目的  比较真实世界中达格列净与恩格列净治疗糖尿病肾病患者的疗效与安全性及影响因素。

方法  回顾性收集2020年1月—2024年12月在南京鼓楼医院接受达格列净或恩格列净治疗的糖尿病肾病患者，使用逆概率加权法（IPTW）平衡2组协变量，比较基线时间及治疗6个月后2组患者糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、尿微量白蛋白（mAlb）、尿微量白蛋白/肌酐比值（UACR）、估算肾小球滤过率（eGFR）与尿酸（UA）水平，随访记录病情进展及不良反应发生情况，采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验进行疾病进展分析，Logistic回归模型分析2组不良反应影响因素。

结果  纳入305例患者，IPTW处理后2组基线差异无统计学意义。2组治疗后HbA1c、FPG、2hPG、mAlb及UACR水平均较前明显下降（P＜0.05），且达格列净组2hPG、eGFR及UA水平优于恩格列净组（P＜0.05）；2组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；达格列净组中位无进展生存时间（47个月）显著高于恩格列净组（35个月）（P＜0.05）。多因素分析结果显示，糖尿病病程≥10年、高尿酸血症、维生素D缺乏为达格列净组发生不良反应的危险因素，联用降尿酸药是恩格列净组发生不良反应的危险因素。

结论  与恩格列净相比，达格列净在延缓糖尿病肾病进展方面更具优势，可显著降低餐后2hPG及UA水平，且两者安全性相当。

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是一种糖尿病引起的慢性肾病，为严重的糖尿病并发症之一，已成为终末期肾病的主要原因[1]。我国2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的DN患病率为21.8%，每年约超过40%的DN患者需要进行透析或移植等肾脏替代治疗[2]，给家庭和社会带来沉重经济负担。在DN的治疗进程中，随着对疾病研究的深入及临床需求的推动，钠葡萄糖协同转运蛋白2受体抑制剂（sodium-glucose transporter 2 inhibitor，SGLT-2i）逐渐成为治疗策略中的关键一环，被认为具有独立于降糖的肾脏保护作用[3]。其中达格列净（dapagliflozin）与恩格列净（empagliflozin）被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》[4]，广泛应用于DN的治疗，但尚无两种药物在该类人群中疗效及安全性比较的文献报道。本研究收集南京鼓楼医院达格列净或恩格列净治疗DN的真实世界数据，采用回顾性队列研究方法评估两种药物治疗DN的有效性及安全性，并探究不良反应的影响因素，以期为DN治疗用药选择提供更多临床依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性选取2020年1月—2024年12月于南京鼓楼医院内分泌科接受达格列净或恩格列净治疗及随访的T2DM合并DN患者，数据均来源于病历系统中已归档的病历资料，病历中缺失或不明确的信息通过电话咨询患者补充完善。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[5]中T2DM和DN的诊断标准；②年龄≥18岁；③估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）≥30 mL·min^-1·（1.73 m²）-1。排除标准：①妊娠期或哺乳期女性；②接受SGLT-2i治疗不足6个月者；③未规律服药或失访者。本研究已获得南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理委员会的批准（批件号：2021-403-02），并豁免患者知情同意。

1.2 样本量计算

本研究中安全性需求显著高于有效性，故优先选择安全性指标估算样本量。真实世界研究[6]报道使用达格列净或恩格列净的患者分别有10%和12%发生不良反应，α=0.05，1-β=0.80，根据样本量公式：

计算出每组需要31例患者才能达到统计学意义。考虑预计失访率20%，扩大样本至每组至少39例。

1.3 分组与治疗方案

纳入患者根据服用SGLT-2i不同品种分为达格列净组与恩格列净组。达格列净组每日口服达格列净片（阿斯利康制药有限公司，规格：每片10 mg，批号：2104131）10 mg，恩格列净组每日口服恩格列净片（上海勃林格殷格翰药业有限公司，规格：每片10 mg，批号：E87957）10 mg。所有患者接受合理膳食、规律运动的健康宣教，治疗时间均不少于6个月，可联合使用其他药物调整血糖。

1.4 观察指标

统计患者基线特征包括年龄、性别、糖尿病病程、身体质量指数（body mass index，BMI）、个人史、合并症及联合用药等信息，以具有临床意义或中位数为界分类。参照改善全球肾病预后组织（KDIGO）标准[7]，根据基线时间的eGFR及尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin to creatinine ratio，UACR）将肾病进展风险分为不同等级，见表1。

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  表格1 按eGFR和UACR分级的DN进展风险

  Table 1.Risk of progression of DN classified by eGFR and UACR

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患者首次接受SGLT-2i治疗前为基线时间，记录基线时间与治疗6个月后的糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 hours postprandial glucose，2hPG）、尿微量白蛋白（microalbuminuria，mAlb）、UACR、eGFR与尿酸（uric acid，UA）水平。

治疗6个月后通过患者已归档的每月复诊病历及电话咨询补充等方式收集随访数据，随访截止日期为2024年12月31日。观察预后直至疾病进展或研究结束，疾病进展定义为某次随访的UACR分级或eGFR分级任意一项较基线水平升高，开始治疗直至疾病进展的时间即无进展生存期（progression free survival，PFS）。

记录患者从开始接受治疗至研究结束时出现的与SGLT-2i相关不良反应，由临床药师采用Naranjo's评估量表[8]进行关联性评价，评分＞5分的不良反应定义为SGLT-2i相关不良反应，包括酮症酸中毒、低血糖、泌尿生殖系统感染及血容量不足等情况。

1.5 统计学分析

采用逆概率加权法（inverse probability of treatment weighting，IPTW）平衡2组协变量[9]，将所有基线特征纳入二元Logistic回归模型得到各组对应的倾向得分，再利用倾向得分计算权重，以标准化均差（standardized mean difference，SMD）＜0.1为平衡标准。所有结果均经加权处理，计量资料行正态性检验后，符合正态分布的以表示，行加权t检验，效应估计采用组间均值差（mean difference，MD）及95%置信区间（confidence interval，CI），同组前后对比行配对t检验；不符合正态的以M（P₂₅，P₇₅）表示，行Mann-Whitney U检验，效应估计采用Hodges-Lehmann估计量（θ）及95%CI，同组前后对比采用Wilcoxon符号秩检验；计数资料以n（%）表示，行加权χ²检验，Logistic回归计算组间比值比（odds ratio，OR）及95%CI进行效应估计。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，以Log-rank检验进行分析，多因素Cox比例风险模型计算风险比（hazard ratio，HR）及95%CI，采用Logistic逐步回归法进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线资料

研究共纳入305例患者，达格列净组166例，恩格列净组139例，6个月治疗过程中无病例脱落，2组间基线资料不平衡，经过IPTW处理后，权重范围0.538 1~2.240 2，均值1.003 5±0.341 6，无极端权重，加权后达格列净组有效样本量165.9，恩格列净组有效样本量138.9。2组患者基线差异无统计学意义（SMD＜0.1），具有可比性，见表2。

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  表格2 IPTW加权前后2组患者基线特征[n（%）]

  Table 2.Comparison of baseline characteristics between the two groups before and after IPTW [n (%)]

  注：AGi. α-葡萄糖苷酶抑制剂；GLP-1RA. 胰高血糖素样肽-1激动剂；DPP-4i. 二肽基肽酶-4抑制剂；其中表示第i个受试者的权重，因此IPTW处理后各项例数存在小数，并非数据实体。

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2.2 治疗前后血糖水平

治疗前2组FPG、2hPG及HbA1c水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后2组上述血糖指标均较本组治疗前显著降低（P＜0.05或P ＜0.01）；治疗后2组FPG与HbA1c水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而达格列净组治疗后的2hPG水平低于恩格列净组（P＜0.01），见表3。

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  表格3 2组患者治疗前后血糖水平的变化比较（ x ± s）

  Table 3.Changes in FPG, 2hPG and HbA1c levels before and after treatment between two groups of patients ( x ± s)

  注：与同组治疗前相比，aP＜0.05，bP＜0.01。

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2.3 治疗前后尿蛋白水平

治疗前2组mAlb及UACR水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后2组mAlb与UACR均较前显著降低（P＜0.05或P＜0.01），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

• 
  表格4 2组患者治疗前后尿蛋白水平的变化比较[M（P25，P75）]

  Table 4.Changes in mAlb and UACR levels before and after treatment between two groups of patients [M (P25, P75)]

  注：与同组治疗前相比，aP＜0.05，bP＜0.01。

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2.4 治疗前后肾功能水平

治疗前2组eGFR及UA水平差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后达格列净组eGFR较前明显增加且UA较前明显下降（P＜0.05），恩格列净组上述指标治疗前后无明显变化（P＞0.05）；而2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

• 
  表格5 2组患者治疗前后肾功能水平的变化比较（ x ± s）

  Table 5.Changes in eGFR and UA levels before and after treatment between the two groups of patients ( x ± s)

  注：与同组治疗前相比，aP＜0.05。

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2.5 进展分析

达格列净组与恩格列净组患者的PFS分别为6.0~66.0个月、6.0~70.0个月。相较于恩格列净组，达格列净组中位PFS较长[47个月vs. 35个月，HR=1.804，95%CI（1.056，3.083），P=0.031）]，2组患者PFS的Kaplan-Meier曲线如图1所示，2组患者的PFS差异有统计学意义（χ²=4.81，P=0.028）。

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  图1 2组患者PFS的Kaplan-Meier曲线

  Figure 1.The Kaplan-Meier curves of PFS for patients in the two groups

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2.6 不良反应发生率比较

2组总体及各类不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表6。

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  表格6 2组不良反应比较[n（%）]

  Table 6.Comparison of ADR between the two groups [n (%)]

  注：a部分患者同时发生几种不良反应，故总例数小于各种不良反应的例数合计；IPTW处理后各项例数存在小数，并非数据实体。

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2.7 不良反应影响因素分析

以年龄、BMI、病程、疗效、患者个人史、合并症及联用药作为自变量，是否发生不良反应作为因变量（未发生=0，发生=1），进行多因素Logistic回归分析。结果显示，病程超过10年、合并高尿酸血症、维生素D缺乏与联用调脂药是达格列净组发生不良反应的独立影响因素（P ＜0.05），其中联用调脂药能降低达格列净组发生不良反应风险；联用降尿酸药是恩格列净组发生不良反应的独立影响因素（P ＜0.05），见表7、表8。

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  表格7 影响达格列净组患者发生不良反应的多因素Logistic分析结果

  Table 7.Logistic analysis results of multiple factors affecting the incidence of ADRs in dapagliflozin group

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  表格8 影响恩格列净组患者发生不良反应的多因素Logistic分析结果

  Table 8.Logistic analysis results of multiple factors affecting the incidence of ADRs in empagliflozin group

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3 讨论

DN早期表现为持续微量白蛋白尿，若无干预，肾小球滤过率将持续降低，患者蛋白尿症状加重直至进入终末期肾病，进而影响患者生活质量与预期寿命，SGLT-2i被证明具有保护肾脏的作用，国内外指南均推荐其用于治疗DN[3, 7]。国外研究[10]指出达格列净与恩格列净可显著降低患者FPG及HbA1c水平，且恩格列净在降低FPG、HbA1c方面作用更强。而本研究基于真实世界临床数据发现，虽然达格列净与恩格列净均能显著降低FPG、2hPG及HbA1c水平，但达格列净在降低2hPG方面更优，这一差异可能与真实世界中患者实际服用恩格列净的剂量有关。两项关于恩格列净剂量的研究[11- 12]证实，加大恩格列净剂量能够增强其降低患者FPG、HbA1c水平的作用，这提示在真实临床应用中药物剂量可能对治疗效果产生关键影响。

本研究发现达格列净与恩格列净显著降低DN患者mAlb与UACR水平，与DAPA-CKD[13]及EMPA-KIDNEY[14]研究结论一致。与恩格列净相比，达格列净治疗后eGFR水平略微升高，UA水平显著降低，与既往研究结果[15-16]一致，且PFS的Kaplan-Meier曲线显示，达格列净在延缓DN进展方面效果更显著。高尿酸血症是DN进展的危险因素[17]，高UA水平通过炎症反应、促进纤维化等机制损伤肾脏，肾病使UA排泄减少从而进一步升高UA水平，形成恶性循环。达格列净则可通过降低UA水平延缓疾病进展[18-19]，表明达格列净对DN患者具有更强的肾脏保护作用，其机制为通过减少葡萄糖重吸收，减轻炎症，促进UA排泄并改善肾小管间质纤维化[20]，延缓肾脏病情恶化，有利于患者长期预后。有效性研究表明达格列净的疗效更具优势，能降低患者血糖水平，改善肾功能，延缓疾病进展，因其较恩格列净具有更强的降低2hPG作用，故对餐后血糖水平高的患者更为合适。

安全性研究发现达格列净不良反应的危险因素为病程超过10年、合并高尿酸血症及合并维生素D缺乏症，联用调脂药物能降低不良反应发生风险。随着糖尿病病程延长，患者胰岛素分泌能力减弱[21-22]，故病程超10年的患者使用达格列净时不良反应发生风险显著增加，提示达格列净早期干预DN的安全性更佳；达格列净虽能促进UA经肾排泄，但长期高UA水平会导致其沉积于泌尿系统，增加泌尿生殖系统感染的风险；Duan等[23-24]发现表明维生素D水平低的T2DM患者肾功能明显恶化，减少达格列净的清除率，使药物在体内蓄积，增加不良反应发生风险，故服用达格列净治疗DN时应同时维持维生素D水平；以他汀类为代表药的调脂药物有效减轻肾小球肥大程度、改善肾纤维化，且Thongnak等[25]的研究表明达格列净与阿托伐他汀联合可减少肾脏脂质堆积，发挥保护肾脏作用，提示两者联合治疗DN有较好的安全性。恩格列净不良反应的危险因素为联用降尿酸药，可能与UA排泄增多有关[26]，为有效规避UA对达格列净与恩格列净安全性的影响，治疗期间保证足量饮水以及低嘌呤饮食十分必要。

目前缺少达格列净与恩格列净在T2DM合并DN患者中疗效及安全性比较，尚无指南明确推荐具体SGLT-2i品种。一项针对T2DM人群的SGLT-2i快速评价表明达格列净有效性及安全性评分略高于恩格列净，优势体现在适应证相对宽泛且不良反应轻微[27]。针对T2DM患者的SGLT-2i真实世界研究显示达格列净与恩格列净均能有效降低FPG，但达格列净在降低BMI方面具有显著优势，故其有效性优于恩格列净，而两者安全性相仿[6]。现有研究与本研究结果近乎一致，说明达格列净作为我国首个上市的SGLT-2i在长期临床应用中被验证具有良好的有效性与安全性。

本研究存在以下局限性：单中心样本量有限，可能导致结果存在选择性偏倚；研究时限较短，难以捕捉药物对患者长期预后的影响。未来可通过开展多中心前瞻性临床研究，扩大样本覆盖范围，增强结论普适性；重点关注终末期肾病发生率、死亡率等长期指标，全面评估药物的临床价值。

综上所述，达格列净与恩格列净安全性相当，且达格列净在降低餐后血糖及尿酸、延缓DN患者的病情进展效果更佳，具有相对更优的有效性，故推荐T2DM合并DN患者优先选用达格列净。在临床实践中为DN患者选择SGLT2-2i时应综合考量患者是否存在不良反应的危险因素，使用达格列净与恩格列净的DN患者应减少嘌呤摄入并饮用足量水分，特别注意使用达格列净者补充维生素D同时可联用他汀类药物。

利益冲突声明：作者声明本研究不存在任何经济或非经济利益冲突。

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