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目的 对盐酸托莫西汀口服溶液进行逆向工程研究，确定其处方比例。
方法 采用HPLC法测定参比制剂中苯甲酸钠、山梨醇和木糖醇的处方量，分光光度法结合pH检测法测定磷酸二氢钠和磷酸的处方量，其他方法确定三氯蔗糖含量、自制口服溶液中芳香剂的种类和用量。
结果 测得规格为100 mL的盐酸托莫西汀口服溶液中托莫西汀含量为0.4 g，苯甲酸钠约为0.08 g，山梨醇约为3.3 g，木糖醇约为30.0 g，磷酸约为0.08 g，磷酸二氢钠约为1.3 g，三氯蔗糖约为0.05 g，草莓香精约为2.0 g。
结论 逆向工程研究能有效解析盐酸托莫西汀口服溶液的处方组成及用量，所制备的样品质量与参比制剂基本相同，品质易控。
逆向工程是对产品进行解析，旨在确定目标产品的处方比例与制备工艺的方法。该方法被广泛应用在发达国家仿制药研发过程中，近年来在中国制药行业逐渐兴起，适合用于开发各种剂型的药物[1-4]。盐酸托莫西汀为肾上腺能递质再摄取抑制药，适用于治疗6岁及以上儿童和青少年的注意缺陷与多动障碍 [5-7]。由于给药剂量随患者体重而改变，胶囊剂给药不方便[8]。盐酸托莫西汀在水中略溶，在溶液状态下化学性质稳定，因此可选择制成口服溶液剂。口服溶液剂中药物分散度较大，吸收快而奏效迅速，口感好，患者依从性好。根据国家药监局公布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号）和仿制药参比制剂目录（第二十六批）[9]，选择礼来公司国内上市的盐酸托莫西汀口服溶液为参比制剂，利用逆向工程方法[10]对参比制剂的处方比例进行探究。处方中苯甲酸钠、磷酸以及磷酸二氢钠会影响药品稳定性及安全性；山梨醇和木糖醇可能会影响胃肠道转运[11]；草莓香精、三氯蔗糖、山梨醇和木糖醇等对药物口味有极大影响，虽与安全性和有效性无直接关系，但本品的原料味苦，适宜的口味有助于提高药物可接受性及治疗依从性。因此本文对盐酸托莫西汀口服溶液中苯甲酸钠、山梨醇、木糖醇、磷酸及磷酸二氢钠5种关键辅料的具体用量进行检测分析，确定其用量；采用其他方法确定三氯蔗糖含量以及芳香剂的种类和用量；为盐酸托莫西汀口服溶液的处方工艺开发及生产提供参考依据。
1 仪器与试药
1.1 仪器
Agilent 1260高效液相色谱仪、示差折光检测器、HP8453型紫外光度计（美国安捷伦）；LC-2030C Plus高效液相色谱仪（日本岛津）；FE28型PH计、ME203E千分之一天平、ME104E万分之一天平、XPE105DR十万分之一天平 [梅特勒-托利多（仪器）上海有限公司]、PGJ-10/20-AS型超纯水仪（武汉品冠仪器设备有限公司）。
1.2 试药
盐酸托莫西汀口服溶液参比制剂（礼来公司，批号：9061A、9062A）；盐酸托莫西汀原料药（山东朗诺制药有限公司，批号：20050010210）；磷酸二氢钠（上海麦克林生化科技有限公司，批号：C13008178）；磷酸（国药集团化学试剂有限公司，批号：20200603）；草莓香精（新未来生物制品成都有限公司，批号：20200413）；三氯蔗糖（江西阿尔法高科药业有限公司，批号：20200301）；山梨醇（中国食品药品检定研究院，批号：101109-201402）；木糖醇（QUALITY CONTROL CHEMICAL INC.，批号：17-APR-21-01，含量：99.57%）；苯甲酸钠（中国食品药品检定研究院，批号：100433-201702，含量：99.7%）；磷酸二氢钾、抗坏血酸、钼酸铵、酒石酸锑钾均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 辅料种类及用量选择依据
参照礼来公司在日本上市的盐酸托莫西汀口服溶液的IF（interview form）文件[12]、在欧洲上市的盐酸托莫西汀口服溶液公开审评报告[13]，确定口服溶液的辅料种类。各辅料作用分析如下：苯甲酸钠作为抑菌剂；磷酸二氢钠作为缓冲剂；磷酸作为pH调节剂；山梨醇、木糖醇及三氯蔗糖作为甜味剂；草莓香精为芳香剂。本试验主要对盐酸托莫西汀口服溶液参比制剂处方中的5个关键成分苯甲酸钠、山梨醇、木糖醇、磷酸及磷酸二氢钠的用量进行分析测定，参考专利CN105705135A[14]信息，通过收集不同辅料的特性，利用实验室常见的各种分析仪器，决定采用高效液相色谱法测定参比制剂中苯甲酸钠、山梨醇和木糖醇的处方量，分光光度法结合pH检测法测定磷酸二氢钠和磷酸的处方量，其他方法确定三氯蔗糖含量以及芳香剂的种类和用量，结合参比制剂辅料的检测结果，最终确定辅料用量。
2.2 测定苯甲酸钠的量
2.2.1 色谱条件
色谱柱：Agilent Zorbax SB C18柱（150 mm× 4.6 mm，5 μm）； pH 3.0离子对溶液（取磷酸4.5 g，置1 L水中，用2 mol·L-1的氢氧化钠溶液调节pH至3.0，加入8 g庚烷磺酸钠）；正丙醇-pH 3.0离子对溶液（10 ∶ 90）为流动相A；正丙醇-pH 3.0离子对溶液（35 ∶ 65）为流动相B；梯度洗脱方式见表1；柱温：40℃；流速：1.0 mL·min-1；检测波长：215 nm；进样量：10 μL。
2.2.2 溶液配制
2.2.2.1 溶剂
正丙醇-pH 3.0离子对溶液（30 ∶ 70）。
2.2.2.2 供试品溶液
精密量取盐酸托莫西汀口服溶液5 mL，置100 mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度。
2.2.2.3 对照品溶液
取苯甲酸钠对照品、盐酸托莫西汀对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释成每1 mL中含40 μg苯甲酸钠和0.2 mg托莫西汀的溶液。
2.2.2.4 苯甲酸钠空白样品溶液
取苯甲酸钠空白样品（原料和其他辅料的种类和比例同盐酸托莫西汀口服溶液，但未加入苯甲酸钠）1 mL，置20 mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度。
2.2.3 方法学考察
2.2.3.1 专属性试验
精密量取上述苯甲酸钠空白样品溶液、供试品溶液和对照品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图见图1。结果表明：苯甲酸钠空白样品峰在相对于苯甲酸钠峰的相对保留时间约为0.4之前、2.3之后出峰，与苯甲酸钠峰分离良好，不干扰苯甲酸钠的测定。
2.2.3.2 线性试验
精密称取苯甲酸钠对照品40.19 mg，置50 mL量瓶中，用溶剂定容摇匀后精密移取5 mL于50 mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度作为线性贮备液。分别取贮备液3，4，5，6，7 mL于10 mL量瓶中，溶剂定容，得到浓度分别为24，32，40，48，56 μg·mL-1的梯度溶液。分别于液相色谱仪中进样各梯度溶液10 μL，记录色谱图，以峰面积（A）对浓度（C，μg·mL-1）作曲线，得苯甲酸钠回归方程：A= 17 100C+8 722.7 (r=0.9997)，结果表明，苯甲酸钠在24~56 μg·mL-1范围内线性关系良好。
2.2.3.3 回收率试验
分别移取5 mL的苯甲酸钠空白样品溶液于9个100 mL量瓶中，分为3组，分别加入3.20，4.00，4.80 mg的苯甲酸钠对照品，加溶剂适量，超声使溶解后再用溶剂定容。溶液分别进样10 μL，记录峰面积，得到苯甲酸钠的平均回收率99.98%，RSD为0.34% (n=9)。
2.2.3.4 精密度试验
取对照品溶液连续进样6针，记录色谱图，计算苯甲酸钠峰面积的的RSD=0.17% (n=6)，可知方法的精密度良好。
2.2.3.5 重复性试验
取供试品溶液，照上述苯甲酸钠测定法，分别测定6次苯甲酸钠含量，结果苯甲酸钠含量平均值为0.799 mg·mL-1，RSD为0.56% (n=6)，可知方法重复性良好。
2.2.4 样品含量测定
取批号为9061A与9062A的两批参比制剂，制备供试品溶液，照苯甲酸钠含量测定法测定含量，结果两批参比制剂中苯甲酸钠平均含量为0.8 mg·mL-1，即每瓶（100 mL）苯甲酸钠用量为0.08 g，后续通过抑菌效力试验，进一步确认了苯甲酸钠用量合理性。本方法不仅能检测参比制剂中苯甲酸钠的用量，还能用于测定本品中的盐酸托莫西汀的含量，方法实用方便。
2.3 测定山梨醇和木糖醇的用量
2.3.1 色谱条件
色谱柱：Phenomenex® Rezex RHM-Monosaccharide H+强阳离子氢型交换柱（300 mm ×7.8 mm）；检测器：示差折光检测器；流动相：水；流速：0.5 mL·min-1；柱温：60 ℃；进样量：20 μL[15]。
2.3.2 溶液配制
2.3.2.1 供试品溶液
精密量取参比制剂盐酸托莫西汀口服溶液5 mL，置50 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。
2.3.2.2 对照品溶液
精密称取山梨醇82.5 mg，木糖醇753.2 mg，置于同一25 mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度摇匀。
2.3.2.3 山梨醇空白样品溶液
量取山梨醇空白样品（原料和其他辅料的种类和比例同盐酸托莫西汀口服溶液，但未加入山梨醇）5 mL，置50 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。
2.3.2.4 木糖醇空白样品溶液
量取木糖醇空白样品（原料和其他辅料的种类和比例同盐酸托莫西汀口服溶液，但未加入木糖醇）5 mL，置50 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。
2.3.2.5 对照品贮备液
精密称取山梨醇330.93 mg，木糖醇3 012.96 mg，置于同一50 mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。
2.3.3 方法学考察
2.3.3.1 专属性试验
于液相色谱仪中精密进样上述空白样品溶液、对照品溶液及供试品溶液各20 μL，空白样品溶液平行试验3次。结果见图2、图3、图4。山梨醇空白样品不干扰本品山梨醇含量测定，木糖醇空白样品不干扰本品木糖醇含量测定，方法的专属性好。对照品溶液色谱图中山梨醇与木糖醇依次出峰，山梨醇峰与木糖醇峰分离度为1.89，系统适用性良好。
2.3.3.2 线性试验
分别移取3，4，5，6，7 mL对照品贮备液于10 mL量瓶内，用水稀释至刻度，摇匀，得到山梨醇浓度为2.0，2.6，3.3，4.0，4.6 mg·mL-1，木糖醇浓度为18，24，30，36，42 mg·mL-1的梯度溶液。分别于液相色谱仪进样20 μL，记录色谱图，以峰面积（A）对浓度（C，μg·mL-1）作曲线，得山梨醇回归方程为：A= 341.79C-4 718.3 (r=0.9998)；木糖醇回归方程为：A=328.44C+17 400 (r=0.9998)。可知山梨醇在2.0 ~4.6 mg·mL-1浓度范围内，木糖醇在18~42 mg·mL-1浓度范围内，线性关系均良好。
2.3.3.3 回收率试验
分别量取5 mL的山梨醇空白样品溶液于9个50 mL量瓶中，分为3组，分别加入132，165，198 mg的山梨醇对照品，用水溶解并定容作为山梨醇回收率试验溶液。同法制备木糖醇回收率试验溶液。取对照品溶液与回收率试验溶液，分别于液相色谱仪进样20 µL，记录色谱图。按外标法计算山梨醇及木糖醇检出量，计算得山梨醇的平均回收率为98.53%，RSD为0.80% (n=9)；木糖醇的平均回收率为99.14%，RSD为0.29% (n=9)。
2.3.3.4 精密度试验
于液相色谱仪中连续进样6针对照品溶液，记录山梨醇与木糖醇峰面积，结果山梨醇峰面积RSD为0.08% (n=6)；木糖醇峰面积RSD为0.13% (n=6)，表明方法的精密度良好。
2.3.3.5 重复性试验
按“2.3.2.1”项下方法平行配制6份供试品溶液，分别进样20 μL，测定峰面积。结果计算得盐酸托莫西汀口服溶液中山梨醇的平均含量为32.200 mg·mL-1，RSD为0.23% (n=6)；木糖醇的平均含量为294.869 mg·mL-1，RSD为0.21% (n=6)，可知方法重复性良好。
2.3.4 样品含量测定
取9061A批与9062A批参比制剂所制备的样品溶液与对照品溶液，按照山梨醇与木糖醇含量测定法测定含量，结果计算得两批参比制剂中山梨醇含量分别为32.668 mg·mL-1 (n=2)、32.042 mg·mL-1 (n=2)，木糖醇含量分别为298.143 mg·mL-1 (n=2)、293.856 mg·mL-1 (n=2)。可知每瓶（100 mL）盐酸托莫西汀口服溶液中含有山梨醇的量约为3.3 g，木糖醇的量约为30 g。
2.4 测定磷酸和磷酸二氢钠的量
2.4.1 试验原理
酸性介质中，正磷酸盐会在锑盐存在下同钼酸铵发生反应，生成的磷钼杂多酸可被抗坏血酸还原成磷钼蓝（蓝色络合物），在722 nm处有最大吸光度[16-17]。
2.4.2 溶液的配制
2.4.2.1 磷酸根标准溶液（0.02 mg·mL-1）
称取于100~105℃条件下干燥恒重的磷酸二氢钾0.7165 g，置于1 000 mL量瓶中，用水定容后作为标准溶液贮备液。精密移取2 mL贮备液于50 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。
2.4.2.2 供试品溶液
精密移取5 mL盐酸托莫西汀口服溶液参比制剂于1 000 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。
2.4.3 试验方法
精密移取供试品溶液2 mL于50 mL量瓶中，依次向各瓶中加入适量水，2 mL钼酸铵溶液（26 g·L-1）和3 mL抗坏血酸溶液（20 g·L-1），用水稀释至刻度，摇匀，室温下放置10 min，于722 nm处，用1 cm比色皿，以空白调零测定其吸光度，如图5所示。
2.4.4 标准曲线
分别移取1，2，3，4，5，6，7，8 mL磷酸根标准溶液于8个50 mL量瓶中，按照上述试验方法测其吸光度。以测得的吸光度为纵坐标（A），相应的PO43-含量（C，μg·mL-1）为横坐标绘制标准曲线，得回归方程：A= 0.3453C-0.0986（r=0.9998），可知PO43-在0.4330~3.1960 μg·mL-1范围内线性关系良好。
2.4.5 磷酸根结果计算
经测定，盐酸托莫西汀口服溶液参比制剂的吸光度为0.6657，代入回归方程得试样溶液中PO43-浓度为2.2134 μg·mL-1，最终计算可知参比制剂中PO43-浓度为11.067 mg·mL-1。
2.4.6 磷酸和磷酸二氢钠含量确定
经多次测验得知参比制剂的pH范围在3.9~4.0之间。根据磷酸根含量测定结果和参比制剂pH测定结果，配制含磷酸与磷酸二氢钠不同比例的盐酸托莫西汀口服溶液（其他辅料种类、用量均相同），测定其pH，结果见表2。结果显示：规格为100 mL的盐酸托莫西汀口服溶液中含磷酸0.08 g、含磷酸二氢钠1.3 g时，溶液pH为3.98，在参比制剂pH范围内。
2.5 确定三氯蔗糖含量以及芳香剂的种类和用量
本试验参比制剂专利实施例1中树莓香精用量为1.47%（g·mL-1），为规避专利权，本试验计划在其他辅料相同的情况下，加入不同比例的三氯蔗糖、草莓香精或泡泡糖香精与参比制剂进行口味对比，通过口感测评结果确定合适的三氯蔗糖含量、香精种类及用量。
结果表明：泡泡糖香精与草莓香精相比，气味较浓，稍有刺激性，而草莓香精气味相对清淡，更易接受，故确定香精种类为草莓香精。随着香精用量增加，香味变浓郁，当草莓香精用量为2.0%，三氯蔗糖用量为0.05%时，气味最为适宜，与参比制剂相比，甜味、苦味及香味的程度均无明显差别，自制产品与参比制剂口感基本一致。故确定自研口服溶液香精种类为草莓香精，每瓶（100 mL）用量为2.0 g。每瓶（100 mL）三氯蔗糖用量为0.05 g时口味最佳。
2.6 口服溶液的制备工艺
2.6.1 原辅料溶解工艺的筛选
对原料药溶解温度进行考察，以溶解时间及溶解现象为指标，选择合适的原料药溶解温度，结果见表3。
结果表明，原料在＜25℃下溶解较慢，在41~50℃范围内和51~60℃范围内溶解时间相差不大，且能较快溶解；得到的制剂有关物质检测结果两者也无差异，均符合内控质量标准规定。故原料的溶解温度在41~60℃范围内均可。
考虑到山梨醇、木糖醇溶解吸热且用量较大，并结合专利CN105705135A[11]中溶解山梨醇和木糖醇的温度为42℃，故在溶解主药的温度范围基础上对辅料的加入方式进行筛选，记录辅料的溶解时间及溶解现象，筛选出较佳工艺，见表4。
结果表明：原辅料一步溶解与原辅料分两步溶解所需时间相差不大，故采取原辅料一步溶解的工艺制备样品。
2.6.2 口服溶液配制过程
取约60%处方总量的纯化水于容器中并加热到41~60 ℃；按照处方组成中的比例依次向容器中添加盐酸托莫西汀、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸、山梨醇、木糖醇及三氯蔗糖，搅拌至完全溶解；待药液温度降至20~30 ℃后按照处方比例添加相应量的草莓香精并搅拌使其溶解；用纯化水定容后搅拌均匀；接着检验中间产品质量（性状、pH、含量）；中间产品检验合格后将药液经0.45 μm聚丙烯过滤器过滤；最后灌装封口包装。
3 讨论
美国食品药品管理局辅料数据库中收载的口服液体制剂苯甲酸钠每瓶最大用量为330 mg，山梨醇最大用量为594 mg·mL-1，木糖醇最大用量为450 mg·mL-1，磷酸最大用量为1.87 mg·mL-1，磷酸二氢钠最大用量为40 mg·mL-1，三氯蔗糖最大用量为12 mg·mL-1，草莓香精最大用量为400 mg·mL-1。除香精外，本品所使用的其余辅料的种类及用量与参比制剂Strattera®基本一致，尤其是可能影响胃肠道转运的山梨醇及木糖醇含量一致，各辅料的用量均在FDA辅料数据库收载的口服制剂中辅料最大安全用量范围内。
经检测，自制制剂与参比制剂pH均在3.9~4.0范围内；相对密度分别为1.123 g·cm-3、1.122 g·cm-3；对映异构体含量分别为0.08%，0.09%；有关物质含量分别为0.14%，0.13%；含盐酸托莫西汀按托莫西汀计含量分别为99.3%，99.5%。自制口服溶液的理化性质和质量检查结果与参比制剂相比无显著差异。以上测定结果表明本试验所确定的盐酸托莫西汀口服溶液处方合理，制备工艺重现性好，制得的药品质量稳定，可以为患者提供安全、有效、质量可靠的药品。
本试验采用逆行工程方法对盐酸托莫西汀口服溶液进行解析，通过国家知识产权局网站检索得到参比制剂的专利信息，从而确定处方组成，根据辅料特性确定并建立各辅料的定量测定方法，通过对关键工艺参数进行筛选探索出最佳制备工艺并制定相应的生产操作规程。本试验所制备的盐酸托莫西汀口服溶液能为国内注意缺陷与多动障碍患者提供更多的药物选择。逆向工程方法的应用有效的降低了该制剂的开发难度，缩短了制剂研发周期，降低了研发成本。
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