR值为4.09（37例次，ROR₀₂₅=2.96，IC₀₂₅=1.41），宫颈癌0期ROR值为9.74（6例次，ROR₀₂₅=4.32，IC₀₂₅=0.35）。见图1。

2.2.4 其他潜在相关肿瘤风险

与芬戈莫德潜在相关的其他肿瘤ADE包括43例次恶性淋巴瘤、41例次恶性或未指明的癌症、21例次消化系统癌症、20例次呼吸系统癌症以及14例次脑部肿瘤等。其他潜在相关类型肿瘤风险的ROR值见图2。

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  图2 芬戈莫德相关恶性淋巴瘤、恶性或未指明的癌症、消化系统癌症、

  Figure 2.呼吸系统癌症和脑部肿瘤风险的ROR值及IC025值

  Figure 2. The ROR and IC025 values of fingolimod-associated digestive system cancer, malignant or unspecified tumours, malignant lymphomas, brain tumors, and respiratory system cancer

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2.3 联合用药

1 628例芬戈莫德伴发生肿瘤ADE报告中，联合用药前5位依次为骨化三醇（167例，10.26%）、维生素（144例，8.85%）、巴氯芬（94例，5.77%）、加巴喷丁（84例，5.16%）和干扰素β-1a（62例，3.81%）。联用干扰素β-1a、那他珠单抗和阿司匹林的相关肿瘤占肿瘤ADE报告比例与非肿瘤ADE报告占非肿瘤ADE报告比例的比值分别为3.89 ∶ 1，3.56 ∶ 1和1.83 ∶ 1。见表2。

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  表格2 前10名联用药物的潜在相关肿瘤ADE风险数据[n(%)]

  Table 2.Potentially relevant tumor ADE risk data for the top 10 concomitant drugs [n(%)]

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3 讨论

本研究对FAERS数据库提取的数据进行比例失衡分析，发现芬戈莫德有广泛的潜在肿瘤ADE风险。与芬戈莫德治疗MS过程中相关的肿瘤ADE报告例次数排名前6位的依次为基底细胞癌、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、乳腺浸润性导管癌、皮肤鳞状细胞癌和子宫癌。由于芬戈莫德有关的肿瘤ADE报告中肛门鳞状细胞癌、皮肤肿瘤切除术、浸润性乳腺癌、宫颈癌0期、平滑肌肉瘤、原位癌、原发部位不明的恶性肿瘤以及胃腺癌的例次数较少，导致ROR值较大且95%CI较宽，未来仍需收集更多的病例来验证这些数据。IC法可消除由于缺乏绝对计数造成的假阳性，能为验证ROR法分析结果的有效性提供参考[14-15]。本研究显示，例次数越少、ROR值95%CI 越宽的肿瘤ADE，其IC₀₂₅ 值越低。

基于上市前临床试验的数据，包括表1中2004—2010年芬戈莫德未上市时提交美国FAERS数据库的ADE报告，美国FDA要求药品标签中将淋巴瘤列为芬戈莫德可能的ADE。欧洲和欧洲药品管理局（EMA）的芬戈莫德产品信息不仅包含这一内容， 还包括对皮肤癌的警告。芬戈莫德的临床试验和长期随访研究[3,16-20]未给出肿瘤风险的确认报告，但总体上，不能排除肿瘤风险增加的可能性。

迄今为止，已报告数例在芬戈莫德治疗期间诊断出黑色素瘤的病例[3,17,21]。该药是否与黑色素瘤相关仍有争议，因为在对160例患者2年随访和328例患者1年随访的研究[22]中，均未报告黑色素瘤ADE。就机制而言，磷酸化的芬戈莫德激活S1P受体，导致功能性S1P拮抗，抑制淋巴细胞从淋巴结和次级淋巴组织排出，与循环淋巴细胞数量减少相关[23]。可以推测，这种淋巴细胞减少可能会消除或中和黑色素瘤特异性淋巴细胞，并抵消肿瘤免疫监视。另一种假说是，芬戈莫德可以增强髓外造血，并带来大量的骨髓源性抑制细胞，这些细胞可以积极抑制小鼠的抗肿瘤免疫反应[24]。

在使用芬戈莫德治疗的MS患者中，最常联用的药物是骨化三醇（维生素D3），与真实世界的药物数据分析研究[25]的结果一致。巴氯芬、加巴喷丁和普瑞巴林是治疗MS病程中痉挛和疼痛的有效药物，也是处方频率较高的药物[26-27]，但本研究中这些联合用药所占比例较低，其中骨化三醇所占比例最高，为10.26%，对结果影响有限。

另一项比例失衡信号挖掘研究[28]表明，在MS患者中，与干扰素β-1a治疗相比，DMTs治疗并未增加肿瘤风险，但此研究基于支持FAERS数据库分析的在线公开软件OpenVigil，而不是来自FAERS数据库的原始数据，且将所有肿瘤ADE作为一个整体进行评估，而不是单独分析，可能是其得到不同结果的原因。

因为较多的肿瘤ADE仅有1~2例报告，使得本研究进行信号检测时将其排除在外。相信随着数据库中ADE报告越来越多，能检测到更多的潜在信号。此外，FAERS数据库为自发报告数据库，本身具有一定局限性，如存在漏报和低报、无法计算发生率等问题，比例失衡分析检测的风险信号反映存在统计学关联，并不意味着药物和ADE之间存在明确的因果关系，需要更多来源的证据去验证。

综上所述，本研究基于FAERS数据库采用ROR法和IC法进行数据挖掘，发现芬戈莫德在MS患者中有广泛的潜在肿瘤风险，包括基底细胞癌、恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、乳腺浸润性导管癌、皮肤鳞状细胞癌和子宫癌。有研究[29]指出，自药品获批到因ADE而采取重大安全性相关监管措施的中位时间为11年。芬戈莫德已获批超过10年，故在本研究中有足够的时间暴露出严重的ADE。未来也可开展大样本、随访时间较长的真实世界研究进一步监测肿瘤ADE，并建议服用芬戈莫德的患者进行皮肤科随访，警惕皮肤和黏膜恶性肿瘤ADE的发生。

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