目的  基于真实世界研究评价尖吻蝮蛇血凝酶和氨基己酸氯化钠应用于围手术期住院患者止血的有效性和经济性差异。

方法  回顾溯直医疗数据库（SuValue®）2016年1月1日—2020年12月31日三级医院围手术期使用尖吻蝮蛇血凝酶或氨基己酸氯化钠住院患者的临床疗效和直接医疗成本数据，按不同干预措施将患者分别纳入尖吻蝮蛇血凝酶组和氨基己酸组，进行倾向性评分匹配，比较两组的有效性和经济性差异。

结果  两组各纳入367例患者。有效性方面，与氨基己酸组相比，尖吻蝮蛇血凝酶组患者的估计总失血量和住院时间显著减少（P＜0.01）；两组患者的输血率和输血量差异均无统计学意义（P＞0.05），术前和术后凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平均在正常值范围，未影响患者凝血功能。经济性方面，尖吻蝮蛇血凝酶组住院总成本、止血总成本、止血药物成本和止血材料成本低于氨基己酸组 （P＜0.05）。

结论  尖吻蝮蛇血凝酶应用于围手术期住院患者防治出血症状的有效性和经济性优于氨基己酸氯化钠注射液。

根据世界卫生组织（WHO）发布的《2021世界卫生统计报告》显示，全世界手术量达3.14亿，围手术期死亡人数超过400万，而导致围手术期死亡的三大原因包括出血、感染和缺氧。一项法国疾病诊断相关分组（diagnosis related groups，DRGs）研究发现，321 657例住院手术患者中，临床诊断出血发生率为10.3%~25.2%[1]。此外，围手术期出血可能导致严重的不良后果，如住院时间延长、感染、贫血、输血相关性急性肺损伤、输血相关循环超负荷和死亡率升高等[2-4]。在疾病经济负担方面，术中难以控制的出血患者住院费用比可控的出血患者高约19.9%，且严重出血患者的总成本显著高于一般出血患者[5]。

围手术期出血主要包括术前、术中和术后出血。有效防治围手术期出血是手术取得成功的重要因素之一，对减少手术并发症、提高患者生存率及生活质量尤为重要。临床围手术期出血治疗主要包括手术、介入治疗、直接压迫以及药物止血[6]。其中常用的止血药物主要包括：①作用于血管及血管壁类药物，如垂体后叶素、卡络磺钠等；②作用于血小板类药物，如酚磺乙胺等；③促进凝血系统功能类药物，如纤维蛋白原、蛇毒血凝酶等；④抗纤维蛋白溶解类药物，如氨甲环酸、氨基己酸等[7-8]。目前，止血药物氨基己酸已广泛应用于骨科、胸外、脑外等手术术中和术后出血的防控和纤溶亢进性疾病，但尖吻蝮蛇血凝酶临床应用疗效和经济性评价缺乏足够的证据支撑，较少研究去评估其在真实世界场景下实际的临床疗效和经济性。本研究旨在基于回顾性数据库收集尖吻蝮蛇血凝酶和氨基己酸氯化钠的临床疗效和直接医疗成本数据，评估两者之间的有效性和经济性，为临床决策提供进一步证据支撑和价值参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析溯直医疗数据库（SuValue®）2016年1月1日—2020年12月31日三级医院围手术期使用尖吻蝮蛇血凝酶或氨基己酸氯化钠注射液的成年住院患者病历资料。溯直医疗数据库（SuValue®）来源于220家共享协议医院电子病历（electronic medical record，EMR）数据库，医疗数据均进行脱敏处理，不涉及患者干预和伦理审查。

病例纳入标准：①患者手术期间仅使用注射用尖吻蝮蛇血凝酶或氨基己酸氯化钠注射液其中一种止血药物；②电子病例信息完整；③基于以往尖吻蝮蛇血凝酶使用情况，选择三级医院普外科、骨科、妇产科、泌尿外科和神经外科等重点科室就诊、行单种手术的成年住院患者。排除标准：①患者诊断为紫癜、再生障碍性贫血、白血病、血友病、各种凝血因子缺乏、肝病性凝血障碍、人类免疫缺陷病毒感染、恶性肿瘤等；②术前30 d无结局指标等信息。

1.2 分组与用药方案

根据患者使用的止血药物分为尖吻蝮蛇血凝酶组和氨基己酸组。尖吻蝮蛇血凝酶组给予注射用尖吻蝮蛇血凝酶2单位（2瓶），每瓶用1 mL注射用水溶解，单次静脉注射给药，注射时间≥1 min。氨基己酸组给予氨基己酸氯化钠注射液，体内有效抑制纤维蛋白溶解的浓度至少为130 g·mL^-1，对外科手术出血或内科大量出血者，迅速止血，要求迅速达到上述血液浓度；初量可取4~6 g（20%溶液）溶于1 00 mL 0.9%氯化钠注射液或5%~10%葡萄糖注射液中，于15~30 min滴完；持续剂量为每小时1 g，可口服也可注射，维持12~24 h或更久，依病情而定。

1.3 结局指标

1.3.1 有效性指标

有效性指标包括估计总失血量（estimated total blood loss，eTBL）、输血率、输血量、住院时间和4项术后凝血功能指标。eTBL根据患者血容量 （patient blood volume，PBV）及红细胞压积（Hct）计算[9-10]。eTBL= PBV×(Hct_pre-Hct_post)/（Hct_pre+Hct_post）×2。其中Hctpre为手术前首次Hct水平，Hct_post为术后第1天或术后第3天Hct水平；PBV=k₁×身高³+k₂×体重+k₃（男性：k₁=0.366 9，k₂=0.032 19，k₃=0.604 1；女性：k₁=0.356 1，k₂=0.033 08，k₃=0.183 3）。4项凝血功能指标包括凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和纤维蛋白原（FIB），对比用药前后指标变化，根据是否在正常范围内评估其凝血功能[11]。正常值范围：PT 11~14.3 s，待测者的测定值较正常对照值延长超过3 s有临床意义；TT 16~18 s，若超过正常对照3 s者为异常；APTT 31.5~43.5 s，待测者的测定值较正常对照值延长超过10 s有临床意义；FIB 2~4 g·L^-1，若＜1.5 g·L^-1或＞4 g·L^-1则为异常，具有临床意义。

1.3.2 经济性指标

经济性指标包括住院总成本和止血总成本差异。止血总成本包括凝血药物成本、止血材料成本和输血成本。其中，凝血药物成本指注射用尖吻蝮蛇血凝酶或氨基己酸氯化钠注射液的药物成本；止血材料成本包括止血钳、止血夹、止血带以及敷料相关止血耗材成本；输血成本包括输血和输血材料成本。

1.4 统计学分析

采用R 3.5.3软件进行统计分析，并进行倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM），对患者年龄、性别和术前4项凝血功能指标进行匹配，判断两组基线资料的均衡性。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验方法；计数资料以n（%）表示，组间比较采用Pearson χ²检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者筛选流程及结果

共检索到19 410例患者，包括使用尖吻蝮蛇血凝酶的患者16 367例，使用氨基己酸的患者3 043例。经筛选获得使用尖吻蝮蛇血凝酶的患者1 859例，使用氨基己酸的患者455例。根据基线特征进行PSM后，尖吻蝮蛇血凝酶组和氨基己酸组各入选患者367例。患者筛选流程见图1。

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  图1 患者筛选流程及结果

  Figure 1.Patients screening process and results

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2.2 纳入患者的基线特征

两组患者年龄、性别、医保类型等指标的差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

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  表格1 两组患者的基线特征[n（%），x±s，n=367]

  Table 1.Baseline characteristics between the two groups [n(%),x±s, n=367]

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2.3 有效性指标

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  表格2 两组患者估计总失血量、输血率、输血量、住院时间的比较结果[x±s，n（%），n=367]

  Table 2.Comparison of estimated total blood loss, transfusion rate, transfusion volume, and hospital stay between the two groups [x±s, n(%), n=367]

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尖吻蝮蛇血凝酶组患者的eTBL和住院时长低于氨基己酸组（P＜0.01），呈现更好的临床优势，平均减少失血量212.88 mL和减少住院时间3.74 d。两组患者的输血率和输血量差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。尖吻蝮蛇血凝酶组和氨基己酸组患者的术前和术后凝血功能4项指标均在正常参考范围，见表3。

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  表格3 两组患者术前术后凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原和活化部分凝血活酶时间的比较结果（x±s）

  Table 3.Comparison of preoperative and postoperative prothrombin time, thrombin time, fi-brinogen, and activated partial thromboplastin time between the two groups (x±s)

  注：术后部分患者四项凝血功能指标存在缺失，相较术前样本量减少，但仍具有一定代表性

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2.4 经济性指标

尖吻蝮蛇血凝酶组患者的住院总成本、止血总成本、止血药物成本和止血材料成本均低于氨基己酸组（P＜0.05）。其中尖吻蝮蛇血凝酶组在住院总成本、止血总成本和止血材料成本方面呈现较好的经济优势，相较于氨基己酸组平均减少3 455元、936元和867元，详见表4。结合两组之间的估计总失血量、住院时间、住院总成本和止血总成本比较结果，尖吻蝮蛇血凝酶组在止血方面呈现更好的临床和经济效益。

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  表格4 两组患者经济性指标的比较结果[M（P25，P75），元，n=367]

  Table 4.Comparison of economic indicators between the two groups [M(P25, P75), yuan, n=367]

  注： a尖吻蝮蛇血凝酶组和氨基乙酸组中输血人数分别为52例、42例，输血成本按照全人群进行统计，数据为偏态分布，故M（P25，P75）均为0（0，0），但尖吻蝮蛇血凝酶组和 氨基己酸组平均输血成本分别为（138.42 ± 406.89）元 、（155.75 ± 510.56）元

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3 讨论

尖吻蝮蛇血凝酶是一种从尖吻蝮蛇蛇毒中提取的、具有止血作用且目前已完成全部氨基酸测序的单一组分的蛇毒血凝酶类药物[12]。尖吻蝮蛇血凝酶在临床上主要用于围手术期出渗血防治，在普外科、骨科、妇产科、泌尿外科和神经外科等科室手术止血中显现出良好疗效及经济性[13-18]。

本研究回顾性分析尖吻蝮蛇血凝酶与氨基己酸氯化钠防治围手术期出血的临床疗效和经济性，发现尖吻蝮蛇血凝酶组eTBL显著低于氨基己酸组，表明其在止血疗效方面具有一定优势，与一项乳腺癌手术创面止血研究[15]结论相似。与此同时，两组虽在eTBL中存在不同，但两组患者由于个体差异，如重症感染、凝血异常、临床治疗规范和输血路径等原因，在输血率和输血量方面均无差异性，需结合其他疗效和经济指标综合分析。尖吻蝮蛇血凝酶组患者的住院时长低于氨基己酸组，此结论与武汉大学中南医院泌尿外科和中国人民解放军总医院骨科的2项研究[16, 19]结果一致。针对凝血4项指标的分析显示，两组患者术后均在正常值范围，但外科手术中使用尖吻蝮蛇血凝酶后的凝血功能变化机制仍需进一步探索。此外，与本研究指标不同，部分研究[13, 15]显示，尖吻蝮蛇血凝酶可以有效缩短手术时间、减少术后引流量和降低术后血肿发生率。

经济性方面，本研究结果显示，氨基己酸组患者的止血总成本显著高于尖吻蝮蛇血凝酶组，其差距主要来自于止血材料成本，其与止血药物成本具有较高的相关性，因此围手术期应用尖吻蝮蛇血凝酶在止血方面更具经济效益，与一项神经外科的药物经济学研究[13]结果一致，但也有研究[20]表明在乳腺良性肿块真空辅助乳腺微创旋切系统（Mammotome，麦默通）围手术期应用尖吻蝮蛇血凝酶不具有经济效益，仍需进一步探索不同手术适应证的经济性差异。

目前，尖吻蝮蛇血凝酶研究多基于以安慰剂、0.9%氯化钠注射液或氨甲环酸等对照药品进行比较[21-25]，而关于尖吻蝮蛇血凝酶和氨基己酸氯化钠注射液直接比较的研究鲜有报道。本研究旨在现有文献基础上，填补相关研究空白，并通过真实世界研究反映其在临床实际应用的有效性和经济性，以期为后续研究提供进一步证据参考。

本研究存在一定的局限性：①疗效指标主要是对eTBL、输血率、输血量和住院时间进行分析，并未涉及其他有效性指标，如引流管引流量、止血带时间、手术时间、并发症和再入院等[25-27]，因此当前结果可能会低估尖吻蝮蛇血凝酶的疗效优势；②采用回顾性研究，潜在混杂因素无法完全控制，两组临床疗效和住院总成本还受其他因素影响，如研究时长、疾病类型、患者合并症、手术类型、治疗方式和并发症处理等，在本研究中其与止血药物的相关度存在一定的不确定性；③由于真实世界中会出现交叉用药、联合用药或药物置换，且有不同剂量、给药途径、给药时机的用药差别[28-29]，本研究仅考虑围手术期止血药物的单药使用，对于结论的外推性有所限制，可通过扩大样本量和纳入其他对照品作为后续研究。

综上所述，尖吻蝮蛇血凝酶应用于围手术期住院患者防治出血症状的有效性和经济性显著优于氨基己酸氯化钠注射液。

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